IDENTIFICATION OF THE RESPONSIBILITIES BETWEEN PRE-CLINICAL RESEARCH AND CLINICAL APPLICATIONS IN
ONCOLOGY
Identificazione delle responsabilità nel
percorso tra ricerca preclinica e l’applicazione clinica in ambito oncologico
Dr. Raffaella Giavazzi
Presidente SIC, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri“ Bergamo
SOCIETA' ITALIANA DI CANCEROLOGIA
Tagete 4-2007
R Giavazzi 2
Abstract
Nowdays we are in front of several scientific revolutions, above all the genomic revolution and the new "target" medicines (still with limited results).
Notwithstanding the rapidly increasing knowledge in cancer research, we have still not cured cancer. Progress has been remarkable, but has occurred at different rates in the lab and in the clinic.
At the same time we are facing some difficulties such as the availability and the allocation of resources and the transformation of the experimental data in clinical applications. Besides the market’s need of profit is increasing its influence on the health management.
Today, the indirect responsibility of the pre-clinical researcher in the adverse event observed in the clinic is limited, because of his difficulty in transferring his own data from the laboratory to the bed of the patient and to set better transferable experimental models.
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Contenuti
• Il contesto della ricerca (sul farmaco) in oncologia
• I limiti della ricerca preclinica e del suo trasferimento all’uomo
• Qualche esempio
• La ricerca e la sua pubblicazione
• Riflessioni e proposte
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Il contesto della ricerca
• Stiamo assistendo ad alcune rivoluzioni
• La rivoluzione genomica (proteomica...)
• I nuovi farmaci “target” (grandi attese ma risultati ancora limitati)
• Stiamo affrontando alcune difficoltà
• La disponibilità e l’allocazione di risorse (limitate )
• La mole di dati da analizzare e da tradurre in risultati utili per l’applicazione clinica
• Sta aumentando l’influenza delle logiche di mercato
• Sempre più orientate al profitto e governate da aspetti finanziari
• Sempre più invasive (conflitto di interessi)
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La ricerca in oncologia
• Rapidly increasing knowledge in cancer research
• Although the great strides, we have still not cured cancer
• Progress has been remarkable, but has occurred at different rates in the lab and in the clinic
The goal of the 21st century is to accelerate the translation of the new (basic) knowledge and techniques into new (clinical) valid approaches for the management of the patients
P R O G R E S S
Time
Understanding of diseases
?
Management of patients
Ricerca di Base Ricerca Clinica
Fasi I, II e III Pratica Clinica Translation from
bench to bedside
Translation into clinical practice
Dalla ricerca alla clinica Dalla clinica alla ricerca
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• La lettura “legale” nella ricerca preclinica è secondaria: prevalgono gli aspetti etici
La sperimentazione animale è regolata da normative internazionali e dai Comitati Etici locali L’uso di materiali biologici umani è regolamentato da normative nazionali e internazionali
• Probabilmente è improprio parlare di “evento avverso” in campo preclinico
La tossicità d’organo non necessariamente presenta una predittività clinica lineare Il rapporto rischio-beneficio non necessariamente è lineare a quello terapeutico
• Esiste una difficoltà nell’identificare attraverso i modelli sperimentali preclinici l’efficacia nell’uomo
L’effetto farmacologico non necessariamente è predittivo dell’efficacia clinica I falsi negativi ancor più dei falsi positivi limitano lo sviluppo del farmaco
Precisazioni sulla ricerca preclinica
rispetto al tema del congresso
Le basi metodologiche fondamentali della ricerca
• La riproducibilità del dato
• La generalizzabilità del risultato
Gli studi scientifici non sempre rispettano
uno o entrambi questi requisiti di base
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Aspetti comuni della ricerca
• Si conducono studi solo su argomenti particolari (esistono aree “orfane” di studi e di pubblicazioni)
• Si pubblicano solo articoli “interessanti” (publication bias)
• Molti articoli hanno una qualità discutibile (qualità intrinseca e pratica dello studio)
• Molti articoli riportano risultati “preliminari”
• Alcuni articoli riportano “errori” (totali o parziali)
•
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I limiti della ricerca: l’errore
Errori involontari
• Errore metodologico: l’adozione di una tecnica non adeguata allo scopo o incompleta
• Errore casuale: un’imprecisione che tende a diminuire la probabilità di identificare un effetto, ammesso che esista
• Errore sistematico o vizio (bias): un insieme di fattori che tendono a produrre o a evidenziare un effetto, quando non esiste o è piccolo
– Il vizio del risultato positivo: la valutazione dei dati inquinata in buona fede dalle aspettative del ricercatore
Errori volontari
• Frode: falso ideologico, falsificazione intenzionale dei dati
“Simulations show that for most study designs and settings, it is more likely for a research claim to be false than true…...
…study power, non replication, single study, smaller size,flexibility in design, statistical significance, financial & other interest……..
……..Moreoever, for many current scientific fields, claimed research findings may often be simply accurate measures of the prevailing bias”
L’errore negli studi pubblicati
Translating animal research into clinical benefit
Hackam , BMJ 2007“Treatments are tested in animal for several rasons:
1) Animal studies provide a degree of enrivonmental and genetic manipulation rarely feasible in humans
2) It may not be necessary to test new treatments on humans if
preliminary testing on animals shows that they are not clinically useful
3) Regulatory authorities concerned with public protection require extensive animal testing to screen new treatments for toxicity and to establish safety
3) Animal studies may provide unique insights into the pathophysiology and causes of disease and often reveal novel targets for directed treatment”
“Lack of concordance between animal experiments and clinical trials may be due to
i) Bias and random error (poor methodological standards )
ii) The failure of animal models to adequately mimic human disease”.
BMϑ
(Perel P et al, BMJ, 2006)Comparison of treatment effects between animal experiments and clinical trials: systemic review
Why are the results of animal studies often not
translated to the clinical domain ?
“ TRANSLATIONAL RESEARCH ”
ESEMPI
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Systemic reviews and meta-analysis of colon chemoprevention in rats , mice and men
Corpet et Pierre in European J Cancer, 2005
• Rodent models roughly predict efficacy on chemoprevention in humans, but the prediction is not accurate for all the drugs.
Possible explanations
• The same drug has different efficacy between species
• Differences in study design creates discrepancies
• Publication bias: negative results on animal models are not published
• Meta-analysis might be inaccurate.
Animal models remain useful
• To screen chemopreventive agents, to study of mechanisms, to identify new biomarkers and target genes in simple (genetically modified) rodent.
R Giavazzi 16 Fuse et al: Cancer Res, 1998 SPECIE Cl tot
(ml/h/kg)
V d (ss) (Litri/kg)
T ½ (ore)
FRAZIONE NON LEGATA IN PLASMA (%)
Ka x AGP (x 106 Litri/mol)
UOMO 0.0721a 0.132a 500-800 < 0.02 803 0.168b 0.113b
TOPO 1930 7.95 5 1.17 Non misurato RATTO 3490 16.9 3 1.75 Non specifico
CANE 616 6.09 11 0.49 13.2
a 1.3 mg/mq , 3 h d’infusione
b 5.4 mg/mq, 72 h d’infusione
Esempio 2:
Differente farmacocinetica di UCN101 nell’uomo e altre specie animali
High affinity binding of UCN-01 to human α1-acid glycoprotein
R Giavazzi 17
Esempio 3
The platforms: Gene expression profiling
•High cost
•Variation of chip design along the time
using GeneChips
(AFFYMETRIX) using cDNAmicroarrays
(Amersham-Mol. Dyn.)
•Technically demanding approach
Courtesy of Pierotti et Gariboldi
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7
125 124
cDNA Affymetrix
Common genes identified by supervised analysis on both Affymetrix and cDNA
microarray platforms.
Courtesy of Pierotti et Gariboldi
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However similar pathways are identified on both platforms
19 34 45
cDNA Affymetrix
Biocarta pathways
Common pathways belonging to the resulting genes of the supervised analysis of both Affymetrix and cDNA microarray platforms
Courtesy of Pierotti et Gariboldi
R Giavazzi 20 Volume 355 August 10, 2006
Concordance among Gene- Expression–Based Predictors for Breast Cancer
5 studi di espressione genica (differenti coorti):
• Identificano profili di espressione genica in grado di discriminare donne con prognosi
favorevole o sfavorevole
• Utilizzati per valutare carcinoma mammari provenienti dallo stessa coorte di pazienti mostrano che sono stati in grado di discriminare donne con prognosi favorevole o sfavorevole
• Confrontati fra di loro mostrano una minima sovrapposizione nell’identità dei geni presenti
I limiti della pubblicazione
• Il vizio del risultato positivo
55% dei risultati positivi pubblicati, contro il 14% degli studi negativi (Dickersin K et al, Controlled Clinical Trials, 1987)
• La parzialità dell’arbitro
influenzato dalle proprie convinzioni personali
• Il tono del linguaggio
come selezione dei dati più congeniali agli Autori riportati in riassunto e adozione di modalità diverse di trattazione dei dati positivi e negativi
(Brett AS, New Engl J Med, 1988)
• La selezione delle referenze ????
Conclusioni
Lo sviluppo di un farmaco richiede circa dieci anni e un investimento medio di 10 miliardi di euro.
La ricerca preclinica è una fase fondamentale e insostituibile del processo di sviluppo.
I suoi risultati rappresentano una “milestone” dello sviluppo è possono essere un “decision point” inappellabile.
Un’erronea o ritardata interpretazione dei risultati preclinici possono rappresentare “un danno medico e finanziario”.
Siamo consapevoli e responsabili di errori involontari e di limiti metodologici:
. nella raccolta dei dati
. nella loro interpretazione
. nella disseminazione dei risultati
. nell’interpretazione dei risultati per la clinica La nostra ricerca non è del tutto
soddisfacente
Proposte immediate per limitare gli errori nello studio preclinico
•
Migliorare la standardizzazione dei metodi•
Utilizzare un campione “statisticamente” adeguato•
Adottare il controllo di qualità sui nostri esperimenti•
Diffondere e adottare le norme di buona pratica di laboratorio (GLP) nei nostri istituti•
Valorizzare la ricerca traslazionale e il feedback clinica- preclinica“About one in every 1000 Medline records about human research is tagged as a meta- analysis compared with one in 10,000
records about animal research”
(Roberts I, BMJ, 2002)
. Valutare le proposte della comunità scientifica
internazionale (esempio: proposta di registrazione
prospettica degli esperimenti preclinici e della loro revisione sistematica (Roberts I, BMJ 2002)
. Elaborare una “cerniera” più solida fra preclinica e clinica, così come si ricerca un legame fra sperimentazione clinica e pratica clinica
