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Sistemi classificativi.

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Academic year: 2021

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Sistemi classificativi.

Negli anni differenti sistemi classificativi sono stati utilizzati per la descrizione delle patologie mielodisplastiche. Lo schema classificativo migliore non è chiaro e numerose revisioni ed espansioni classificative sono state praticate sulla base delle nuove conoscenze fisiopatologiche e parametri di sopravvivenza. L'uso di sistemi classificativi prognostici più o meno dinamici progettati per la valutazione del paziente non solo al momento della diagnosi, ma nel corso della loro malattia, si è inoltre dimostrato utile per guidare la decisione clinica. Nelle tabelle 1, 2, 3 si elencano le principali caratteristiche morfologiche displastiche relative alle linee cellulari.

Tab.1 Segni di displasia della linea eritroide. Segni di displasia della linea eritroide

Sangue periferico Sangue midollare

macrocitosi ipercellularità della linea eritroide sideroblasti ad anello

aniso-poichilocitosi multinuclearità

policromasia discarioressi

punteggiatura basofila megalobastosi

presenza di normoblasti reticolocitosi

vacuolazione citoplasmatica presenza di corpi di Howell-Jolly

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Tab 2. Segni di diesitropoiesi della serie granulocitaria

Tab 3. Segni di diseritropoiesi megacariocitaria.

Segni di diseritopoiesi megacariocitaria

Sangue periferico Sangue midollare

piastrine granulari micromegacariociti

piastrine giganti grandi megacariociti con nucleo ovale o tondo

megacariociti frammentati

megacarioblati

Segni di displasia della serie granulocitaria

Sangue periferico Sangue midollare

neutrofili ipogranulati precursori ipogranulati

Neutrofili con nucleo unilobato o bilobato (Pelger) o iperegmentato

Presenza di blasti

presenza di monocitosi (nuclei lobati e allungati)

promonociti con granuli azzurrofili eosinofili de granulati

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Classificazione Morfologica FAB

Il sistema classificativo FAB (French-American-British) è stato inizialmente sviluppato da un gruppo internazionale di clinici e patologi a metà degli anni ’70, ridefinito nel 1982 e ha primariamente utilizzato la morfologia cellulare per definire i sottogruppi di mielodisplasie, focalizzandosi sulla percentuale dei blasti, la presenza o l’assenza di monocitosi e la presenza o assenza di sideroblasti ad anello. Le caratteristiche delle categorie di diagnosi vengono descritte nella tabella 4.

Tab. 4, Classificazione French-American-British (FAB)

Tipologia FAB

S. periferico

S. midollare

Anemia Refrattaria Anemia senza blasti o rarissimi blasti

Displasia della serie eritroide blasti <5% sideroblasti <3%

Anemia refrattaria con sideroblasti

Anemia, no blasti Displasia della sola eritropoiesi <5% blasti > 15% di sideroblasti

Anemia refrattaria con eccesso di blasti

Citopenia blasti <5%

Displasia i 1-2 linee mieloidi; blasti 5-20%

Anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione

Citopenia blasti >5%

Displasia i 1-2 linee cellulari mieloidi blasti 20-30% Leucemia mielomonocitica cronica Anemia; blasti <5% monociti>1000/mcl

Displasia i 1-2 linee mieloidi; blasti 5-20%

Tali caratteristiche morfologiche stratificano quattro importanti gruppi di prognosi (16-17):

− mielodisplasie a basso rischio (RA e RARS), con una mediana di sopravvivenza di 4-5 anni e basso rischio di progressione leucemica;

− mielodisplasie a rischio intermedio (RAEB), con una sopravvivenza mediana di circa 12 mesi;

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− mielodisplasie ad alto rischio (RAEB-t), con una sopravvivenza mediana di pochi mesi ed elevato rischio di progressione leucemica;

− leucemia mielomonocitica cronica (CMML), associata ad una sopravvivenza molto variabile.

I limiti della classificazione FAB sono ascrivibili alla mancanza di informazioni citogenetiche e molecolari e al non corretto inquadramento di forme di mielodisplasia ipoplasiche e con associata mielofibrosi o altre sindromi sovrapposte. (18-19)

Classificazione WHO

Nel 1999 la World Health Organisation (WHO) ha proposto un nuovo schema classificativo che sopperisse ad alcuni limiti della classificazione FAB (Bennet et al, 1982), incorporando dati citogenetici, numero delle linee cellulari coinvolte dalla displasia ed outcome clinico, e consentendo così di separare meglio i sottogruppi e delineare delle sindromi all’interno delle precedente classificazione (Malcovati, 2008; Mufti, 2008). Tra i pazienti con blasti midollari inferiori a 5% vengono inoltre individuate le categorie con displasia multilineare (a peggiore prognosi) o unilineare eritroide (con prognosi migliore), comprendendo RA e RARS come displasia unilineare eritoride per la presenza di meno del 10% di forme diplastiche nella linea mieloide o megacariocitaria ed aggiunta una categoria di mielodisplasie inclassificabili.

Viene riconosciuta come categoria a sè stante la “5q-”, ridotta la percentuale di blasti necessari per porre diagnosi di leucemia mieloblastica acuta (AML) al 20%, eliminando la categoria RAEB-t, assegnando i pazienti con anomalie citogenetiche riferibili a AML senza tenere conto della percentuale di blasti midollari. La percentuale di blasti midollari pari al 10% viene usata per suddividere le RAEB nelle due sottocategorie RAEB1 (blasti compresi tra 5% e 9%) e RAEB2 (blasti tra 10% e 19%) in due categorie con differente sopravvivenza. La leucemia mielomonocitica cronica (CMML), la

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Leucemia mieloide cronica atipica (aCML), e la leucemia mielomonocitica giovanile vengono classificate come disordini mieloproliferativi/mielodisplastici.

Le caratteristiche delle sottocliassificazioni WHO vengono descritte nella seguente tabella (Tab.5).

Tab. 5 Classificazione World Health Organisation (WHO)

Tipologia WHO

S. periferico

S. midollare

Anemia Refrattaria Anemia senza blasti o rarissimi blasti

Displasia della serie eritroide <5% di blasti <15% di sideroblasti

Citopenia refrattaria con displasia multilineare

Bi o tricitopenia no o rari blasti, <1x109/l monociti

Displasia in >10% delle cellule in > 2 linee mieloidi <5% di blasti <15% di sideroblasti

Anemia refrattaria con sideroblasti

Anemia, no blasti Displasia della sola eritropoiesi <5% blasti > 15% di sideroblasti

Citopenia refrattaria con displasia multilineare e sideroblasti

Bi o tricitopenia no o rari blasti < 1x109/l monociti

Displasia in >10% di cellule e in 2 linee mielodi e > 15% di sideroblasti

Anemia refrattaria con eccesso di blasti -1

Citopenia <5% di blasti < 1x109/l monociti

Displasia i 1-2 linee mieloidi; da 5-9% di blasti

Anemia refrattaria con eccesso di blasti -2

Citopenia 5-19% di blasti < 1x109/l monociti

Displasia i 1-2 linee cellulari mieloidi blasti 10-19%

MDS inclassificabile Citopenia, no o rari blasti

Una linea cellulare displastica (granulo-o megacari(granulo-ocit(granulo-op(granulo-oietica) <5% di blasti MDS associata o isolata del (5q) Anemia; <5% di blasti; piastrine normali o aumentate

Normale o aumento di megacariociti con nucleo poco segmentato; <5% di blasti, isolata del(5q)

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Sistemi classificativi prognostici

Differenti sistemi prognostici sono stati proposti allo scopo di aumentare l’abilità di predire la prognosi e la sopravvivenza del paziente mielodisplastico. Benché l’IPSS sia stati il più largamente usato, l’uso nella pratica clinica del sistema classificativo WHO ha costretto ad una ridefinizione dei fattori prognostici e allo sviluppo di un nuovo sistema prognostico, il WPSS.

International Prognostic Scoring System (IPSS)

Nel 1997 l’International MDS Risk Analysis Workshop ha definito l’IPSS, derivato da un modello di regressione basato sulle caratteristiche di 816 pazienti con diagnosi primitiva di mielodisplasia da sette precedenti studi. Il sistema di scoring ha integrato le percentuali di blasti midollari (suddividendole in 4 fasce), il numero delle citopenie periferiche ed il cariotipo (suddividendolo in tre fasce): a ciascuna fascia è stato assegnato un punteggio. L’IPSS score è stato ottenuto sommando i punteggi delle tre variabili, risultando nella stratificazione dei pazienti in 4 gruppi di rischio: low (score 0), Int-1 (score da 0.5 a 1.0), Int-2 (score da 1.5 a 2.0), o high (score > 2.0).

Tab 6. International Prognostic Score Sistem (Greenberg, 1997)

Variabili Prognostiche 0 0,5 1,0 1,5 2,0

Blasti midollari <5% 5-10% 10-20% 20-30%

Cariotipo Favorevole Intermedio Sfavorevole

Citopenia Hb <10gr%

PMN <1500/mmc Ptl< 100.000/mmc

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28 Tab.7 Categorie prognostiche citognetiche (Greenberg, Blood 1997)

Le quattro categorie di rischio mostrano significativa differenza nell’overall survival e nel rischio di trasformazione leucemica (ranges da 5.7 anni per pazienti “low risk” a 0.4 anni per gli “high risk”).

L’IPSS è stato validato in diverse ed indipendenti popolazioni di pazienti diventando un riferimento per gli studi clinici e la decisione terapeutica. Per aumentarne il valore prognostico un working party di sette gruppi austriaci e tedeschi ha identificato elevate livelli di lattico deidrogenasi (LDH) come variabile prognostica addizionale e proposto una revisione dell’IPSS con aggiunta dell’LDH (Germing, 2005) capace di separare un nuovo gruppo “very-low-risk” e stratificare meglio i pazienti con IPSS Int-2 e high-risk. Come ogni classificazione anche l’IPSS ha dei limiti non indicando un punteggio pr le mielodisplasie secondarie a precedenti trattamenti (MDS-t) o CMML e la mancanza di score per anomalie citogenetiche comuni spesso riscontrate. Benché l’IPSS sia il più largamente usato, l’uso nella pratica clinica del sistema classificativo WHO ha costretto ad una ridefinizione dei fattori prognostici ed allo sviluppo di un nuovo sistema prognostico, il WPSS che ad esso parzialmente si sovrappone.

L'IPSS fornisce stime del rischio e la sopravvivenza sulla base della valutazione clinica delle variabili al momento della diagnosi, indipendentemente dalla progressione della malattia. Di conseguenza, la sua applicazione nel corso il corso della malattia può introdurre in errore. Per rispondere a queste limitazioni, (Malcovati, 2008) hanno

Categoria

prognostica

citogenetica

Favorevole

Intermedia

Severa

Normale del(5q) isolata del(20q) isolata -Y isolata Altre anomalie -7 del (7q) complesso

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sviluppato un modello prognostico dinamico sulla base delle variabili introdotte dalla classificazione WHO.

WHO Classification-Based Prognostic Scoring System (WPSS)

Il punteggio WPSS integra i tre più importanti fattori prognostici nei pazienti con MDS classificati secondo i criteri WHO: cariotipo, sottogruppo WHO, e la necessità trasfusionale di concentrati eritrocitari (RBC). Questo modello stima la relazione tra le variabili misurate ripetutamente durante il follow-up e fornisce informazioni prognostiche durante tutto il decorso clinico (Malcovati, 2008). Ai pazienti viene assegnato un punteggio da 0 a 3 categorie secondo la categoria WHO di appartenenza (Tab.7). I pazienti con displasia eritroide isolata (per esempio, RA e RARS secondo i criteri WHO), così come quelli con MDS con isolata del (5q), hanno una prognosi migliore (punteggio 0) rispetto a quelli con displasia multilineare (RCMD e RCMD-RS, punteggio 1). Tra i pazienti con eccesso di blasti midollari, i due sottogruppi RAEB hanno punteggio diverso poiché presentano una sopravvivenza e rischio di trasformazione leucemica significativamente diversi (AREB-1 ha punteggio 2; AREB-2 ha punteggio 3). La rilevanza prognostica del cariotipo è valutata in base ai criteri IPSS, ma il suo peso relativo nel modello è più alto rispetto al sistema di punteggio originale, con gruppi a rischio citogenetico buono, intermedio e severo essendo il punteggio da 0 a 2. La terza variabile è esigenza trasfusionale di emazie concentrate.

I pazienti che sviluppano una necessità trasfusione regolare hanno una prognosi peggiore (Score 1) rispetto a quelli senza necessità trasfusionale (Punteggio 0). Il WPSS stratifica i pazienti in cinque differenti categorie di rischio: molto basso o “very low” (punteggio = 0), basso o “low” (1), intermedio o “intermediate”(2), elevato o “high” (3-4), molto elevato o “very high” (5-6) (Tab.8). Differenze significative tra i cinque gruppi si rilevano nella sopravvivenza globale (P <.0001) e rischio di progressione in leucemia mieloblastica acuta (P <.0001) con una sopravvivenza mediana compresa tra i140 mesi per pazienti con un punteggio WPSS 0 a 10 mesi per quelli con un punteggio di 5 o maggiore.

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Il miglioramento nella stratificazione prognostica rispetto al IPSS è più significativo per pazienti senza eccesso di blasti a causa del forte impatto del coinvolgimento midollare e della trasfusione dipendenza. È di particolare interesse come nel gruppo WPSS a rischio molto basso la mortalità non sia significativamente diversa da quella della popolazione generale. Ciò indica che finché la malattia rimane stabile, essi hanno un'aspettativa di vita non significativamente diversa da quella della popolazione generale.

Tab. 8. WHO Classification-Based Prognostic Scoring System (Malcovati 2008)

Altre classificazioni prognostiche

Poiché la presenza di comorbilità è un’eventualità frequente nei pazienti affetti da mielodisplasie numerosi sforzi sono stati fatti per l’integrazione di caratteristiche cliniche indipendenti dalla patologia di base negli score prognostici per tale categoria di pazienti. Ad esempio, Garcia-Manero et al. (2008) hanno sviluppato un sistema di scoring prognostico (MD Anderson Cancer Center Classification, MDACC) che classifica i pazienti in tre gruppi prognostici con mediane di sopravvivenza significativamente

Variabile

0

1

2

3

Categoria WHO RA RARS 5q- RCMD RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2

Cariotipo Favorevole Intermedio Sfavorevole -

Fabbisogno Trasfusionale Assente Regolare - -

Calcolo della categoria WPSS

Very low Score 0 Low Score 1 Intermediate Score 2 High Score 3-4 Very high Score 5-6

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diverse sulla base delle anomalie citogenetiche a cattiva prognosi, età, blasti midollari, livelli di emoglobina e piastrine per favorire l’identificazione pazienti con malattia più aggressiva e che possono beneficiare di una terapia precoce o di inclusione in trials clinici. Un gruppo si studio tedesco invece ha recentemente creato un sistema classificativo (Hematopoietic Cell Transplantation specific Comorbidity Index o HCT-CI) (Sorror, 2007) volto all’identificazione di categorie di pazienti che differiscono per prognosi e mortalità trapianto non relata per predire l’outcome nel trapianto sulla base di comunque comorbilità d’organo cardiaca, renale, epatica, polmonare e neoplastica). Da tale sistema il gruppo italiano di Della Porta ha derivato un altro sintema di score (MDS-specific Comorbidity Index o MDS-CI) (Della Porta, 2011) che stratifica i pazienti in base alla stesse caratteristiche in tre sottocategorie all’interno della classe WPSS. Molti altri sistemi classificativi sono disponibili, tutti con la stessa intento di migliorare l’approccio clinico e al trattamento del paziente ma ancora non sono approvati per l’utilizzo in trial clinici per i quali l’IPSS resta al momento il sistema di riferimento.

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