Capitolo 2. Allil epossidi e allil aziridine derivati da sistemi glicali
2.1 Allil epossidi derivati dal D-allale e dal D-galattale
Nel laboratorio dove ho svolto la presente tesi, recentemente erano stati sintetizzati due semplici sistemi ossiranici, non precedentemente descritti, costituiti dagli epossidi diastereoisomeri 2.1α ed 2.1β.21-25 O O BnO O O BnO 2.1 2.1
L’interesse per 2.1α e 2.1β era scaturito dal fatto che questi epossidi sono al tempo stesso dei glicali per la presenza del doppio legame in 1,2 in un sistema piranosidico, e dei vinil ossirani.
Come vinil ossirani, 2.1α e 2.1β sono caratterizzati da una tipica doppia reattività in reazioni di addizione nucleofila, qui riportata per semplicità per il solo epossido 2.1β:
a) un nucleofilo infatti può attaccare la posizione corrispondente al carbonio C(1) come mostrato in a a dare glicosidi-2,3-insaturi sia di tipo α che di tipo β, attraverso un processo che viene definito addizione-1,4 o addizione coniugata o processo SN2' per dare addotti che chiameremo addotti-1,4α o β. O O BnO Nu Nu a b 1 2 3 4 2.1 a b O Nu HO BnO 2 3 addizione 1,4 (o addizione coniugata o processo SN2') addotto-1,4 o glicosidi 2,3-insaturi O Nu HO BnO addizione 1,2-anti (o processo SN2) glicali sostituiti addotto-1,2-anti
b) alternativamente il nucleofilo può attaccare il carbonio ossiranico allilico corrispondente al carbonio C(3) come mostrato in b a dare in questo caso glicali sostituiti. Poiché un attacco diretto da parte di un nucleofilo su un ossirano di questo tipo procede
normalmente in modo anti, i composti ottenuti hanno configurazione relativa trans ed il processo nel suo insieme viene chiamato addizione 1,2-anti o processo SN2 per dare prodotti di addizione che sono definiti addotti-1,2-anti.
È interessante notare, inoltre, come la posizione C(1) del sistema coniugato corrisponda al classico sito reattivo di qualsiasi sistema di tipo glicale.
Poiché gli epossidi 2.1α e 2.1β sono ancora fondamentalmente dei glicali, le reazioni di addizione di specie nucleofile a questi sistemi, possono essere correttamente viste anche come la reazione di un glicosil-donatore, il vinil epossido 2.1α e 2.1β, con un glicosil-accettore, il nucleofilo di volta in volta impiegato. Così nel corso di questa tesi spesso gli epossidi 2.1α e 2.1β potranno essere definiti genericamente come glicosil-donatori, mentre ciascun nucleofilo utilizzato potrà essere chiamato semplicemente come glicosil-accettore.
Gli epossidi 2.1α ed 2.1β non sono stabili, o quanto meno non possono essere conservati, ma devono essere preparati in situ di volta in volta per ciclizzazione con t-BuOK del loro immediato precursore, il corrispondente idrossimesilato 2.2α e 2.2β, rispettivamente per 2.1α ed 2.1β (Schema 2.1) e quindi immediatamente fatti reagire con un nucleofilo a dare corrispondenti prodotti di addizione.
O
OH MsO
BnO t-BuOH(1 equiv) solvente O O BnO 2.1 Nu O OH MsO
BnO t-BuOH(1 equiv) solvente O BnO 2.1 Nu O
solvente: benzene, toluene, THF, MeCN 2.2
2.2
prodotti di addizione
prodotti di addizione
Schema 2.1 Sintesi in situ degli epossidi 2.1β e 2.1α
Questa è infatti la procedura che è stata costantemente utilizzata nel nostro laboratorio per la sintesi di 2.1α ed 2.1β e per lo studio della regio- e stereoselettività delle loro reazioni di addizione nucleofila.
2.1.1 Epossido 2.1β: reazioni di addizione di O-nucleofili (alcooli)
I primi nucleofili che erano stati presi in considerazione sono stati gli O-nucleofili e chiaramente, fra questi, erano stati utilizzati alcooli di vario tipo, dai più semplici ai più complessi, e monosaccaridi parzialmente protetti.21,24
In un primo approccio teso a valutare la reattività dell’epossido 2.1β, l’alcool, utilizzato come nucleofilo (MeOH, EtOH, i-PrOH), costituiva anche il solvente della reazione, secondo quello che era stato definito protocollo A. Si ottenevano solo prodotti di addizione derivanti da un esclusivo processo di addizione-1,4, in cui però erano presenti sia i corrispondenti stereoisomeri α e β. Ovvero la reazione si dimostrava completamente 1,4-regioselettiva, con esclusivo attacco nucleofilo sul C(1), ma non stereoselettiva. Così con il MeOH si otteneva un rapporto α:β pari a circa 1:1 che diventava 25:75 con EtOH e quindi 5:95 con l’i-PrOH sempre a favore dello stereoisomero β. Si aveva cioè un crescendo di stereoselettività β all’aumentare dell’ingombro sterico del nucleofilo (Schema 2.2).
O
OH MsO
BnO t-BuOH(1 equiv) O
O BnO 2.1 O O HO OR HO OR BnO BnO + ROH (glicosil donatore) -O-glicoside -O-glicoside
ROH addotto-1,4 addotto-1,4
MeOH protocollo A protocollo B t-BuOH protocollo A protocollo B
i-PrOH protocollo Aprotocollo B EtOH BnOH protocollo B protocollo B 50% 50% >99% <1% 75% 25% >99% <1% 95% 5% >99% <1% >99% <1% >99% <1% PhOH protocollo B >99% <1% diaceton D-glucosio protocollo B >99% <1% O O O O O O (glicosil accettore) 2.2 R= Me R= Et R= i-Pr R= t-Bu R= Bn R= Ph R= 1
Schema 2.2 Glicosilazione regio- e stereoselettiva di alcooli all’epossido 2.1β
Il risultato migliorava decisamente riducendo drasticamente la quantità di nucleofilo presente, ovvero preformando l’epossido 2.1β in benzene e quindi aggiungendo solo 3 equivalenti di alcool, secondo quello che è stato definito protocollo B. Si otteneva in questo modo un risultato non solo completamente 1,4-regioselettivo, ma anche completamente β-stereoselettivo, con formazione dei corrispondenti addotti-1,4β, quali unici prodotti di reazione. La reazione funzionava bene non solo con il MeOH, ma anche con alcooli primari come l’EtOH e l’alcool benzilico, con alcooli secondari quali l'i-PrOH ed anche con alcooli stericamente impediti quali il t-BuOH. Reagisce bene anche il fenolo e quando veniva fatto uso, come glicosil accettore, di un monosaccaride parzialmente protetto quale il diacetone-D -glucosio, si otteneva il corrispondente disaccaride contenente un legame β-glicosidico. Era così stato costruito in modo semplice ed estremamente efficace, un nuovo metodo di O-glicosilazione completamente β-stereoselettivo, non catalizzato e substrato-dipendente, in quanto la configurazione dei glicosidi ottenuti (β) corrisponde a quella (β) dell’epossido.
Il risultato ottenuto con gli alcooli poteva essere razionalizzato ammettendo l’intervento, nel mezzo di reazione, di una efficace coordinazione tra l’epossido e l’alcool in forma di legame ad idrogeno, come mostrato nello Schema 2.3. In questo modo il nucleofilo, l’alcool, viene trasportato sulla faccia β del sistema ossiranico e quindi appropriatamente disposto per un suo attacco β-diretto su C(1) terminale del sistema coniugato (percorso a, Schema 2.3).
O
OH MsO
BnO t-BuOH(1 equiv) O
O BnO 2.1 O HO OR BnO benzene -O-glicosidi-2,3-insaturi addotto-1,4 ROH (3 equiv) benzene O O OBn H O R a O OH OBn OR b c R O H 2.2
Schema 2.3 Razionalizzazione della regio- e β-stereoselettività
In queste condizioni di reazione, caratterizzate dalla presenza di solo un piccolo eccesso di nucleofilo alcool, un attacco di questo tipo risulta inoltre essere così favorito dal punto di vista entropico, da giustificare il fatto che altri tipi di attacco da parte di altre molecole di nucleofilo libere, non coordinate con il substrato, non vengono in alcun modo osservati (percorso b e c, Schema 2.3).21,24
2.1.2 Epossido 2.1α: reazioni di addizione di O-nucleofili (alcooli)
Gli studi sono poi proseguiti andando ad esaminare il comportamento regio- e stereoselettivo dell'epossido diastereoisomero 2.1α con gli alcooli esattamente come fatto in precedenza con l’epossido 2.1β. Gli alcooli presi in considerazione sono stati il MeOH, l'EtOH, l'i-PrOH ed il t-BuOH, quali efficaci esempi, a parte il MeOH, di alcooli 1˚, 2˚ e 3˚, rispettivamente. In un primo approccio all'esame di questa reazione di addizione, gli alcooli venivano utilizzati non solo come nucleofili ma anche come solventi della reazione, ovvero in condizioni di protocollo A. Il risultato ottenuto in queste condizioni di reazione indicava come la reazione fosse completamente 1,4-regioselettiva, con esclusivo ottenimento dell'addotto 1,4 corrispondente, ma con una stereoselettività α/β che dipendeva dal tipo di alcool impiegato.23
Così se con il MeOH si otteneva una miscela costituita dai due metil O-glicosidi α (addotto-1,4α) e β (addotto-1,4β) in rapporto 81:19, l'uso dell'EtOH spostava tale rapporto decisamente a favore dell’etil α-glicoside [rapporto addotto-1,4α :addotto-1,4β = 97:3] fino al punto che con i più ingombrati e meno nucleofil i-PrOH e t-BuOH, i corrispondenti α-glicosidi costituivano l'unico prodotto di reazione (Schema 2.4).
O
BnO t-BuOH(1 equiv) BnO O
2.1 O O OR OR BnO BnO + ROH (glicosil donatore) -O-glicoside -O-glicoside
ROH addotto-1,4 addotto-1,4
MeOH protocollo Aprotocollo B
t-BuOH
protocollo A protocollo B
i-PrOH protocollo Aprotocollo B EtOH 81% 19% >99% <1% 97% 3% >99% <1% >99% <1% >99% <1% (glicosil accettore) OH MeO O HO HO protocollo A protocollo B >99% <1% >99% <1% 2.2 R= Me R= Et R= i-Pr R= t-Bu 1
Schema 2.4 Glicosilazione regio- e stereoselettiva all’epossido 2.1α
(protocollo A e protocollo B)
La reazione si dimostrava così completamente regioselettiva, ma scarsamente stereoselettiva (ottenimento di entrambi i glicosidi α e β) almeno con alcooli nucleofili quali il
MeOH e l'EtOH, quest'ultimo quale unico esempio di alcool primario. Il comportamento dell'epossido 2.1α con gli alcooli, cambia decisamente quando la reazione
viene effettuata in un solvente non nucleofilo quale il benzene ed il nucleofilo alcool viene aggiunto in quantità controllata (solo 3 equivalenti, protocollo B). In queste condizioni si ottiene, con tutti gli alcooli considerati (MeOH, EtOH, i-PrOH), un risultato completamente regio- e stereoselettivo, con esclusivo ottenimento dell'addotto-1,4α, ovvero dei corrispondenti alchil glicosidi. La razionalizzazione della completa 1,4-regio- e α-stereoselettività ottenuta nella reazione dell'epossido 2.1α con gli alcooli quando gli stessi venivano aggiunti in quantità controllata poteva essere effettuata utilizzando le medesime
considerazioni già a suo tempo fatte proprie per l'epossido 2.1β (Schema 2.4). Anche in questo caso si può prevedere che la natura del nucleofilo (ROH) caratterizzato dalla
capacità di dare luogo ad un efficace legame a idrogeno con l'epossido 2.1α attraverso l’ossigeno ossiranico, determini il trasporto del nucleofilo stesso, questa volta sulla faccia α del sistema ossiranico stesso, come mostrato nello Schema 2.5. In questo modo il nucleofilo "coordinato" con il substrato si trova ad essere adeguatamente disposto per un suo attacco sul C(1) del sistema insaturo costituente il gruppo glicale, necessariamente dalla sua faccia α a dare il corrispondente α-glicoside, quale unico prodotto di reazione, come sperimentalmente
trovato. O O BnO ROH O O OBn H O R 2.1 a c b O HO OR BnO addotto-1,4
Schema 2.5 Razionalizzazione della regio- e α-stereoselettività nella reazione di glicosilazione di alcooli ROH all’epossido 2.1α
Un attacco nucleofilo di questo tipo (percorso a, Schema 2.5) ovvero dovuto ad una specie già coordinata con il substrato, risulta essere così favorito dal punto di vista entropico, che altri tipi di attacco (attacco-1,4β, percorso b, Schema 2.5; attacco-1,2-anti percorso c, Schema 2.5) da parte di una specie MeOH, libera, non coordinata con l'epossido, non sono in alcun modo osservati, almeno in queste condizioni in cui la quantità di nucleofilo è limitata (3 equivalenti).
In presenza di elevate quantità di nucleofilo invece (protocollo A) l'attacco-1,4α è in alcuni casi accompagnato anche da un attacco sulla faccia opposta del sistema insaturo, rispetto all'ossigeno ossiranico a dare il corrispondente addotto-1,4β. Ancora una volta, comunque, in queste condizioni il processo di addizione coniugato è l'unico processo osservato, mentre il processo di addizione 1,2 risulta essere completamente assente. Questo comportamento potrebbe derivare dal fatto che un alcool, essendo un nucleofilo debole, non possa attaccare il carbonio ossiranico C(3) per dare l'addotto 1,2-anti, in quanto per far questo sarebbe quantomeno necessario che tale legame ossiranico C(3)-O fosse già in qualche modo allentato. Nelle condizioni di reazione (neutre o leggermente alcaline) in cui gli alcooli vengono da noi utilizzati come nucleofili (sia che siano solventi della reazione o semplicemente presenti in piccole quantità in un solvente non nucleofilo) non vi è nel mezzo di reazione alcuna specie in grado di ionizzare, anche parzialmente, il legame ossiranico sopra indicato. Ne segue che nessun attacco su quel carbonio venga giustamente osservato.23
2.2 Vinil aziridine derivate dal D-allale e dal D-galattale
Gli ammino zuccheri, ovvero sistemi monosaccaridici o polisaccaridici portanti ammino gruppi liberi o funzionalizzati in differenti posizioni dell’anello saccaridico, costituiscono un’importante categoria di carboidrati modificati presenti in numerosi oligosaccaridi e glicoconiugati.26 Gli ammino zuccheri sono altresì importanti quali componenti essenziali
della capsula polisaccaridica dei batteri e come elementi strutturali degli antibiotici amminoglicosidici dotati di attività antivirale e antitumorale.27
In considerazione dell’importanza biologica dei prodotti naturali contenenti ammino zuccheri,28 la messa a punto di valide vie di sintesi per la preparazione di tali carboidrati assume un’importanza notevole.
Ad oggi, pochi metodi sono riportati in letteratura che siano volti alla costruzione di questi importanti composti portanti la funzione azotata sul C(3) o C(4): la maggior parte di queste procedure prevede la trasformazione di un cianato allilico in isocianato mediante riarrangiamento di un corrispondente es-3-enopiranoside (Schemi 2.6 e 2.7) e sostituzione
O OTBS OPri O C N t.a., 60 min N O OPri OTBS C O pirrolidina (o Me3Al, 25 min, 0°C) O OPri OTBS N R=Me R= N H R O
Schema 2.6 Sintesi di ammino zuccheri
O OTBS OPri O Ph3P, CBr4 N O OPri OTBS C O pirrolidina (o Me3Al) O OPri OTBS N R=Me R= N H i-Pr2NEt, -20°C R O 59% 68% H2N O
allilica, catalizzata dal palladio, tramite gruppi amminici secondari di un appropriato es-2-enopiranoside (Schema 2.8).29 O OAc AcO OC6H11 i, ii O OAc OC6H11 N i=[(Ph)3P]Pd (0), THF ii=piperidina
Schema 2.8 Sostituzione allilica catalizzata dal palladio
In alternativa ed in aggiunta ai pochi metodi descritti in letteratura per l’introduzione di una funzionalità azotata in posizione 4 di un monosaccaride, era stato ipotizzato, dal gruppo di ricerca presso cui ho svolto il mio lavoro di tesi, che l’uso di una vinil aziridina avrebbe potuto risultare estremamente efficace.
Era così stata preparata, inizialmente la vinil N-mesil aziridina 2.3α derivata dal D-allale, una nuova, precedentemente non descritta, allil aziridina impiantata su un sistema glicale, e successivamente il suo diastereoisomero, la vinil N-mesil aziridina 2.3β, derivata del D -galattale.30,31
2.2.1 N-mesil aziridina 2.3α: reazioni di addizione di O-nucleofili (alcooli)
Era stato così intrapreso uno studio avente come scopo l’esame del comportamento regio- e stereoselettivo di vinil aziridine derivate da glicali in reazioni di addizione con O-nucleofili quali gli alcooli. In questo contesto, l’aziridina attivata 2.3α era stata ritenuta idonea, sia per la sua facile accessibilità sintetica che per la sua presunta reattività, per poter condurre uno studio preliminare sulla chimica dei sistemi aziridinici derivati da glicali, di cui niente risultava essere presente in letteratura.30
O BnO NHMs 2.4 t-BuOK BnO O N Ms 2.3 MsO O N BnO 2.3 Ms O N BnO 2.3 Ms
Per verificare se anche la N-mesil aziridina 2.3α, ottenuta in situ per ciclizzazione del suo stabile precursore, il trans N,O-dimesilato 2.4α, per suo trattamento con t-BuOK, si comportasse da glicosil-donatore nei confronti degli O-nucleofili erano stati esaminati numerosi alcooli quali glicosil-accettori.
Limitatamente all’impiego degli alcooli più semplici quali il MeOH, EtOH, i-PrOH e t-BuOH, la reazione di addizione è stata inizialmente condotta facendo uso degli stessi alcooli come solventi della reazione, cioè in condizioni caratterizzate dalla presenza di notevoli quantità di molecole nucleofile (protocollo A).
In queste condizioni, la reazione di glicosilazione si è dimostrata ancora completamente 1,4-regioselettiva, ovvero procede secondo un’esclusiva addizione coniugata, ma con stereoselettività, ovvero con un rapporto anomerico α:β, che dipende largamente dal tipo di alcool usato (Schema 2.9). Così la bassa α-stereoselettività osservata con il meno impedito MeOH (rapporto α:β = 60:40) cresce progressivamente passando ai più impediti alcooli EtOH (rapporto α:β = 75:25) e i-PrOH (rapporto α:β = 93:7). Solamente nel caso del fortemente impedito t-BuOH si ottiene una completa α-stereoselettività con esclusiva formazione del corrispondente t-butil α-O-glicoside.
La reazione di glicosilazione degli alcooli da parte della aziridina 2.3α è stata poi ripetuta in condizioni di protocollo B, ovvero in presenza di sole piccole quantità (3 equiv) di nucleofilo già presenti nel mezzo di reazione prima dell’aggiunta di t-BuOK ad una soluzione del trans N,O-dimesilato 2.4α in benzene anidro. Sono stati glicosilati con buona resa: semplici alcooli primari (EtOH) e secondari (i-PrOH) ed il fenolo, nonché O-nucleofili più impediti quali il t-BuOH, il (+)-diidrocolesterolo, l’1,2,5,6-di-O-isopropilidene-α-D -glucofuranosio (diacetone-D-glucosio) e l’1,2,3,4-di-O-isopropilidene-α-D-galattopiranosio. Si ottengono i corrispondenti α-glicosidi 4-N-(mesilammino)-sostituiti-2,3-insaturi e i disaccaridi contenenti un legame α-glicosidico, con completa 1,4-regio- e α-stereoselettività (Schema 2.9).
O
BnO t-BuOH(1 equiv) BnO O
2.3 O O OR OR BnO BnO + ROH (glicosil donatore) -O-glicoside -O-glicoside 1
ROH addotto-1,4 addotto-1,4
MeOH protocollo Aprotocollo B
t-BuOH
protocollo A protocollo B
i-PrOH protocollo Aprotocollo B EtOH BnOH protocollo B 60% 40% >99% <1% 75% 25% >99% <1% 93% 7% >99% <1% >99% <1% PhOH protocollo B >99% <1% diidrocolesterolo protocollo B >99% <1% (glicosil accettore) NHMs MsO N Ms MsHN MsHN protocollo A protocollo B >99% <1% >99% <1% O O O O O O protocollo B >99% <1% O O O O O O protocollo B >99% <1% 2.4 R= Me R= Et R= i-Pr R= t-Bu R= Bn R= Ph diaceton D-glucosio R= R= 1,2;3,4-di-O-isopropilidene-D -galattopiranosio
Schema 2.9 Glicosilazione regio- e stereoselettiva alla N-mesil aziridina 2.3α
(protocollo A e protocollo B)
I risultati ottenuti indicano come nel caso dell’aziridina 2.3α vi sia una stretta relazione tra la configurazione (α) del sistema eterociclico (anello aziridinico) e la elevata o esclusiva predominanza della direzione (α) del processo di O-glicosilazione, come precedentemente osservato per il corrispondente epossido 2.1α in corrispondenti reazioni di addizione.
Così, come nel caso dell’epossido 2.1α, i risultati sono stati razionalizzati ammettendo l’intervento di una efficace coordinazione tra l’azoto aziridinico ed il nucleofilo alcool attraverso la formazione di un legame a idrogeno, come mostrato in Schema 2.10. In questo modo il nucleofilo viene trasportato sulla faccia α del sistema aziridinico ed appropriatamente
disposto per un suo attacco α-diretto (entropicamente favorito) sul C(1) del sistema vinil aziridinico a dare l’elevata o completa stereoselettività α osservata sperimentalmente. Da notare come un attacco α-diretto nel sistema cicloesanico collegato alla aziridina 2.3α corrisponda ad un favorevole attacco nucleofilo di tipo pseudoassiale, particolarmente favorito per ragioni stereoelettroniche.
O N BnO ROH O N OBn H O R 2.3 a b O NsHN OR BnO addotto-1,4 Ms C6H6 Ms O NsHN BnO addotto-1,4 OR via b via a -H+ -H+ 2.3' R O H
Schema 2.10 Razionalizzazione della regio- e stereoselettività nella reazione di glicosilazione di
alcooli ROH alla N-mesil aziridina 2.3α
Al contrario, un attacco β-diretto sul C(1) (attacco b, Schema 2.10), che, tra l’altro, corrisponde nel medesimo sistema ad un meno favorito attacco pseudoequatoriale da parte dello stesso nucleofilo (ROH) non coordinato al substrato, dovrebbe ragionevolmente essere meno attivo, specialmente in condizioni di piccole quantità di nucleofilo presente (protocollo
B), il tutto in accordo con i dati sperimentali che indicano come prodotti derivanti da un tale
processo di addizione siano effettivamente assenti (Schema 2.9).30
2.2.2 N-mesil aziridina 2.3β: reazioni di addizione di O-nucleofili (alcooli)
Allo scopo di verificare l’effettiva utilità sintetica di questa nuova classe di vinil aziridine attivate e allo scopo di verificare se la stereoselettività osservata nel processo di glicosilazione di alcooli e monosaccaridi costituiva un nuovo caso di glicosilazione
substrato-dipendente, era stata sintetizzata la aziridina attivata N-mesil sostituita 2.3, diastereoisomera di 2.3 e ne era stato esaminato il comportamento regio- e stereoselettivo in reazioni di addizione con O-nucleofili.31
Il processo di glicosilazione di semplici alcooli (MeOH, EtOH, i-PrOH, t-BuOH) condotto con la vinil aziridina 2.3, ottenuta per ciclizzazione con t-BuOK del corrispondente dimesilato 2.4 utilizzando l’alcool stesso come solvente, (protocollo A), conduce in modo
completamente 1,4 regioselettivo ai corrispondenti addotti 1,4, gli anomeri e , con una stereoselettività (rapporto anomerico /) che risultava non solo essere influenzata dall’alcool usato ma anche decisamente diverso dai risultati osservati con l’aziridina 2.3 e gli epossidi 2.1 e 2.2 in corrispondenti reazioni. Infatti, utilizzando MeOH e EtOH veniva osservata una identica stereoselettività (rapporto /=31:69) ad indicare non solo lo stesso comportamento stereoselettivo per questi due alcooli, ma, anche ed in particolare per la prima volta, una prevalente stereoselettività () opposta alla configurazione () dell’intermedio eterociclo reattivo, l’aziridina 2.3 in questo caso. Solo facendo uso di un nucleofilo più fortemente impedito, quale il i-PrOH, la stereoselettività osservata, anche se inferiore alle aspettative (60%), risultava essere a favore di quell’anomero (l’anomero ) avente la medesima configurazione () della aziridina di partenza, fino al punto che con il fortemente impedito t-BuOH veniva osservata una completa stereoselettività. Poiché l’interesse nel nostro laboratorio è sempre stato quello di formulare procedure generali e quindi nel caso specifico l’interesse era quello di utilizzare in queste reazioni non solo semplici alcooli, ma anche alcooli più complessi, fenoli e monosaccaridi, verso una più generale preparazione di
4-N-sostituiti-O-glicosidi, la reazione di addizione con O-nucleofili era stata ripetuta trattando
una soluzione della aziridina 2.3 in benzene anidro con solo una piccola quantità di nucleofilo (3-4 equivalenti) (protocollo B). In queste condizioni, con la sola esclusione del fenolo, le reazioni di addizione risultavano essere ancora completamente 1,4-regioselettive, ma, con una stereoselettività decisamente rivolta verso quell’anomero (l’anomero ) avente la stessa configurazione () della aziridina di partenza. In queste condizioni, la natura dell’O-nucleofilo utilizzato determinava solo l’entità della -stereoselettività osservata. Così, mentre la reazione condotta con il MeOH mostrava una moderata -stereoselettività (rapporto β-anomero/α-anomero=85:15) che comunque risultava essere invertita rispetto a quella osservata nella corrispondente reazione effettuata secondo il protocollo A, già l’EtOH mostrava una pressoché esclusiva β-stereoselettività (rapporto β-anomero/α-anomero=95:5). Con nucleofili caratterizzati da un più deciso incremento del disturbo sterico intorno al centro nucleofilo quali il i-PrOH, t-BuOH, diidrocolesterolo, diacetone-D-glucosio, e 1.2;3.4 diisopropiden-D-galattopiranosio veniva osservata una completa β-stereoselettività (99% del corrispondente β-anomero risultava essere presente nel grezzo di reazione).
O
H H O
BnO t-BuOH(1 equiv) BnO O
2.3 O OR O OR BnO BnO + ROH (glicosil donatore) -O-glicoside -O-glicoside 1
ROH addotto-1,4 addotto-1,4
MeOH protocollo Aprotocollo B
t-BuOH
protocollo A protocollo B
i-PrOH protocollo Aprotocollo B EtOH 31% 69% 85% 15% 31% 69% 95% 5% 60% 40% >99% <1% diidrocolesterolo protocollo B >99% <1% (glicosil accettore) NHMs MsO N Ms MsHN MsHN protocollo A protocollo B >99% <1% >99% <1% O O O O O O protocollo B >99% <1% O O O O O O protocollo B >99% <1% 2.4 diacetone-D-glucosio 1,2;3,4-di-O-isopropiliden--D -galattopiranosio R= Me R= Et R= i-Pr R= t-Bu R= R= R=
Schema 2.11 Glicosilazione regio- e stereoselettiva alla N-mesil aziridina 2.3β
(protocollo A e protocollo B)
Le reazioni di addizione di O-nucleofili all’aziridina 2.3, quantomeno in condizioni di reazione che prevedono l’utilizzo di sole piccole quantità di nucleofilo, mostrano una completa 1,4-regioselettività e una stereoselettività che risulta essere guidata dalla configurazione della aziridina di partenza. Come nel caso della aziridina 2.3 e degli epossidi 2.1 e 2.1 esaminati in precedenza, l’intervento di una appropriata coordinazione nella forma di un legame idrogeno tra il substrato di reazione, l’aziridina 2.3 reagente nella sua conformazione 2.3’, e il nucleofilo sembra essere adeguato a razionalizzare i risultati ottenuti. In questo modo, il nucleofilo viene ad essere efficacemente trasportato sulla faccia dell’aziridina ed in questo modo ben orientato per un suo attacco, entropicamente favorito, sul
vicino carbonio C(1), come mostrato nello Schema 2.12 a dare la tipica 1,4-regio- e -stereoselettività osservata.
Anche se favorita dalla coordinazione, la natura pseudoequatoriale di questo tipo di attacco nucleofilo unita alla minore capacità intrinseca dell’azoto aziridinico a dare legami a idrogeno e alla impossibilità per l’aziridina 2.3 di adottare la conformazione alternativa 2.3'' (Schema 2.12), fa sì che l’attacco sul carbonio C(1) da parte di un nucleofilo esterno (via a), attraverso un favorevole attacco pseudoassiale, possa risultare decisamente competitivo, particolarmente in presenza di un grande eccesso di nucleofilo, fino al punto che con i più nucleofili e meno ingombrati MeOH e EtOH si osserva una stereoselettività addirittura a favore del corrispondente -anomero (Schema 2.12).
via a addotto-1,4 addotto-1,4 via b' addotto-1,4 via b b' O 2.3' N OBn a 1 b Ms O H R 2.3'' BnO N O Ms O H R O H R
Schema 2.12 Razionalizzazione della regio- e stereoselettività nella reazione di glicosilazione di
alcooli ROH alla N-mesil aziridina 2.3β
Un confronto di risultati ottenuti con l’aziridina 2.3 derivata dal D-galattale con quelli ottenuti con l’aziridina 2.3 derivata dal D-allale nelle loro reazioni con O-nucleofili, indicava come, in queste vinil aziridine derivate da sistemi glicali, la configurazione o dell’aziridina e gli effetti di coordinazione ad esse collegate, fossero responsabili della completa - o - stereoselettività osservata nelle loro reazioni completamente regioselettive di addizione coniugata di O-nucleofili. A valida conferma della razionalizzazione proposta, come conseguenza della natura pseudoassiale o pseudoequatoriale del corrispondente attacco coniugato sul C(1), guidato dal processo di coordinazione, la -stereoselettività precedentemente osservata con l’aziridina 2.3 in condizioni di protocollo A risultava essere più elevata di quella ottenuta con l’aziridina 2.3β, nelle medesime condizioni.31
2.3 N-nosil-aziridine derivate dal D-allale e dal D-galattale
L’uso delle N-mesil aziridine 2.3α e 2.3β nei processi di glicosilazione, aveva reso possibile l’inserimento regio- e stereoselettivo di una funzionalità N-mesilammino al C(4) di
un sistema pseudoglicalico.30,31 Tale funzionalità però presenta delle limitazioni, in quanto il gruppo N-nosilammino non permette di ottenere facilmente un corrispondente gruppo amminico libero, attraverso un processo di deprotezione. Era così risultato necessario introdurre sull’aziridina iniziale un gruppo N-attivante differente, che potesse essere facilmente rimosso dopo che il processo di glicosilazione aveva avuto luogo. Bisogna considerare che il semplice gruppo N-acetilico non si era dimostrato utile in quanto la corrispondente N-acetil aziridina non era risultata sufficientemente reattiva. La scelta è quindi caduta sulle aziridine 2.5α e 2.5β che presentano un gruppo protettore/attivatore come l’N-(o-nitrobenzensulfonile) [N-nosile)]. Infatti il gruppo N-nosile oltre a dare alle corrispondenti aziridine una reattività pari a quella delle N-mesil aziridine viste prima poteva essere facilmente rimosso mediante il protocollo PhSH/K2CO3, in accordo con un meccanismo di reazione SNAr, con formazione di prodotti di reazione contenenti un gruppo amminico libero.32
Anche le N-nosil aziridine 2.5α e 2.5β non sono risultate stabili e potevano essere solo preparate in situ per ciclizzazione in ambiente alcalino (K2CO3) dei corrispondenti precursori stabili: il trans N-nosil-O-mesilato 2.6α per 2.5α e il trans N-nosil-O-mesilato 2.6β per 2.5β (Schema 2.13). O MsO NHNs BnO K2CO3 MeCN O N BnO O NHNs MsO BnO Ns K2CO3 MeCN O N Ns BnO 2.5 2.6 2.6 2.5
Schema 2.13 Sintesi in situ delle N-nosil aziridine 2.5α e 2.5β
Allo scopo di verificare l’utilità delle aziridine 2.5α e 2.5β come glicosil donatori, la possibile influenza dell’N-nosil gruppo sulla regio- e stereoselettività e l’applicabilità della procedura di deprotezione sui prodotti N-nosil ammino sostituiti derivanti dal processo di glicosilazione, era stato esaminato il comportamento regio- e stereselettivo delle aziridine
2.5α e 2.5β in reazioni con O-nucleofili, quali gli alcooli e monosaccaridi parzialmente protetti.
Il risultato ottenuto indicava come la regio- (solo i corrispondenti prodotti di addizione 1,4 venivano osservati in ogni caso) e la stereoselettività (rapporto di addizione-1,4α/prodotto di addizione-1,4β) delle N-nosil aziridine 2.5α e 2.5β in condizioni di protocollo A e B sostanzialmente somigliava a quello delle corrispondenti N-mesil aziridine 2.3α e 2.3β, rispettivamente. La sola lieve differenza era stata riscontrata in condizioni di protocollo B nel senso che la reazione di glicosilazione delle aziridine 2.5α e 2.5β è completamente stereoselettiva verso quell’anomero (2.7α e 2.7β, rispettivamente) avente la stessa configurazione (α o β) delle iniziali aziridine, anche in quei casi in cui le N-mesil aziridine 2.3α e 2.3β non si erano dimostrate tali (Schema 2.14).
La completa 1,4-regio- e stereoselettività, riconducibile alla configurazione della aziridina di partenza, osservata in tutte le razioni delle N-nosil aziridine 2.5α e 2.5β con O-nucleofili, poteva essere razionalizzata, come precedentemente ammesso per 2.3α e 2.3β, dall’intervento di una efficace coordinazione (legame ad idrogeno) tra il nucleofilo e il gruppo solfonammidico, e forse anche del gruppo o-nitro, delle aziridine 2.5α e 2.5β, seguito da attacco nucleofilo sul vicino carbonio C(1) del sistema vinil aziridinico. Nel presente caso, lo ione metallico (K+ da K2CO3 usato come base nel processo di ciclizzazione del corrispondente precursore) e/o una elevata abilità intrinseca di coordinazione del gruppo solfonammidico dell’N-nosil-aziridina, probabilmente gioca un ruolo nel determinare la completa stereoselettività osservata. O OR NsHN BnO O N Ns H O R OBn 1 O N Ns R O H OBn 1 O NsHN OR BnO addotto-1,4
prodotto di coordinazione prodotto di coordinazione
addotto-1,4
R= Me, Et, i-Pr, Bn, t-Bu, allil, mentile,diacetone-D-glucopiranoside
2.7 2.5 2.5 2.7
Schema 2.14 Razionalizzazione della regio- e stereoselettività nella reazione di glicosilazione di
I 4-N-(nosilammino)-O-glicosidi 2.7α (R=Me, Et, i-Pr, Bn, mentile) e 2.7β (R= t-Bu, allil, diacetone-D-glucopiranosil) sono stati scelti allo scopo di verificare l’applicabilità su questi pseudoglicali della procedura di deprotezione che fa uso del protocollo PhSH/K2CO3. A tale scopo, una soluzione di metil 4-N-(nosilammino)-4-desossi-α-O-glicoside 2.7α (R=Me), preso come esempio, in MeCN è stata trattata con PhSH (3 equiv) in presenza di K2CO3 (4 equiv): la reazione di deprotezione avviene velocemente e si conclude in 3h (conversione del 99%, TLC e 1H NMR) e il corrispondente metil 4-ammino-4-desossi-α-O-glicoside 2.8α (R=Me) è ottenuto in forma pura (resa 65%) dopo semplice TLC preparativa o flash cromatografia (Schema 2.15). L’applicazione dello stesso protocollo a tutti gli altri O-glicosidi 2.7α e 2.7β conduceva (Schema 2.14) ai corrispondenti O-O-glicosidi 2.8α e 2.8β contenenti il gruppo amminico libero con buone rese. Una procedura alternativa effettuata su PhSH-supportata su resina (PS-tiofenolo) (condizioni di fase solida) era risultata insoddisfacente, sia per la resa ottenuta che per i tempi di reazione necessari.
O NsHN OR BnO PhSH K2CO3/MeCN O H2N OR BnO 2.7 2.8 O BnO PhSH K2CO3/MeCN O BnO NsHN OR H2N OR 2.7 2.8
Schema 2.15 Reazione di deprotezione dei 4-N-(nosilammino)-O-glicosidi 2.7α e 2.7β
In conclusione, l’originale protocollo di glicosilazione di alcooli e monosaccaridi parzialmente protetti da parte delle vinil aziridine diastereoisomere 2.3α e 2.3β derivate rispettivamente dal D-allale e dal D-galattale era sostanzialmente migliorata con l’uso delle corrispondenti N-nosil aziridine 2.5α e 2.5β. Infatti, passando da un gruppo protettore/attivatore N-mesile ad uno N-nosile, la stereoselettività aumenta in tutte le reazioni di O-glicosilazione, e la funzionalità N-(nosilammino), introdotta in modo regio- e stereoselettivo sul C(4) degli O-glicosidi 2.7α e 2.7β, poteva essere facilmente deprotetta mediante il semplice protocollo PhSH/K2CO3 ottenendo i corrispondenti O-glicosidi portanti un gruppo amminico libero nella stessa posizione. Nel loro insieme questi risultati indicano come l’uso del nostro processo di O-glicosilazione per mezzo delle N-nosil aziridine 2.5α e 2.5β, seguito da deprotezione, possa costituire un semplice e valido strumento per la completa
C(4)-regioselettiva e stereoselettiva sintesi di 4-desossi-4-ammino-O-glicosidi-2,3-insaturi come 2.8α e 2.8β, portanti un gruppo amminico sul carbonio C(4), con un valore aggiunto al prodotto finale e allo stesso processo di glicosilazione.32
2.4 Equilibrio conformazionale nei vinil epossidi 2.1α,β e nelle vinil N-mesil-2.3α,β ed -N-nosil aziridine 2.5α,β
Calcoli computazionali, opportunamente condotti su modelli semplificati strutturalmente riconducibili agli epossidi 2.1α,β e alle N-mesil ed N-nosil aziridine 2.3α,β e 2.5α,β, hanno indicato come l’epossido 2.1α e le aziridine 2.3α e 2.5α esistano come un equilibrio dei corrispondenti conformeri α' e α'' (circa 65:35 nel caso di 2.1α e circa 1:1 nel caso delle aziridine 2.3α e 2.5α), mentre il corrispondente epossido diastereoisomero 2.1β e le corrispondenti aziridine 2.3β e 2.5β esistano nel solo corrispondente conformero β' (Schema 2.16). L’unico conformero β' presente in 2.1β, 2.3β e 2.5β presenta la catena laterale in posizione pseudoequatoriale come il conformero α'' (meno stabile), mentre il conformero α' (più stabile) presenta la stessa catena in posizione pseudoassiale. E’ interessante notare come l’unico conformero β' ed il più stabile conformero α' presentino la medesima conformazione di anello con l’ossigeno ossiranico o l’azoto aziridinico dalla stessa parte dell’ossigeno endociclico, rispetto al piano medio molecolare. Al contrario, i conformeri β'' (non presente) e α'' (meno stabile) presentano gli stessi gruppi atomici dalla parte opposta rispetto al piano medio molecolare.33 O X OBn O X BnO 2.1'3' e 2.5' X=O, N-Ms, N-Ns O X OBn O X BnO 2.1'3' e 2.5' 2.1'', 2.3'' e 2.5'' O OBn X 2.1'', 2.3'' e 2.5''
