SINOSSI DEL PROTOCOLLO

Alectinib—F. Hoffmann-La Roche Ltd

SINOSSI DEL PROTOCOLLO

TITOLO: STUDIO DI FASE III, IN APERTO, RANDOMIZZATO VOLTO A VALUTARE L’EFFICACIA E LA SICUREZZA DI ALECTINIB IN REGIME ADIUVANTE RISPETTO ALLA CHEMIOTERAPIA A BASE DI PLATINO IN REGIME ADIUVANTE IN PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE POSITIVO PER LA CHINASI DEL LINFOMA ANAPLASTICO IN STADIO DA IB (TUMORI  4 CM) A IIIA RESECATO IN TOTO NUMERO DI

PROTOCOLLO:

BO40336

NUMERO DI VERSIONE: 3

NUMERO EUDRACT: 2017-004331-37 NUMERO IND: 111723

PRODOTTO OGGETTO DI STUDIO:

Alectinib (RO5424802)

FASE: III

INDICAZIONE: Carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per la chinasi del linfoma anaplastico

SPONSOR: F. Hoffmann-La Roche Ltd

Obiettivi ed endpoints

Lo studio in oggetto valuterà l’efficacia e la sicurezza di alectinib rispetto alla chemioterapia a base di platino in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico in stadio da IB (tumori  4 cm) a IIIA resecato in toto. Di seguito si illustrano gli specifici obiettivi dello studio e gli endpoint corrispondenti.

Gli obiettivi primari e secondari di efficacia verranno analizzati nella popolazione intent-to-treat (ITT) costituita dai pazienti randomizzati affetti da NSCLC resecato in stadio da IB (tumori 4 cm) a IIIA e nella sottopopolazione di pazienti affetti da NSCLC resecato in stadio IIIIIA.

L’endpoint di sopravvivenza libera da malattia (DFS) non distingue tra la sede della prima recidiva documentata della malattia e la sede di un nuovo NSCLC primario. Per studiare la prima sede di recidiva della malattia o di un nuovo NSCLC primario verranno usati elementi di statistica descrittiva (ovvero frequenze e percentuali).

Obiettivo primario di efficacia Endpoint corrispondente

 Valutare l’efficacia di alectinib rispetto alla chemioterapia a base di platino in pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo in stadio da IB (tumori 4 cm) a IIIA resecato in toto

 DFS, ovvero il tempo intercorso tra la randomizzazione e la prima recidiva documentata della malattia o

l’insorgenza di un nuovo NSCLC primario (secondo quanto stabilito dallo sperimentatore mediante valutazione integrata di dati radiografici, risultati della biopsia [se clinicamente fattibile] e stato clinico), oppure il decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo

Obiettivo secondario di efficacia Endpoint corrispondente

 Valutare l’efficacia di alectinib rispetto alla chemioterapia a base di platino in pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo in stadio da IB (tumori  4 cm) a IIIA resecato in toto

 OS, ovvero il tempo intercorso tra la randomizzazione e il decesso per qualsiasi causa

Obiettivi esplorativi di efficacia Endpoints corrispondenti

 Valutare i tassi di DFS nei pazienti del braccio alectinib rispetto ai pazienti del braccio chemioterapia a base di platino

 Tassi di DFS ai timepoints di riferimento di 3, 4 e 5 anni

 Valutare gli effetti dei dati demografici e delle caratteristiche basali prognostiche sulla durata della DFS nei pazienti del braccio alectinib rispetto ai pazienti del braccio chemioterapia a base di platino

 Effetti dei dati demografici (per es. età, sesso e razza/etnia) e delle caratteristiche basali prognostiche (per es. stadio della malattia, storia di tabagismo e ECOG performance status) sulla durata della DFS in base ad analisi di sottogruppo

 Valutare la sede della prima recidiva documentata della malattia o del nuovo NSCLC primario nei pazienti del braccio alectinib rispetto ai pazienti del braccio chemioterapia a base di platino

 Sede della prima recidiva documentata della malattia o del nuovo NSCLC primario

Obiettivo di sicurezza Endpoints corrispondenti

 Valutare la sicurezza e la tollerabilità di alectinib rispetto alla chemioterapia a base di platino in pazienti affetti da NSCLC

ALK-positivo in stadio da IB (tumori  4 cm) a IIIA resecato in toto

 Incidenza degli eventi avversi, la cui severità è stabilita in base ai criteri NCI CTCAE v5.0

 Valori di laboratorio di sicurezza

 Segni vitali

 ECG Obiettivi farmacocinetici

(solo braccio alectinib): Endpoint corrispondente

 Caratterizzare la farmacocinetica di alectinib e dei suoi principali metaboliti in pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo in stadio da IB (tumori  4 cm) a IIIA resecato in toto

 Solo presso i centri giapponesi:

Caratterizzare la farmacocinetica di alectinib e del/dei suo/suoi principale/i metabolita/i in pazienti giapponesi

 Concentrazioni plasmatiche di alectinib e del/dei suo/suoi principale/i metabolita/i in corrispondenza di specifici timepoints

Obiettivo esplorativo correlato ai

biomarcatori Endpoint corrispondente

 Studiare i meccanismi molecolari di resistenza ad alectinib in pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo in stadio da IB (tumori

 4 cm) a IIIA resecato in toto

 Correlazione tra i biomarcatori nel sangue e nel tessuto tumorale e l’efficacia (DFS)

Alectinib—F. Hoffmann-La Roche Ltd Obiettivi esplorativi correlati agli esiti

riferiti dai pazienti (PRO) Endpoints corrispondenti

 Documentare l’impatto di alectinib rispetto alla chemioterapia a base di platino sulla qualità di vita dei pazienti e sul loro svolgimento delle attività quotidiane

 Documentare l’utilità delle condizioni di salute per l’elaborazione di modelli di

farmacoeconomia

 Variazione media rispetto al basale sulla scala PCS, MCS e PF valutata mediante i punteggi corrispondenti nel questionario SF-36v2^

 Utilità delle condizioni di salute valutata mediante il questionario EQ-5D-5L

ALK  chinasi del linfoma anaplastico; DFS  sopravvivenza libera da malattia; ECOG  Eastern Cooperative Oncology Group; EQ-5D-5L  EuroQol 5-Dimension, 5-Level Questionnaire; MCS  indice sintetico della componente mentale; NCI CTCAE v5.0  criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute, versione 4; NSCLC  carcinoma polmonare non a piccole cellule; OS  sopravvivenza complessiva; PCS  indice sintetico della componente fisica; PF  funzionalità fisica.

Disegno dello studio Descrizione dello studio

Questo studio di fase III, randomizzato, con controllo attivo, multicentrico e in aperto è stato ideato per valutare l’efficacia e la sicurezza di alectinib rispetto alla chemioterapia a base di platino in regime adiuvante. L’endpoint primario dello studio è la DFS valutata dallo sperimentatore, mentre l’endpoint secondario è rappresentato dalla sopravvivenza complessiva (OS).

Lo studio verrà condotto indicativamente in 200 centri in circa 30 paesi in tutto il mondo. La randomizzazione a livello centrale verrà effettuata con l’ausilio di un sistema interattivo di risposta vocale o web (IxRS). I pazienti randomizzati verranno stratificati in base all’estensione della malattia (stadio IB [tumori  4 cm] versus stadio II versus stadio IIIA) e all’etnia (asiatica versus non asiatica). Il fornitore del sistema IxRS darà a ogni centro sperimentale le relative istruzioni.

I pazienti affetti da NSCLC in stadio da IB (tumori  4 cm) a IIIA (in accordo allastadiazione dell’Union for International Cancer Control (UICC)/American Joint Committee on Cancer [AJCC], 7° edizione), resecato in toto (margini negativi) e confermato dall’esame istologico, con malattia ALK-positiva documentata mediante un test approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense e marchio CE (Conformité Européenne) che soddisferanno tutti i criteri di eleggibilità necessari verranno randomizzati secondo un rapporto 1:1.

La stadiazione dovrà essere effettuata in base alla 7° edizione UICC/AJCC e non all’8°. I pazienti affetti da NSCLC in stadio IB con tumori  4 cm secondo la classificazione della 7° edizione hanno mostrato di ottenere un beneficio più modesto dal trattamento chemioterapico adiuvante rispetto ai pazienti affetti da NSCLC in stadio IIIIIA. Questo aspetto è stato preso in considerazione per la definizione dei limiti dell’arruolamento, la stratificazione e l’analisi statistica dell’endpoint primario.

I pazienti del braccio sperimentale saranno trattati per 24 mesi con alectinib a una dose orale di 600 mg due volte al giorno (BID) a stomaco pieno.

I pazienti del braccio di controllo saranno trattati con uno dei regimi chemioterapici a base di platino specificati dal protocollo (comprese tutte le premedicazioni necessarie e i medicinali concomitanti ammessi) secondo le informazioni prescrittive locali. I regimi chemioterapici a base di platino definiti dal protocollo comprendono:

 Cisplatino + vinorelbina.

 Cisplatino + gemcitabina.

 Cisplatino + pemetrexed.

La chemioterapia a base di platino verrà somministrata per 4 cicli, ciascuno della durata di 21 giorni. In caso di intollerabilità a uno dei regimi a base di cisplatino sarà possibile somministrare carboplatino al posto di cisplatino in una delle suddette combinazioni.

Il trattamento radioterapico postoperatorio (PORT) non è un’opzione di trattamento consentita.

Pertanto i pazienti con NSCLC in stadio IIIA N2, che a giudizio dello sperimentatore dovrebbero ricevere il PORT, saranno esclusi dallo studio.

Il farmaco in studio (alectinib o chemioterapia a base di platino) verrà somministrato fino al termine del periodo di trattamento (24 mesi per alectinib e 4 cicli per la chemioterapia), alla recidiva della malattia, all’insorgenza di tossicità inaccettabile, alla revoca del consenso o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo. I pazienti che concluderanno il regime di trattamento previsto dallo studio o interromperanno la terapia prima della recidiva della malattia (per es. a causa di tossicità inaccettabile) continueranno a essere monitorati fino alla recidiva.

Dopo la recidiva della malattia, i pazienti verranno trattati a discrezione dello sperimentatore, secondo la pratica clinica locale. In regime adiuvante non sarà permesso il crossover tra i due bracci.

Nello studio verranno arruolati indicativamente 255 pazienti, durante un periodo di arruolamento competitivo programmato di circa 38 mesi. I pazienti randomizzati in maniera non corretta nello studio non verranno sostituiti. L’analisi primaria della DFS verrà effettuata quando circa 89 eventi di DFS si saranno verificati nella sottopopolazione di stadio IIIIIA, ovvero circa 60 mesi dopo la randomizzazione del primo paziente. La raccolta dei dati proseguirà per ogni paziente fino al decesso o alla chiusura dello studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Verrà istituito un comitato indipendente di monitoraggio dei dati (iDMC) per monitorare l’avanzamento dello studio e garantire che la sicurezza dei pazienti arruolati nella sperimentazione non venga compromessa.

Tutti i pazienti randomizzati verranno sottoposti a visite periodiche programmate fino a recidiva della malattia, decesso, ritiro dallo studio o fine della sperimentazione, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Durante la terapia e alla visita di fine trattamento verranno effettuate valutazioni periodiche di sicurezza in entrambi i bracci. Una visita di follow-up per la sicurezza verrà condotta 28 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio (alectinib o chemioterapia a base di platino). Per le prime 12 settimane (3 mesi), le visite relative alle valutazioni periodiche di sicurezza saranno programmate in entrambi i bracci al basale e ogni 3 settimane (ovvero 1 ciclo di chemioterapia). Per i pazienti del braccio alectinib saranno previste visite aggiuntive alle Settimane 2, 4, 8 e 10, al fine di consentire valutazioni più frequenti della creatinfosfochinasi (CPK) e della funzionalità epatica. Nel braccio chemioterapia verranno effettuate delle telefonate in corrispondenza dei medesimi timepoints (Settimane 2, 4, 8 e 10) per il monitoraggio di sicurezza dei pazienti. A partire dalla Settimana 12, i pazienti del braccio alectinib continueranno a essere monitorati per la sicurezza ogni 6 settimane fino alla Settimana 48 e ogni 12 settimane nelle Settimane 4996, fino all’interruzione del trattamento. Le valutazioni della malattia saranno condotte in entrambi i bracci al basale, ogni 12 settimane per i primi 2 anni, ogni 24 settimane durante gli Anni 3-5 e successivamente con cadenza annuale fino a recidiva della malattia, decesso, perdita al follow-up, revoca del consenso o interruzione dello studio da parte dello Sponsor, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Se clinicamente indicato, potranno essere effettuate valutazioni non programmate in qualsiasi momento. Eventuali risultati positivi di efficacia emersi dall’analisi ad interim non influiranno sulla tempistica delle valutazioni della malattia durante lo studio.

Da tutti i pazienti verranno prelevati campioni di plasma per ricerche sui biomarcatori esplorativi al basale, ogni 3 settimane per le prime 12 settimane, ogni 12 settimane nelle Settimane 1396, ogni 24 settimane durante gli Anni 3-5 e successivamente con cadenza annuale, fino alla recidiva della malattia. All’ingresso nello studio e alla recidiva della malattia verranno prelevati campioni tumorali per l’analisi dei biomarcatori.

Dai pazienti randomizzati al braccio alectinib verranno altresì prelevati campioni di plasma pre- dose al basale, ogni 3 settimane per le prime 12 settimane e ogni 12 settimane fino alla Settimana 96, per lo svolgimento delle analisi farmacocinetiche. Presso i centri giapponesi partecipanti si procederà al prelievo seriale/intensivo di campioni per le analisi farmacocinetiche da un sottogruppo di pazienti giapponesi trattati con alectinib (i primi 6 pazienti circa), al fine di agevolare la valutazione farmacocinetica in questa popolazione.

Numero di pazienti

Si prevede che in questo studio verranno arruolati indicativamente 255 pazienti in circa 200 centri

Alectinib—F. Hoffmann-La Roche Ltd Popolazione target

Criteri di inclusione

Per accedere allo studio i pazienti dovranno soddisfare i seguenti criteri:

 Sottoscrizione del modulo di consenso informato.

 Età  18 anni al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato.

 Resezione in toto di NSCLC in stadio da IB (tumore 4 cm) a IIIA (T23 N0, T13 N1, T13 N2, T4 N01) secondo la stadiazione UICC/AJCC, 7° edizione, con margini negativi, confermato dall’esame istologico, a 412 settimane prima dell’arruolamento.

Le tecniche di resezione permesse comprendono quanto segue: lobectomia, lobectomia sleeve, bilobectomia o pneumonectomia.

La resezione tramite segmentectomia o resezione cuneiforme non è ammessa.

La malattia in stadio N3 non è ammessa.

Se la mediastinoscopia non è stata effettuata in fase preoperatoria, va previsto almeno il campionamento sistematico dei linfonodi mediastinici Per campionamento sistematico si intende l’asportazione di almeno un linfonodo rappresentativo di specifici livelli.

La dissezione completa dei linfonodi mediastinici (MLND), la quale comporta la resezione di tutti i linfonodi dei medesimi livelli specificati, è da preferirsi.

Nei pazienti sottoposti a toracotomia destra sarà necessario il campionamento o la MLND dei linfonodi di IV e VII livello, mentre in quelli sottoposti a toracotomia sinistra sarà necessario il campionamento o la MLND dei linfonodi di V e/o VI e VII livello.

Saranno consentite le seguenti eccezioni:

Se la malattia N2 è documentata in un livello (secondo la stadiazione UICC/AJCC, 7°

edizione), non devono essere campionati tutti i livelli.

Se i risultati delle indagini di imaging per la stadiazione preoperatoria (tomografia computerizzata [TC] con mezzo di contrasto e tomografia a emissione di positroni) non suggeriscono evidenza di malattia nel mediastino, il paziente potrà essere considerato eleggibile anche se il campionamento dei linfonodi N2 non è stato eseguito per decisione del chirurgo.

 Malattia ALK-positiva documentata mediante un test approvato dalla FDA e marchio CE.

 Eleggibilità a ricevere a un regime chemioterapico a base di platino secondo le indicazioni prescrittive locali o le linee guida.

 Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di grado 0 o 1.

 Adeguata funzionalità ematologica, definita dai seguenti risultati di analisi di laboratorio ottenuti nei 3 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio:

Conta piastrinica  100  10⁹/L.

Conta assoluta dei neutrofili (ANC)  1500/L.

Emoglobina  9,0 g/dL.

 Adeguata funzionalità renale, definita dai seguenti risultati di analisi di laboratorio ottenuti nei 3 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio:

Creatinina sierica  1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e Clearance della creatinina (CrCl)  60 mL/min.

 Nelle donne in età fertile: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare metodi contraccettivi che garantiscano un tasso di insuccesso  1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose di alectinib o, per la chemioterapia, secondo le indicazioni prescrittive locali o le linee guida.

Una donna è considerata in età fertile se ha già avuto la comparsa del menarca ma non è ancora in stato postmenopausale ( 12 mesi consecutivi di amenorrea senza identificazione di cause diverse dalla menopausa) e non si è sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione delle ovaie e/o dell’utero).

Esempi di metodi anticoncezionali con tasso di insuccesso  1% all’anno includono chiusura bilaterale delle tube, vasectomia, uso di contraccettivi ormonali che inibiscono l’ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini al rame. I metodi contraccettivi ormonali dovranno essere usati insieme a un metodo a barriera.

L’affidabilità dell’astinenza deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale della paziente. L’astinenza periodica (per es. metodo del calendario, dell’ovulazione, sintotermico o della post- ovulazione) e il coito interrotto non sono ritenuti metodi contraccettivi accettabili.

Le donne in età fertile dovranno avere un risultato negativo al test di gravidanza sul siero nei 3 giorni precedenti la prima dose.

 Per gli uomini: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare metodi contraccettivi, nonché consenso ad astenersi dalla donazione del seme, secondo quanto definito di seguito:

Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile dovranno praticare l’astinenza dai rapporti sessuali o usare il preservativo insieme a un metodo anticoncezionale che, in associazione al profilattico, garantisca un tasso di insuccesso  1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose di alectinib o, per la chemioterapia, secondo le indicazioni prescrittive locali o le linee guida. Nel corso del medesimo periodo gli uomini dovranno anche astenersi dalla donazione del seme.

Gli uomini con partner di sesso femminile in gravidanza dovranno praticare l’astinenza dai rapporti sessuali o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose di alectinib o, per la chemioterapia, secondo le indicazioni prescrittive locali o le linee guida, al fine di evitare l’esposizione dell’embrione.

L’affidabilità dell’astinenza deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (per es. metodo del calendario, dell’ovulazione, sintotermico o della post- ovulazione) e il coito interrotto non sono ritenuti metodi contraccettivi accettabili.

 Volontà e capacità di sottoporsi e attenersi alle visite programmate, ai piani terapeutici, agli esami di laboratorio e alle altre procedure previste dallo studio.

Criteri di esclusione

I pazienti che soddisferanno uno qualsiasi dei seguenti criteri non potranno accedere allo studio:

 Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o nei 90 giorni successivi all’ultima dose di alectinib o, per la chemioterapia, secondo le indicazioni prescrittive locali o le linee guida.

 Precedente radioterapia adiuvante per il NSCLC.

La radioterapia in regime neoadiuvante è ammessa e dovrà essere completata almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio.

 Precedente esposizione a chemioterapia sistemica.

La chemioterapia somministrata con intento curativo per il trattamento di una neoplasia maligna in stadio iniziale potrebbe essere ammessa previa approvazione del Medical

Alectinib—F. Hoffmann-La Roche Ltd

Monitor, a condizione che l’ultima dose somministrata risalga a oltre 5 anni prima dell’arruolamento.

 Precedente esposizione a inibitori di ALK.

 Sono esclusi dallo studio i pazienti con malattia in stadio IIIA N2 che a giudizio dello sperimentatore dovrebbero ricevere il PORT.

L’uso del PORT in studio non è consentito.

 Sensibilità nota a qualsiasi componente del farmaco in studio (alectinib o chemioterapia prevista) a cui potrebbe essere randomizzato il paziente. Ciò include ma non si limita ai pazienti con intolleranza al galattosio, deficit congenito della lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio

 Neoplasie maligne diverse dal NSCLC occorse nei 5 anni precedenti l’arruolamento, fatta eccezione per forme trattate con intento curativo di carcinoma cutaneo basocellulare, carcinoma gastrointestinale (GI) in stadio iniziale sottoposto a resezione endoscopica, carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ, carcinoma papillare della tiroide o qualsiasi carcinoma curato che si ritenga non abbia alcun impatto sulla DFS o sulla OS per il NSCLC attuale.

 Qualsiasi disturbo gastro-intestinale che potrebbe influire sull’assorbimento dei medicinali orali, quale sindrome da malassorbimento o stato di post resezione intestinale maggiore.

 Epatopatia caratterizzata da uno qualsiasi dei seguenti criteri:

Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST)  3 volte l’ULN o

Compromissione della funzione escretoria (per es. iperbilirubinemia) o di sintesi oppure altre condizioni di scompenso epatico quali coagulopatia, encefalopatia epatica, ipoalbuminemia, ascite o sanguinamento dalle varici esofagee

o

Epatite virale acuta o autoimmune attiva, epatite alcolica o altri tipi di epatite acuta.

 Solo per i pazienti giapponesi partecipanti al prelievo seriale/intensivo di campioni per le analisi farmacocinetiche: somministrazione di potenti inibitori o induttori del CYP450 3A nei 14 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio e durante il trattamento con alectinib fino alla Settimana 3.

 Qualsiasi criterio di esclusione basato sulle indicazioni prescrittive locali o sulle linee guida del regime chemioterapico.

 Pazienti con bradicardia sintomatica.

 Precedente trapianto d’organo.

 Positività nota al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

 Qualsiasi condizione o malattia concomitante clinicamente significativa che potrebbe interferire o a causa della quale il trattamento potrebbe interferire con la conduzione dello studio o con l’assorbimento di medicinali orali, oppure che, secondo il parere dello sperimentatore principale, esporrebbe i pazienti dello studio a un rischio inaccettabile.

 Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che potrebbe compromettere il rispetto dei requisiti del protocollo di studio e/o delle procedure di follow-up;

tali condizioni dovranno essere discusse con il paziente prima dell’ingresso nella sperimentazione.

Fine dello studio

Lo studio in oggetto è event-driven e prevede un periodo di arruolamento di circa 3 anni. Secondo le previsioni, il numero di eventi necessario per l’analisi finale dell’endpoint primario verrà raggiunto circa 60 mesi dopo l’arruolamento del primo paziente. I pazienti dovranno essere trattati fino al termine del periodo di trattamento (24 mesi per alectinib e 4 cicli da 21 giorni di

chemioterapia a base di platino), alla recidiva della malattia, all’insorgenza di tossicità inaccettabile, alla revoca del consenso o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Durata dello studio

Un’analisi per la sopravvivenza verrà condotta quando l’ultimo paziente ancora partecipante allo studio sarà stato monitorato per almeno 5 anni. Lo studio si concluderà formalmente al termine dell’analisi finale per la sopravvivenza.

Medicinali in fase di sperimentazione

I medicinali in fase di sperimentazione (IMP) per questo studio sono rappresentati da alectinib e dalle chemioterapie a base di platino.

Prodotto oggetto di studio (farmaco sperimentale)

Alectinib 600 mg (quattro capsule da 150 mg) dovrà essere assunto per via orale due volte al giorno (BID) a stomaco pieno, la mattina e la sera. La prima dose del farmaco in studio dovrà essere somministrata il prima possibile dopo la randomizzazione e non oltre 7 giorni dopo la stessa. La terapia proseguirà fino al termine del periodo di trattamento (24 mesi), alla recidiva della malattia, all’insorgenza di tossicità inaccettabile, alla revoca del consenso o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo

Qualora venga saltata una dose di alectinib, i pazienti potranno assumerla in un momento successivo, a meno che la dose successiva debba essere assunta entro 6 ore. In caso di vomito dopo l’assunzione di una dose di alectinib, i pazienti dovranno assumere la dose successiva all’orario previsto. I pazienti non dovranno assumere due dosi contemporaneamente per compensare una dose saltata.

Farmaco comparatore

La chemioterapia a base di platino verrà somministrata per 4 cicli, ciascuno della durata di 21 giorni. Gli sperimentatori potranno scegliere uno dei regimi chemioterapici a base di platino ammessi, che comprendono quanto segue:

 Cisplatino 75 mg/m² il Giorno 1 + vinorelbina 25 mg/m² i Giorni 1 e 8.

 Cisplatino 75 mg/m² il Giorno 1 + gemcitabina 1250 mg/m² i Giorni 1 e 8.

 Cisplatino 75 mg/m² il Giorno 1 + pemetrexed 500 mg/m² il Giorno 1.

La prima dose del farmaco in studio dovrà essere somministrata il prima possibile dopo la randomizzazione, prendendo in considerazione la premedicazione necessaria, e non oltre 7 giorni dopo la randomizzazione stessa. La terapia proseguirà fino al termine del periodo di trattamento (4 cicli), alla recidiva della malattia, all’insorgenza di tossicità inaccettabile, alla revoca del consenso o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

I centri sperimentali dovranno seguire i propri regimi di somministrazione standard per il trattamento chemioterapico (per es. per quanto riguarda sequenza o tempo di somministrazione).

I pazienti dovranno ricevere adeguate premedicazioni, trattamenti antiemetici e idratazione endovenosa per i trattamenti a base di platino, secondo la pratica clinica standard locale e le informazioni prescrittive locali.

Il regime chemioterapico a base di cisplatino prescelto dovrà rimanere lo stesso per tutti i cicli.

Nei pazienti che manifestano tossicità inaccettabile al cisplatino potrà essere usato carboplatino.

Il passaggio da un regime a base di cisplatino a un regime a base di carboplatino richiederà l’approvazione del Medical Monitor di Roche.

Metodi statistici Analisi primaria

Le analisi primaria e secondaria di efficacia verranno svolte su tutti i pazienti randomizzati (popolazione ITT) e sulla sottopopolazione di stadio IIIIIA. Gli stessi metodi analitici verranno applicati alla popolazione ITT e alla sottopopolazione di stadio IIIIIA.

Le analisi di sicurezza verranno condotte su tutti i pazienti randomizzati trattati con almeno una dose del farmaco in studio.

Alectinib—F. Hoffmann-La Roche Ltd

Determinazione della dimensione campionaria

Lo studio prevede la randomizzazione di circa 255 pazienti. Il numero di pazienti in stadio IB verrà limitato al 25%, in modo da garantire che almeno il 75% di tutti i pazienti randomizzati siano affetti da malattia in stadio IIIIIA. Di conseguenza, la popolazione ITT (costituita da tutti i pazienti randomizzati) comprenderà almeno 191 pazienti della sottopopolazione in stadio IIIIIA.

Si ipotizza che l’arruolamento procederà a una velocità di 0,034 pazienti per centro al mese, presso un totale di circa 200 centri. L’arruolamento nel dettaglio avverrà come segue:

 Mesi 12: 1 paziente al mese.

 Mese 3: 2 pazienti al mese.

 Mese 4: 3 pazienti al mese.

 Mesi 56: 4 pazienti al mese.

 Mesi 79: 5 pazienti al mese.

 Mesi 1012: 7 pazienti al mese.

 A partire dal Mese 13: 8 pazienti al mese.

In base a tali ipotesi, l’arruolamento verrà completato in circa 38 mesi.

La dimensione campionaria e il numero di eventi necessari per dimostrare l’efficacia relativamente all’endpoint primario di efficacia (DFS) all’analisi primaria si basano sulle seguenti ipotesi:

 Livello complessivo di significatività a due code pari a 0,05 nella sottopopolazione in stadio IIIIIA e nella popolazione ITT.

 Potenza dell’80% per rilevare un hazard ratio (HR) pari a 0,55, corrispondente a un miglioramento della DFS mediana da 30 a 55 mesi nei pazienti appartenenti alla sottopopolazione di stadio IIIIIA trattati con alectinib rispetto alla chemioterapia.

 Potenza dell’80% per rilevare un HR pari a 0,58, corrispondente a un miglioramento della DFS mediana da 36 a 62 mesi nei pazienti appartenenti alla popolazione ITT trattati con alectinib rispetto alla chemioterapia.

 Analisi ad interim della DFS dopo che si sarà verificato il 67% circa di tutti gli eventi di DFS, con l’uso dell’approssimazione di Lan-DeMets ai limiti di O’Brien-Fleming.

In base a tali ipotesi, l’analisi primaria della DFS verrà effettuata al raggiungimento di circa 89 eventi di DFS nella sottopopolazione di stadio IIIIIA, ovvero, secondo le previsioni, circa 60 mesi (5 anni) dopo la randomizzazione del primo paziente.

Il focus di questa sperimentazione clinica è l’analisi dell’ipotesi, volta a esaminare la superiorità di alectinib rispetto alla chemioterapia relativamente alla DFS. Per controllare il livello complessivo di significatività a un tasso di errore a due code pari a 0,05, verranno effettuati dei confronti in termini di DFS tra il braccio alectinib e il braccio chemioterapia nella sottopopolazione di stadio IIIIIA e nella popolazione ITT. Tali confronti verranno eseguiti in modo gerarchico come segue:

 La DFS nella sottopopolazione di stadio IIIIIA verrà testata inizialmente a un livello  complessivo a due code pari a 0,05. Se il valore di p a due code corrispondente al log-rank test stratificato sarà inferiore a 0,0464 all’analisi primaria (ai fini dell’adattamento per un’analisi ad interim di efficacia), l’ipotesi nulla verrà rifiutata e si concluderà che nella sottopopolazione di stadio IIIIIA alectinib prolunga la durata della DFS rispetto alla chemioterapia. I limiti di interruzione verranno adattati in base al numero effettivo di eventi di DFS.

 Se nella sottopopolazione di stadio IIIIIA alectinib prolungherà in misura significativa la DFS, allora la DFS nella popolazione ITT verrà testata a un livello  complessivo a due code pari a 0,05. Se il valore di p a due code corrispondente al log-rank test stratificato sarà inferiore a 0,0463 all’analisi primaria (ai fini dell’adattamento per un’analisi ad interim di efficacia), l’ipotesi nulla verrà rifiutata e si concluderà che nella popolazione ITT alectinib prolunga la durata della DFS rispetto alla chemioterapia. I limiti di interruzione verranno adattati in base al numero effettivo di eventi di DFS.

Se alectinib non avrà alcun effetto significativo sulla DFS nella sottopopolazione di stadio IIIIIA, allora la DFS nella popolazione ITT non verrà testata.

Analisi ad interim

Nello studio è prevista un’analisi ad interim di efficacia per la DFS. Tale analisi verrà condotta al raggiungimento di circa il 67% degli eventi nella sottopopolazione di stadio IIIIIA. In base alle ipotesi illustrate nel protocollo, tale percentuale corrisponde a circa 59 eventi di DFS nella sottopopolazione di stadio IIIIIA, i quali, secondo le previsioni, si verificheranno indicativamente 44 mesi dopo la randomizzazione del primo paziente (ovvero circa 16 mesi prima dell’analisi primaria). L’esatta tempistica dell’analisi si baserà tuttavia sul numero effettivo di eventi di DFS nella sottopopolazione in stadio IIIIIA, indipendentemente dal numero di eventi di DFS osservati nella popolazione ITT.

Per controllare l’errore di I tipo, i limiti di interruzione delle analisi ad interim e primaria della DFS dovranno essere calcolati con l’uso dell’approssimazione di Lan-DeMets ai limiti di O’Brien- Fleming. Nella sottopopolazione di stadio IIIIIA, il limite di interruzione per il rifiuto precoce dell’ipotesi nulla per un livello complessivo di significatività a due code al 5% equivale a un HR0,52 (p0,0118). Nella popolazione ITT, il limite di interruzione per il rifiuto precoce dell’ipotesi nulla per un livello complessivo di significatività a due code al 5% equivale a un HR0,55 (p0,0121). Se al momento del raggiungimento degli eventi necessari per l’analisi ad interim nella sottopopolazione di stadio IIIIIA sarà stato osservato meno del 67% degli eventi di DFS nella popolazione ITT, i limiti di interruzione verranno adattati in base al numero effettivo di eventi di DFS osservati nella popolazione ITT. Tuttavia, l’analisi ad interim ITT avrà luogo soltanto in caso di rifiuto precoce dell’ipotesi nulla nella sottopopolazione di stadio IIIIIA.

Un iDMC esterno valuterà i dati di sicurezza su base continua ed esaminerà i dati ottenuti dall’analisi ad interim. Tutti i riassunti e le analisi in funzione del braccio di trattamento per la revisione dell’iDMC saranno predisposti da un centro indipendente esterno di coordinamento dei dati. I membri dell’iDMC saranno esterni allo Sponsor e si atterranno a uno statuto che ne specificherà i ruoli e le responsabilità. Eventuali esiti di queste revisioni che incidano sulla conduzione dello studio verranno comunicati tempestivamente agli sperimentatori per la notifica ai rispettivi Comitati etici (CE). Nello statuto dell’iDMC verrà incluso un piano dettagliato.

Eventuali risultati positivi di efficacia emersi dall’analisi ad interim non incideranno sulla conduzione dello studio né sulla tempistica delle valutazioni della malattia.