23 - 24 ottobre 2020 - WEBINAR - XXII Riunione Scientifica Annuale Regionale SID AMD -
Regione Sardegna Il labirinto della diabetologia:
cerchiamo assieme il filo di Arianna
Le controversie e i dubbi nella pratica clinica del diabetologo
Obesità: abbiamo “magre” possibilità?
Dottssa Stefania Deiana
Diabetologia Territoriale Distretto Sarcidano Barbagia di Seulo Trexenta
ASSL Cagliari
La Dr./sa Stefania Deiana dichiara di aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o finanziamenti dalle seguenti Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche:
- Lilly ………..
- Astra Zeneca………..
- Takeda………....
- Alfa Sigma………….
Dichiara altresì il proprio impegno ad astenersi, nell’ambito dell’evento, dal nominare,
in qualsivoglia modo o forma, aziende farmaceutiche e/o denominazione commerciale
e di non fare pubblicità di qualsiasi tipo relativamente a specifici prodotti di interesse
sanitario (farmaci, strumenti, dispositivi medico-chirurgici, ecc.).
• Obesity and overweight
• 1 April 2020
• Key facts
• Worldwide obesity has nearly tripled since 1975.
• In 2016, more than 1.9 billion adults, 18 years and older, were overweight. Of these over 650 million were obese.
• 39% of adults aged 18 years and over were overweight in 2016, and 13% were obese.
• Most of the world's population live in countries where overweight and obesity kills more people than underweight.
• 38 million children under the age of 5 were overweight or obese in 2019.
• Over 340 million children and adolescents aged 5-19 were overweight or obese in 2016.
• Obesity is preventable.
Endocr Rev, Volume 39, Issue 2, April 2018, Pages 79–132, https://doi.org/10.1210/er.2017-00253 The content of this slide may be subject to copyright: please see the slide notes for details.
Figure 3. A schematic model of the intermediary mechanisms for dyslipidemia, insulin resistance, T2DM, heart disease, ...
Figure 2. BMI and all-cause mortality. Vertical bars are 95% CI.
The Global Mortality Collaboration, 2016 (142).
Endocr Rev, Volume 39, Issue 2, April 2018, Pages 79–132, https://doi.org/10.1210/er.2017-00253 The content of this slide may be subject to copyright: please see the slide notes for details.
Indicazioni al trattamento farmacologico per l’obesità
• Il trattamento farmacologico dovrebbe essere preso in considerazione solo dopo che è stata valutata l’efficacia della dieta, dell’esercizio fisico e, dove indicato, della terapia cognitivo- comportamentale e tali approcci terapeutici si siano dimostrati inefficaci o nell’indurre perdita di peso o nel mantenimento del peso perso.
• Livello di Prova II, Forza delle Raccomandazioni B
• I farmaci anti-obesità sono indicati, come parte di un programma globale che includa la dieta e l’attività fisica, in soggetti con indice di massa corporea BMI >/=30, oppure in soggetti con BMI >/=
27 che presentino altri fattori di rischio o altre patologie correlate all’obesità
• Allo stato attuale, i farmaci approvati in Italia per il trattamento dell’obesità e del sovrappeso negli adulti sono tre: Orlistat, Liraglutide, Bupropione/naltrexone.
• Spesso per la perdita di peso si ricorre anche ad integratori alimentari o a preparazioni galeniche magistrali. A differenza dei farmaci sopra citati, i principi attivi prescritti nei galenici magistrali a scopo dimagrante non hanno indicazioni terapeutiche specifiche approvate per il trattamento di sovrappeso e obesità; mentre gli integratori alimentari sono dei prodotti alimentari che non hanno alcuna indicazione terapeutica per il trattamento di nessuna patologia. In entrambi i casi il ricorso a tali prodotti, per il trattamento di sovrappeso e obesità, non è supportato da prove di efficacia clinica e il loro profilo di sicurezza non è definito.
Istituto superiore di Sanità
• Il trattamento del paziente obeso, con le diverse modalità terapeutiche oggi a disposizione, deve proseguire anche dopo avere ottenuto un significativo calo ponderale.
• Il successo della terapia, sia per il medico che per il paziente, consiste nel raggiungimento e mantenimento dell’obiettivo clinico stabilito.
• Per obiettivo clinico si intende una riduzione del peso corporeo sufficiente a migliorare in modo sensibile i rischi legati all’obesità, specie quelli cardiovascolari.
• In alcuni soggetti ben selezionati si potrebbe suggerire l’utilizzo di «cicli terapeutici» da somministrare nel lungo termine. In particolare, dopo il successo di un primo ciclo di terapia con risultati soddisfacenti, al ripresentarsi nel tempo di situazioni o circostanze negative che comportino un recupero/aumento del peso, si può riprendere la somministrazione di un nuovo ciclo di terapia farmacologica, al fine di aiutare il paziente nella gestione del momento critico.
Questo tipo di approccio farmacologico “a cicli” di terapia sarebbe ovviamente più facile se avessimo a disposizione un numero maggiore di farmaci con bersagli molecolari diversi e integrabili fra loro.
Orlistat
Orlistat
• Orlistat è di norma ben tollerato, la comparsa di effetti collaterali quali crampi addominali , flatulenza con borborigmi, feci grasse e incontinenza fecale, è principalmente legata alla non aderenza del paziente alle indicazioni dietetiche, in quanto correlati fondamentalmente alla quantità di grasso eliminato con le feci.
• Dato il suo profilo di sicurezza, l’uso di Orlistat è soprattutto indicato nei pazienti obesi affetti da patologie cardiovascolari, da diabete e dislipidemia.
• Il suo utilizzo è autorizzato dalla FDA anche a partire dai 12 anni di età
• La terapia dovrebbe essere continuata oltre i 3 mesi, solo se il paziente ha perso
almeno il 5% del peso dall’inizio della terapia farmacologica.
Orlistat e diabete
• I risultati dello studio XENDOS (XENical in the prevention of Diabetes in
Obese Subjects) indicano che Orlistat determina a 4 anni una evidente
riduzione del peso (circa - 3 kg rispetto al placebo ) e una significativa
riduzione dell’incidenza di diabete mellito di tipo 2 (-37%) rispetto alle sole
variazioni dello stile di vita e ad una significativa e sostanziale riduzione
lipidico e dell’ipertensione )
Mechanism of action of antiobesity drugs. 5-HT2C-R: 5-hydroxytryptamine (serotonin) 2C receptor; ARC arcuate
nucleus, CART cocaine and amphetamine-regulated transcript, D1 dopamine receptor D1, D2 dopamin receptor D2, DAT dopamine transporter, GABA gamma-aminobutyric acid, GLP-1R glucagon-like peptide-1 recepto, NPY/AgRP neurons expressing
neuropeptide Y and agouti- related peptide, POMC proopiomelanocortin, μ-OR μ-opioid receptor
The burden of obesity in the current world and the new treatments available: focus on liraglutide 3.0 mg
Diabetology & Metabolic Syndrome 2017
Liraglutide
• L’efficacia del farmaco è stata dimostrata da studi di fase III “Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD)”.
• In seguito ai positivi risultati di questi studi, sono stati condotti una serie di trial clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati contro placebo, denominati Satiety and Clinical Adiposity-Liraglutide Evidence in Nondiabetic and Diabetic Subjects (SCALE), al fine di valutare l’efficacia e la sicurezza di liraglutide per la gestione del peso corporeo.
• Il programma SCALE ha coinvolto circa 5.300 soggetti con sovrappeso (BMI >/=27 con ipertensione arteriosa, dislipidemia, sindrome delle apnee notturne, o diabete mellito di tipo 2) o con BMI >/=30.
• Nel programma SCALE, Liraglutide 3,0 mg ha determinato un calo ponderale dell’8%
mentre il gruppo che assumeva placebo ha perso il 2,6%.
• Liraglutide 3,0 mg ha prodotto un miglioramento dei parametri metabolici e una
riduzione del numero dei pazienti nei quali è insorto il diabete.
• Liraglutide 2,4 e 3,0 mg induceva e manteneva un calo ponderale superiore a Orlistat (5,3 vs 2,3 kg)
• Liraglutide 1,2 mg si è dimostrata inferiore a Orlistat nell’indurre calo ponderale dopo un anno di trattamento
• Negli studi SCALE il farmaco è stato in genere ben tollerato e gli eventi avversi più frequenti sono stati nausea, vomito, diarrea e stipsi. Inoltre, si è osservato un aumento della frequenza cardiaca di 2-3 battiti al minuto, reversibile con la sospensione del trattamento, da attribuire verosimilmente alla presenza di recettori per il GLP-1 a livello del nodo seno-atriale.
• La sicurezza di Liraglutide è stata confermata anche dai risultati dello studio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results).
• I pazienti diabetici, ad alto rischio cardiovascolare, trattati con Liraglutide hanno
avuto una minore incidenza di eventi cardiovascolari e di morte per qualsiasi
causa rispetto ai pazienti trattati con placebo
Bupropione /naltrexone
• Associazione di bupropione (un antidepressivo usato anche nella disuassuefazione dal fumo) e naltrexone (un antagonista dei recettori degli oppioidi, usato in clinica per il trattamento della dipendenza da oppioidi e da alcol
• Nel nucleo arcuato vi è una popolazione di neuroni che producono proopiomelanocortina dal quale viene liberato alfa MSH, un peptide che si lega ai recettori MC4-R (espressi nel nucleo ipotalamico laterale e nel tessuto adiposo) avviando una cascata di azioni che si traduce in un ridotto introito calorico e una maggiore spesa energetica. Si ipotizza che il naltrexone sia in grado di bloccare questo fenomeno favorendo, in tal modo, lo stimolo del bupropione sui neuroni POMC che determina una riduzione dell’assunzione di cibo. Infatti, la somministrazione contemporanea di bupropione e naltrexone produce un effetto stimolatorio sui neuroni POMC maggiore rispetto a quello che si determina con la somministrazione dei singoli farmaci, suggerendo quindi un’azione sinergica della loro combinazione
Bupropione/naltrexone
• L’efficacia dell’associazione è stata valutata in quattro studi di fase 3 denominati Contrave Obesity Research (COR), che includevano pazienti obesi e in sovrappeso trattati per 56 settimane.
• L’efficacia della combinazione nell’indurre calo ponderale era maggiore del 4,8% rispetto al gruppo placebo (COR 1 study), anche se il tasso di abbandono è stato piuttosto elevato.
• Gli effetti collaterali maggiormente riscontrati sono stati nausea,
stipsi, cefalea, vomito e vertigini.
Controindicazioni all’uso di Bupropione/naltrexone
• Pazienti per i quali sia nota una patologia tumorale del sistema nervoso centrale
• Pazienti in stato di astinenza da alcol o benzodiazepina
• Pazienti con anamnesi di disturbo bipolare
• Pazienti in trattamento con altri medicinali che contengano bupropione o naltrexone
• Pazienti con diagnosi attuale o pregressa di bulimia o anoressia nervosa
• Pazienti in fase di dipendenza da oppiacei cronici o antagonisti degli oppiacei (ad es. metadone) o pazienti in sindrome acuta di astinenza da oppiacei.
• Pazienti che ricevono somministrazione contemporanea di inibitori della monoaminossidasi (IMAO).
• Fra l’interruzione del trattamento con IMAO e l’inizio del trattamento con naltrexone/bupropione devono trascorrere almeno 14 giorni
• Pazienti con compromissione epatica severa Pazienti con insufficienza renale allo
stadio terminale
Lorcaserina
• Agonista selettivo dei recettori 5-HT2C della serotonina, per il trattamento dell’eccesso ponderale in pazienti con BMI ≥30 kg/m2 o in pazienti con BMI ≥27 kg/m2 in presenza di complicanze.
• Nell’uomo i recettori 5-HT2C sono espressi in modo predominante nel sistema nervoso centrale (SNC), in modo particolare nell’ipotalamo, nel plesso corioideo, nell’ippocampo, nei gangli della base e sono deputati, oltre che al controllo dell’assunzione di cibo anche al controllo dell’umore e dei processi cognitivi. La stimolazione dei recettori 5-HT2C del nucleo arcuato dell’ipotalamo induce l’attivazione dei neuroni proopiomelanocortina (POMC) e CART (cocaine amphetamine regulated transcript).
• Tale attivazione determina l’inibizione dell’assunzione di cibo, oltre all’aumento della spesa energetica
LORCASERINA
• Negli studi condotti con lorcaserina verso placebo non si è evidenziato un aumentato rischio di insorgenza di valvulopatia (2,7%
nel gruppo lorcaserina contro 2,6% nel gruppo placebo).
• Dopo un anno di trattamento la differenza di peso perso raggiungeva i 3,0 Kg.
• Depressione e ideazione suicidaria non hanno avuto sostanziali
differenze nei due gruppi, anche se nella pratica clinica quotidiana
l’uso di questo farmaco impone cautela. In particolare se ne sconsiglia
l’uso nei pazienti che assumono inibitori della ricaptazione di
serotonina, inibitori delle monoamino ossidasi, inibitori della
ricaptazione di noradrenalina e serotonina, per la possibile insorgenza
di sindrome serotoninergica.
Fentermina/ topiramato
• L’uso combinato di più farmaci con diverso meccanismo d’azione permette di ottenere un’azione sinergica utilizzando dosi inferiori dei singoli farmaci, con una riduzione del rischio di effetti collaterali
• Il farmaco, fra quelli in commercio, è quello che produce l’effetto più marcato sulla perdita di peso.
• Le formulazioni in commercio sono quindi fentermina – topiramato: 3,75/23 mg, 7,5/46 mg, 15/92 mg.
• La fentermina riduce l’assunzione di cibo aumentando i livelli di catecolamine a
livello delle sinapsi neuronali e conseguente stimolazione dei recettori β2-
adrenergici a livello dell’area perifornicale dell’ipotalamo laterale e riduzione
della sensazione di fame
Fentermina/topiramato
• Il topiramato è un monosaccaride correlato al fruttosio, utilizzato come antiepilettico e per la profilassi dell’emicrania.
• Si tratta di un debole inibitore dell’anidrasi carbonica, ma possiede
meccanismi d’azione multipli, tra cui l’inibizione dei canali del sodio e
del calcio voltaggio-dipendenti, una riduzione dell’eccitazione
glutamatergica e una modulazione degli effetti dei recettori per
l’acido gamma-aminobutirrico (GABA)
Fentermina/topiramato
• Nei due studi principali (EQUIP e CONQUER), il calo di peso ottenuto nei pazienti trattati è stato notevole, raggiungendo in coloro che avevano completato lo studio (completers) una media del 12,4%
contro il 2,1% del placebo, mentre a due anni (lo studio SEQUEL) i due
gruppi fentermina/topiramato 15/92 mg e 7,5/46 mg avevano perso
mediamente il 10,5% e il 9,3% rispettivamente e il gruppo placebo
l’1,8%
Fentermina/topiramato
• Un buon risultato è stato ottenuto con la dose media (7,5 mg di fentermina e 46mg di topiramato), dose che viene pertanto normalmentetale raccomandata.
• Nei pazienti obesi ipertesi si è verificata una riduzione dei valori pressori e un miglioramento del profilo lipidico rispetto al placebo.
• I pazienti con diabete, nei gruppi trattati col farmaco rispetto al placebo, ha ridotto la necessità di aumentare la dose giornaliera dei farmaci antidiabetici nel corso del tempo.
• Riduzione netta del rischio relativo di contrarre la malattia
Fentermina/topiramato
• Nessun soggetto ha mostrato sintomi di abuso o dipendenza dopo la sospensione del farmaco.
• In sintesi, gli eventi avversi riportati più frequentemente in seguito a trattamento con fentermina-topiramato sono stati: parestesia (17,0%), secchezza delle fauci (16,6%) e stipsi (15,1%).
• L’incidenza di parestesia, secchezza delle fauci, stipsi, disgeusia,
insonnia, irritabilità e alopecia è risultata più alta nei gruppi in
trattamento col farmaco rispetto al gruppo placebo e aumentata in
modo dose-correlato
Semaglutide
Semaglutide pharmacology
Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5
Obesity (2020) 28, 1050-1061
• Semaglutide is a long-acting GLP-1 analogue that mimics the effects of native GLP-1, which promotes WL by reducing energy intake, increasing satiety and satiation, and reducing hunger, as well as enhancing glycemic control Many GLP-1s have been approved for the treatment of T2D, but only liraglutide 3.0 mg daily has been approved for WM.
• Semaglutide is approved for treatment of diabetes at the dosage of ≤ 1.0 mg once weekly subcutaneously or in oral tablet form at a dosage of up to 14 mg (2,17-20).
• Current phase 3 trials are investigating semaglutide as a new GLP-1 analogue for the treatment of obesity because greater WL was observed with semaglutide than liraglutide
• In the phase 2 trial of semaglutide in adults with obesity, a 0.4-mg dose daily was well tolerated, and patients experienced a mean WL at week 52 from baseline of –13.8%
compared with –7.8% for liraglutide 3.0 mg and –2.3% for placebo .
SGLT2 action
• In diet-induced obese rats treated with SGLT2 inhibitors, lipolysis and circulating ketone body levels are increased . In patients with T2D or with obesity without diabetes, SGLT2 inhibitor-induced glycosuria lowers plasma glucose and insulin levels and raises fasting and post-meal glucagon concentrations. The reduction in the circulatory glucose concentration, together with the hormonal changes, results in mobilization of lipid storage . This leads to changes in energy substrate use, favoring the utilization of lipids for energy production . Under conditions of reduced portal insulin-to-glucagon ratio, lipolysis increases in adipose tissue and releases non-esterified fatty acids which are converted to ketone bodies in the liver through mitochondrial beta oxidation and ketogenesis resulting in a metabolic condition resembling a prolonged fast .
• Furthermore, SGLT2 inhibitors have been shown to reduce adipose tissue inflammation and to increase brown adipose tissue in rodent models Reduction of inflammation in adipose tissue would be especially important in obesity, as low-grade chronic
inflammation in adipose tissue is an important mediator in the development of obesity-
related complications, such as insulin resistance and T2
Emerging Role of SGLT-2 Inhibitors for the Treatment of Obesity
Drugs. 2019; 79(3): 219–230
Effects of SGLT2 inhibition in combination with a drug that reduces food intake (e.g., GLP1-RA) on energy intake and energy expenditure and compensatory effects
Future Pharmacotherapy for Obesity: New Anti-obesity Drugs on the Horizon
Current Obesity Reportsvolume 7, pages147–161(2018)
