Sintesi di Farmaci:

Sintesi di Farmaci:

Riprogettazione dei Processi.

Scuola di Ingegneria Industriale e dell’Informazione

Course 096125 (095857)

Introduction to Green and Sustainable Chemistry

Prof. Attilio Citterio

Dipartimento CMIC “Giulio Natta”

https://iscamapweb.chem.polimi.it/citterio/it/education/course-topics/

L’Industria Farmaceutica.

*Michael Bartholow, PharmD, CACP, 2012_U.S.Medicines_Report.pdf

• Importante settore commerciale in Europa

 L'Italia è nota avere lunga tradizione come produttore di farmaci

• Sintesi biotecnologica e biochimica

 Ingegneria Genetica / Fermentazioni

• Sintesi Organica

 Reazioni Chimiche / Purificazioni

• API (Active Pharmaceutical Ingredient)

– I composti nelle pillole che trattano le malattie

• Nel 2012, $325.8 Miliardi di vendite di medicine prescritte*

– $112 Miliardi di vendite per le 5 maggiori classi.

• L'uso di energia è tra 50-300 MJ·kg

^-1

di API

• L'uso di solventi è circa 300 kg·kg

^-1

di API

I Primi 20 Prodotti (in Dollari Totali nel 2012).

Ordine Prodotto Produttore Vendite ($) Ordine Prodotto Produttore Vendite ($)

1 Nexium AstraZeneca $5,989,000,000 11 Singulair Merck & Company $3,300,000,000 2 Abilify Otsuka America $5,870,000,000 12 Rituxan Genentech $3,197,000,000

3 Crestor AstraZeneca $5,092,000,000 13 Plavix

Bristol-Myers Squibb/sanofi- aventis

$2,971,000,000

4 Advair

Diskus GlaxoSmithKline $4,889,000,000 14 Atripla Bristol-Myers Squibb

Gilead $2,899,000,000

5 Cymbalta Lilly $4,720,000,000 15 Spiriva

Handihaler

Boehringer

Ingelheim $2,833,000,000

6 Humira Abbvie $4,609,000,000 16 Oxycontin Purdue Pharma $2,808,000,000

7 Enbrel Amgen $4,337,000,000 17 Januvia Merck & Company $2,670,000,000

8 Remicade Centocor $3,876,000,000 18 Avastin Genentech $2,661,000,000

9 Copaxone Teva CNS $3,581,000,000 19 Lantus sanofi-aventis $2,327,000,000 10 Neulasta Amgen $3,460,000,000 20 Truvada Gilead Sciences $2,305,000,000

I Farmaci più Venduti nel Mondo.

Vendite in miliardi nel 2014

http://qz.com/349929/best-selling- drugs-in-the-world/

Velocità di Successo di un Composto Farmaceutico a Seconda dello Stadio.

Anni

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Scoperta (2-10 Anni)

Studi preclinici (test di lab. e animali)

Fase I

20-80 volontari sani usati per

determinare l’efficacia e il dosaggio Fase II

100-300 pazienti volontari usati per valutare l’efficacia e gli effetti collaterali Fase III

1000-5000 pazienti volontari usati per monitorare le reazioni per usi a lungo termine

Review FDA/

Approvazione

Ulteriori Accertamenti post-commercializzazione

approvato dalla FDA 1 Studi preclinici 250

Studi inter clinici 5 Velocità di successo a seconda dello stadio

5000-10.000 testati R&D richiede

6.5 - 13.5 anni

Fino a $800MM

Il Mutato Panorama di Conformità dello Sviluppo.

Guida: Establishment and Operation of Clinical

Trial Data Monitoring Committees (3/06) Guida: Using a

Centralized IRB Process in Multicenter

Trials (3/06)

Guida Preliminare:

Exception from Informed Consent Requirements for Emergency Research

(9/06) Guida Prelim.: Adverse Event Reporting – Improving Human Subject

Protection (Out for Comment – 4/07)

Guida preliminare:

Approaches to Complying with

CGMP During Phase I (12/06) Guida preliminare:

Supervisory Responsibilities of Clinical Investigators (Out

for Comment – 5/07)

Guida: Computerized Systems Used in Clinical Investigations

(5/07)

Guida: ICH Q8 – Sviluppo

Farmaceutico (5/06) Guida: Immunotoxicity

Studies for Human Pharmaceuticals (4/06)

Guida preliminare:

ICH Q10 – Pharmaceutical

Quality System

(7/07)

Aspirina

Paracetamolo

Prezzo p. attivo: 5 $·kg

^-1

Losec

Prezzo p. attivo: 500 $·kg ^-1

Cambio d’Aspetto dei Farmaci.

Scelta del Candidato:

Costruire nella “Sviluppabilità”.

Capofila (molecola attiva )

Metabolismo Selettività

Efficacia

LO

(molecola ottimizzata)

Proprietà fisiche

Efficacia Selettività

Metabolismo

Miglior capofila

Proprietà fisico / chimiche

Biofarmaceutici

Esploso del Mercato Farmaceutico nel Mondo (vendite 2012).

Negli scambi farmaceutici la EU ha un Surplus stimato in

€ 80 Miliardi

7,067 76,438

7,067 80,000

2000

1990 2011

2012

Il Mercato Farmaceutico Globale, 2012.

Ripartizione del Portafoglio Prodotti delle Principali Industrie Farmaceutiche.

Attraverso scambi e dismissioni, le aziende stanno razionalizzando i portafogli per concentrarsi su un minor numero di imprese. NOTA: I dati per il 2015 si basano sulle stime di vendita pro- forma, tra cui offerte annunciate nel 2014.

FONTE: Ernst & Young

Tendenze nel Settore Farmaceutico.

 ESTENSIONE DEL CICLO DI SVILUPPO DI UN NUOVO PRODOTTO

 DIMINUZIONE DEI LANCI DI NUOVI PRODOTTI

 IMPENNATA DELLE SCADENZE BREVETTUALI DI PRODOTTI RILEVANTI

 ATTESE DEGLI UTENTI ANCORA ALTE

 AUMENTO DEI COSTI DI PRODUZIONE ED ORA SUPERIORI A

QUELLI DI RICERCA & SVILUPPO

Andamenti Primari nella Produzione.

 MOLECOLE PIÙ COMPLESSE

 PUREZZA E IGIENE

 CONTAMINAZIONE INCROCIATA (FDA)

 CONTROLLO AMBIENTALE (EA/HSE)

 GESTIONE DEL PRODOTTO (NGO)

Aspetti Produttivi

• Processi discontinui (Batch)

• Sintesi, trasformazioni multi-stadio – intermedi

• Isolamenti (purificazioni)

• Uso estensivo di solventi e reagenti organici multipli – con vari gradi di tossicità

• Dati limitati sulla salute/sicurezza degli intermedi.

AUMENTO

DEI COSTI

Ulteriori Aspetti delle Produzioni del Settore.

• Processi – solido/liquido – cristallizzazione, filtrazione, essicazione, ecc.

• Purezza e rese

• 7-11 anni tra lo sviluppo e la produzione – Stadi Regolatori (Fase I-III)

• La frazione di successo per lo sviluppo di nuovi farmaci è del 10%

• Fasi di processo commissionate ad aziende esterne

• Una volta che il processo è approvato

dalla FDA, è arduo introdurre modifiche.

Aspetti del Processo di Sviluppo di un Farmaco: Fasi Cliniche.

Dopo studi sugli animali, si testano i composti sulle popolazioni umane

FASE DETTAGLI

I

 Sicurezza e tolleranza del farmaco

 Parametri farmaco-cinetici

 ADME: Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, e Escrezione

 Piccola popolazione di volontari sani, pagati

IIa

 Verifica della ricerca

 Decisione finale sulla formulazione

 Decine di pazienti

IIb

 Determinazione della dose attiva

 Saggi a doppio cieco vs. di confronto

 Centinaia di pazienti

IIIa

 Efficacia (1 dose) su un numero limitato di indicazioni vs. un confronto

 Migliaia di pazienti (2,000 – 10,000)

IIIb

 Estensione delle indicazioni (p.es., qualità della vita, confronto con altri farmaci commercializzati)

IV

 Sicurezza a lungo-termine ed efficacia del prodotto lanciato

Dettagli del Processo di Sviluppo di

Farmaci: 5-7 Anni tra l’Avvio e il Lancio.

Fase I

Approvaz.

*FDA Lancio

Fase IIa

*NCE

CLINICO

PRE-CLINICO

Fase IIb

Fase III

48 ^mesi

8 mesi 9 mesi 23 mesi 15 mesi

9 mesi 8 mesi Totale

72 mesi

*IND: Indagine di Nuovi Farmaci

*NCE: Nuova Entità Chimica

*FDA: Federal Drug Administration

*NDA: Domanda di Nuovo Farmaco

*IND raccolta dati Inoltro domanda

*NDA

Fase III (contin.)

Schedatura NDA

pagare FDA

*PAI: Controllo Pre Approvazione

N° di Prove Cliniche e Tempi di Sviluppo di Nuovi Farmaci.

0 10 20 30 40 50 60 70

1977-80 1981-84 1985-88 1989-92 1993-95

N° di prove

1960 1970 1980 1990-1996

3,2 2,5 2,4

5,1 4,4 2,1

5,9 5,5 2,8

6 6,7 2,2

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Tempo di Sviluppo (anni)

Istogram. 3D 1 Fase preclinica Fase Clinica Fase di Approvazione 8.1

11.6

14.2 14.9

Ingegneria Chimica: Adeguamento.



Significativo spostamento dai tradizionali composti chimici di base a capitale intensivo



Maggiore enfasi su

materiali di specialità ad alto valore aggiunto



Crescita dei concetti di prodotto ingegnerizzato nell’ambito della pratica dell’ingegneria chimica



Ingegneria Verde.



Importanza critica di uno

sviluppo del processo chimico

più sostenibile

Tipico Processo Biologico

(Produzione di Anticorpi).

Progettazione in Ingegneria Chimica.

Sicurezza

Salute

Ambiente Problematiche

critiche SHE

Ruoli chiave

Progettazione di processi chimici

Ottimizzazione delle condizioni processo

Rese dei

prodotti chimici

Ingegnerizzazione del Farmaco.

 MATERIALI ESOTICI

 CONTROLLO SOFISTICATO

 TRATTAMENTI DELL’ARIA E COMPARTIMENTAZIONI

 CONNETTIVITA’ E FLESSIBILITA’

 MULTI – FUNZIONALITA’

AUMENTO DEI COSTI

EtOH

Cl Cl O

MMA

EtOH EtOH EtOH

H₂/Pd

V VI VII

non-isolato non-isolato

Cl Cl N CH₃

Cl Cl N H CH₃

Acido D(-) mandelico

Cl Cl NH CH₃

O

H C

O CH OH

EtOAc HCl

XXIII VIII

Cl Cl N H CH₃ HCl

Tipico Diagramma di Flusso.

TYPICAL BATCH REACTION / ISOLATION / DRYING REVISION DETAILS SHOWN

DRAWN BY

PROJECT No.

SCALE DRG.No. SHT.No. REV DATE

ON SEPARATE REV. SHEET

FLOW SHEET

ORIGINATOR SCAMBIATORE DI CALORE

REATTORE

SERBATOIO SERBATOIO

DI TESTA

AZEOTROPO

FILTRO ESSICATORE

SERBATOIO SOLVENTE

SOLIDI

PANNELLO UMIDO

PANNELLO UMIDO

SERBATOIO

PRODOTO

Tecnologia Batch.

VOC GAS (OG)

REAGENTI (R)

REAGENTI/DILUENTI (RD)

PRODOTTI (P)

REFLUI (W)

P

RD + R

^{~ 1%}

1. OTTIMIZZARE PER BILANCIO DI MASSA TOTALE – NON I REAGENTI CHIAVE

2. VARIARE/MIGLIORARE IL PROGETTO DEL REATTORE –

SELETTIVITA’/VELOCITA’/RESA - SEPARAZIONE, ANALISI CIOE’ SFRUTTARE IL PROCESSO

Tempistica di Flusso di un Processo.

TEMPO TOTALE TRASCORSO

MOVIM. MOVIM. MOVIM. MOVIM.

FARE RIUNIRE

SPEDIZ.

ATTESA

ATTESA ATTESA IMBAL.

CODA DEPOSITO

IMMISSIONE

BENI RIUNIONE

PARZIALE

RAPPORTO DI VELOCITÁ = VELOCITÁ A CUI IL MATERIALE SI MUOVE

VR = SOMMA DEL VALORE AGGIUNTO

TEMPO TOTALE TRASCORSO

^{~ 1%}

Potenziali Approcci Futuri.

APPROCCIO VIA OPERAZIONI UNITARIE:

 Prog. REATTORI - Molto più intensivi (Controllati calore e massa)

 Prog. PRODOTTI - Regio- e Stereo-specificità da migliorare - Gestire la morfologia

 PURIFICAZIONE - Velocità e precisione

 SEPARAZIONE - Velocità e precisione

INTEGRAZIONE DEL SISTEMA

 SINCRONIZZARE LE OPERAZIONI UNITARIE

 OTTIMIZZARE IL PROCESSO PER MINIMIZZARE IL BILANCIO

DI MASSA, NON LA RESA DELL'INTERMEDI CHIAVE.

Come Migliorare.

• Intensificazione di Processo / Catalizzatori

• Ingegnerizzazione dei Costi

• Favorire le Operazioni Unitarie, non i Processi Unitari

• Standardizzazione/Ingressi – Uscite

• Maggiore Velocità/Maggiore Produttività

• Minore Intensità di Investimento Capitali (CAPEX).

ATTIVITA’ MULTIDISCIPLINARI

Sviluppo di Processo

Scelta della Sequenza Scelta della Strada Sviluppo del Metodo

Studio EHS

Fase PreclinicaFase ClinicaPost-Approvaz.

Ampliam. di scala - Pilota Produzioni di Prova

Conformità alle norme

Valutazione del sito

Sviluppo Industriale e Trasferimento Tech.

Produzione Industriale

Opportunità per l'Ingegneria Verde.

• Investigare il processo nelle prime fasi dello sviluppo

• Sostituzione di Solventi – più benigni

• Riduzione/eliminazione del Solvente

• Nuovi processi per il riuso/recupero di materiali

• Riduzione degli stadi di processo

 “Indagare a fondo” la possibilità di eliminare le fasi d'isolamento degli intermedi.

 Sfida - mantenere purezza e rese in

produzione!

Necessità per una Ingegneria Verde.

 Metrica per misurare e

quantificare i miglioramenti

 Cosa misurare, come

quantificare – ben di più della sola quantità ridotta

 Materiali

 Intensità di massa – quante materie prime sono richieste per produrre 1 kg di API

 Intensità di solventi

 Intensità di scarti

 Intensità d'acqua

 Emissioni

 Efficienza

 Energia

 Quantificare in modo ampio l'impatto ambientale.

0 50 100 150 200 250

Lab Pilota Totale

Intensità di massa (kg/kg API)

Scala di Produzione

Esempio: Riprogettazione del Processo della Sertralina.

Sertralina: principio attivo nel Zoloft Processo combinato

• Raddoppio della resa

• Sostituzione di CH

₂

Cl

₂

, THF, toluene, e esano con Etanolo

• Eliminazione dell’uso di 140 ton/anno di TiCl

₄

• Eliminazione di 150 ton/anno di HCl al 35%

Pfizer

Riprogettazione del Processo della

Sertralina.

Efficienza dello “Scheletro di Carbonio”

nella Sintesi della Sertralina.

SOCl₂/ AlCl₃

Benzene

Miscela racemica : cis(+,-) e trans(+,-)

Separazione Cl

Cl CO2H

IX X IV

3

⁺

Resa Tetralone=37%

T-S resa=33%

Resa totale =12.2%

Toluene SMB

EtOH

THF

T

S

XI

Cl Cl O O

Cl Cl O

O

OH

Cl Cl O

O

OH O

O

O Cl

Cl

V

Cl Cl O

VI

Cl Cl NCH3

VII

Cl Cl NCH3

VIII

Cl Cl NCH3

Miglioramento del 10% nell’Efficienza di Uso del Carbonio.

• All’interno della Compagnia (kg/kg Sertralina):

97 96 1 (la maggior parte dei reflui è solvente)

• Nell’insieme del Complesso Farmaceutico (kg/kg Sertralina)

39,098 35,794 3,304

Impatto oltre 3,000-volte superiore!

Efficienza nell’Uso dei Solventi (V → VI).

Mescol.

46

Naftalenone

Raffred.

1-5°C 47

Aggiunta

48

Reazione, Agitazione e

Raf. <10°C

49

THF CH₃NH₂

0°C

TiCl₄

+ Reagenti + Solvente + Perdite Chimiche + Solvente

V VI

Agitazione 17 h, N₂ 50

Filtrazione aq/Lavag.

51

Vuoto

52

THF

THF

Naftalen- ammina

“pannello” TiO₂

THF

Miglioramento del 10% nell’Uso dei Solventi.

• All’interno della Compagnia (kg.kg Sertralina)

97 89 8

• All’interno del Complesso Farmaceutico (kg/kg Sertralina)

39,098 38,493 605

Effetto superiore all’interno della Società, ma l’impatto maggiore è

fuori della Società.

Riprogettazione del Processo della Sertralina.

Sviluppo di Processi Farmaceutici: Ottimizzazione.

 Studi di Ottimizzazione

 Identificare le regioni dei parametri di processo dove le prestazioni sono più stabili

 Progettare il processo per operare in tale regione (QdB, PAT).

La norma attuale

5

3

1

4

Il futuro

2

ambientale

Proprietà delle materie prime

condizioni ci processo

ambientale

Proprietà delle materie prime

condizioni di processo

Ottimizzazione di Processo via QdB.

Regione dove il processo è instabile Regione dove il processo

è robusto

Processo più stabile Valori obiettivo

Regione per monitorare la robustezza del

processo e in

prospettiva identificare

le deviazioni

Esempio 2: Alternative per il Tamiflu

^TM

(Oseltamivir Fosfato).

• Sintesi dell’allilammina senza Azide

• Sintesi Diels-Alder dal Furano

• Trasformazione dell’Anello Aromatico: Approccio meso

Riprogettazione di un Composto NCS:

Sintesi Benzodiazepina.

 Migliorata la sintesi di un principio attivo per il sistema

nervoso centrale.

 Approccio

interdisciplinare, che combina chimica, microbiologia e ingegneria.

Per ogni 100 kg di prodotto furono eliminati:

• 300 kg di scarti di cromo

• 34,000 litri di solventi Fonte: Eli Lilly

Esempio 3:

Strade Chimiche e Biocatalitiche al QCA.

Via Biocatalitica

 1 stadio (3 reazioni enzima- tiche), resa 86%

 Reazione in acqua a 28°C

Via Chimica

 3 stadi, resa 35%

 Di-N-ossido:mutageno e intermedio ad alta energia

Confronto tra Processo Chimico e Biocatalitico.

Materie prime per 1 kg QCA

di-N -ossido 3.9 kg 2-metilchinossalina 0.97 kg Na

₂

S

₂

O

₄

5.7 kg alcol benzilico 2.9 L

35% H

₂

O

₂

6.5 L p -xilene 0.9 L

4N HCl 13.6 L 4N HCl 3.8 L

10% NaOH 11.7 L 10% NaOH 1.7 L

cloroformio 142 L Sali inorganici 0.75 kg

N ,N -dimetilacetammide 36 L traccia elementi 0.005 kg

etanolo 18 L H

₂

O 79 L

Processo Chimico Processo P. putida



La via biocatalitica evita il pericoloso di-N-ossido e usa 4x meno materie prime



Consumi ridotti di solventi organici per la via biocatalitica (3.8 L/kg QCA)

rispetto al processo chimico (196 L/kg QCA). N.B.: CHCl

₃

è cancerogeno.

Scelta della Via per il Sildenafil.

Pfizer

Scelta della Via per il Sildenafil.

Ultimi Stadi Sintetici.

Alternative nella Friedel-Craft.

Reagenti tradizionali nelle reazioni di Friedel-Crafts

Acido di Lewis : alluminio cloruro, stagno(IV) cloruro, boro trifluoruro Solventi: idrocarburi aromatici, nitrobenzene, solfuro di carbonio,

cloruro di metilene

• Acilazione fotochimica del benzochinone con benzaldeide

Alternativa Fotochimica alle Reazioni di

Friedel-Crafts.

Altre Applicazioni Fotochimiche.

Kraus, Iowa State

Applicazioni in Campo Farmaceutico.

Sintesi tradizionale del Progesterone



Alto impiego di EDC, alti volumi di reflui acquosi e organici

Pharmacia - Upjon

Sintesi Alternativa del Progesterone.

• 89% in meno di reflui organici non recuperabili,

• 79% in meno di reflui acquosi

Applicazioni Farmaceutiche.

Cytovene

 agente antivirale usato nel trattamento delle infezioni retiniche da citomegalovirus (CMV)

 Pazienti con Aids e con trapianti da tessuti solidi

Sintesi migliorata:

 Ridotti gli stadi chimici di processo da 6 a 2

 Ridotto il numero di reagenti ed intermedi da 22 a 11

 Eliminati 1.12 milioni di kg/anno di reflui liquidi

 Eliminati 25,300 kg/anno di rifiuti solidi

 Aumento complessivo della resa del 25%

Applicazioni Farmaceutiche (2).

Processo GTE – Sintesi del Cytovene

Roche Colorado Corp.

Applicazioni Farmaceutiche (3).

Sintesi della (+)-citreoviridina

 Inibitore della ATP sintetasi

Trost, Stanford University

Applicazioni Farmaceutiche (4).

Sintesi di Trans-β-lattami mediante l’uso di reazioni organiche indotte da Microonde

 intermedio nella sintesi del Tassolo/Tassotere

Bose, Stevens Institute of Technology

Applicazioni via Metodologie Combinate.

Metodi sintetici Tandem assistiti da enzimi e per via elettrochimica Sintesi del Conduritol C

(Hudlicky, University of Florida)

Uso di Enzimi per Composti Chirali:

Sintesi della Pregabalina.

I risparmi derivano dalla sintesi efficiente che evita reagenti esotici, minimizza l'uso di energia e sostituisce i solventi organici con acqua (operazioni sempre meno costose!).

Sintesi a livello ricerca

Sintesi finale a scala produttiva

Dolcificante Stevia.

Nome R1 R2

Stevioside Glcβ1- Glcβ1-2 Glcβ1-

Rebaudioside A Glcβ1- Glcβ1-2(Glcβ1-3)Glcβ1- Rebaudioside B H- Glcβ1-2(Glcβ1-3)Glcβ1- Rebaudioside C Glcβ1- Rhaα1-2(Glcβ1-3)Glcβ1- Rebaudioside D Glcβ1-2Glcβ1- Glcβ1-2(Glcβ1-3)Glcβ1- Rebaudioside E Glcβ1-2Glcβ1- Glcβ1-2Glcβ1-

Rebaudioside F Glcβ1- Xylβ1-2(Glcβ1-3)Glcβ1

Dulcoside A Glcβ1 Rhaα1-2Glcβ1-

Rubusoside Glcβ1- Glcβ1-

Steviolbioside H- Glcβ1-2Glcβ1-

Glc, Rha and Xyl rappresentano, rispettivamente, frammenti zuccherini del glucosio, ramnosio e xilosio.

Stevia Derivatives Selection for Sweeteners

Steviol and the metabolic grid of glucosylation reactions resulting in formation of Reb D and Reb M. Top left the structure of steviol with emphasis on its functional groups. Reb D and Reb M are the two desired sweeteners (shown on green background). UGT91D2 has not been observed to glucosylate glucoside structures that harbor a glucose residue bound in a 1,3-glucosidic linkage. Formation of the 1,3-bond prior to formation of the 1,2-bond results in production of undesired side-products (shown on red background) [13, 15, 16]. UGT76G1 is known to glucosylate Steviol-13-O-monoglucoside (13-SMG), rubusoside, 1,2-stevioside and Reb D. In this study, 1,2- bioside, Reb G, Reb A and Reb E were identified as additional UGT76G1 substrates. UGT76G1 catalyzed glucosylation of Reb G and Reb A lead to the formation and structural elucidation of two new steviol glucosides Reb Q and Reb I

Development of a Practical Total Synthesis of (+/-)-Steviol

Enzymatic conversion of geranylgeranyl pyrophosphate (GGDP) affords ent-kaurene. The enone 3 was then obtained from 2 by a three-step sequence involving elimination of a secondary alcohol, hydrogenolysis and Birch reduction/isomerization. In the subsequent operation, a critical allene [2 + 2] photocycloaddition installed the hindered C8 quaternary center of the advanced cyclobutane intermediate 4.

Ozonolysis of 4, when conducted in methanol, induced fragmentation of the strained cyclobutane framework to generate the intermediary methyl ester 5. Next, the [2.2.2]bicyclic system of 6 was fashioned by exposure of 5 to forcing acidic conditions and subsequent reductive cyclopropanation in the presence of acetic anhydride led to the advanced diacetate 7.

Finally, controlled fragmentation of 7 with methanolic hydrochloric acid, followed by an expedient methylenation/oxidation endgame sequence produced fully synthetic steviol in only 17 total steps starting from geranyl acetate.

Baran laboratory