Il paziente con traslocazione di ALK
Domenica Ferrara
U.O. Oncologia Medica A.O.R. San Carlo
Potenza
Molecular changes in NSCLC Cell Lines:
Models for drug discovery
Sharma et al, 2010
Cos'è la traslocazione del gene EML4-ALK
✔
Il gene EML4-ALK è il risultato di un riarrangiamento cromosomico in cui, a causa di eventi casuali, una parte del gene EML4 (la sua porzione N-terminale) si stacca e si unisce alla porzione del gene ALK, contenente il dominio chinasico.
✔
Il riarrangiamento del gene ALK induce la produzione di una proteina anomala che stimola la proliferazione cellulare.
✔
Riguarda solo il 3-5% dei pazienti con diagnosi di adenocarcinoma polmonare.
✔
Si riscontra generalmente nei non fumatori di sesso femminile.
ALK Pathway
Inversion Translocation
Or
ALK
Partner gene product ALK fusion protein*
Tumour cell proliferation Cell
survival
PI3K
BAD AKT
STAT3/5
mTOR
S6K
RAS
MEK
ErK
PLC-Y
PIP2
IP3
1Inamura K, et al. J Thorac Oncol. 2008;3:13–17. 2Soda M, et al. Proc Natl Acad Sci. U S A. 2008;105:19893–97.
Figure based on: Chiarle R, et al. Nat Rev Cancer. 2008;8(1):11–23. Mossé YP, et al. Clin Cancer Res. 2009;15(18):5609–14; and Pfizer Inc, data on file.
*Subcellular localisation of the ALK fusion gene, while likely to occur in the cytoplasm, is not confirmed.1,2
BAD, BCL2-associated agonist of death; STAT3, signal transducer and activator of transcription 3; S6K, ribosome protein S6 kinase;
ERK, extracellular signal-regulated kinase.
Terapia di I linea per il tumore del polmone con traslocazione del gene EML4-ALK
●
Il CRIZOTINIB è una piccola molecola che inibisce il recettore tirosinkinasico di ALK e delle sue varianti
oncogeniche.
●
E' un farmaco orale, disponibile in capsule rigide.
●
La durata della terapia varia in base alla risposta al
trattamento.
Le tappe dello sviluppo di crizotinib
Studi clinici con Crizotinib
Phase III PROFILE 1007 & PROFILE 1014 Trials of Crizotinib vs. Chemotherapy
PROFILE 1007 Shaw et al.
NEJM 2013 (2nd line)
PROFILE 1014
Solomon et al NEJM 2014 (1st line)
Response Rate 65 vs 20%
Response Rate 74 vs 45%
DISCUSSION
“The dual inhibition of ALK and ROS1 by the same small molecule is probably due to structural similarities between these two closely related tyrosine kinases.”
“… the ALK-rearranged and ROS1-rearranged disease subtypes were both highly responsive to crizotinib, with similar times to the first response (median, 7.9 weeks for both) and similar response rates (61% and 72%, respectively).”
“In the ALK expansion cohort of 143 patients, the median duration of response was 49.1 weeks, and the median progression-free survival was 9.7 months.22 In contrast, the estimated median duration of response in the ROS1 cohort was longer, at 17.6 months (75.9 weeks), and the
median progression-free survival was 19.2 months.”
In conclusion, ROS1 rearrangement defines a second molecular subgroup of NSCLC for which crizotinib is highly active. In the majority of patients, crizotinib induced durable clinical responses and was associated with grade 2 or lower toxic effects.
These results highlight the importance of screening for this genetic alteration in patients with advanced NSCLC.
EGFR PD-L1 >50% PD-L1 <50%
driver oncogenes no driver oncogenes
ROS 1 e la battaglia per il tessuto
ROS1 deve esser effettuato insieme ad ALK ed EGFR al
momento della diagnosi
78% pazienti effettua test molecolare
16% effettua test per ROS
Algoritmo terapeutico
Gainor FG et al, Cancer Discov, 2016; 6:1118-33,
Alectinib binds to the tyrosine-kinase domain of ALK, preventing the binding of ATP
1.Kinoshita, et al. Bioorg Med Chem. 2012 Feb 1;20(3):1271-80;
2.Sakamoto, et al. Cancer Cell. 2011 May 17;19(5):679-90
Chemical structure of alectinib
Alectinib prevents autophosphorylation of the ALK receptor, and therefore inhibits intracellular signalling pathways involved in tumour cell proliferation
and survival
Interaction of alectinib with the tyrosine-kinase domain of ALK CH3
H3C H N NC
O
O CH3
N
N
Alectinib
24
Updated ALEX data: investigator-assessed PFS (1st December 2017)
•Updated data cut-off (1 December 2017)
•NE = not estimable
•Camidge, et al. ASCO 2018
Alectinib (n=152) Crizotinib (n=151)
HR=0.43
(95% CI: 0.32–0.58)
34.8 (17.7–NE)
10.9 (9.1–12.9) 0
20 40 60 80 100
Day 1 6 12 18 24 30 36
Time (months)
25
Updated ALEX data: DoR
•Updated data cut-off (1 December 2017) Investigator assessed
•NE = not estimable
•Camidge, et al. ASCO 2018
11.1 (7.5–13.0)
33.1 (31.3–NE)
0 20 40 60 80 100
Day 1
Time (months)
6 12 18 24 30 36
Alectinib (n=152) Crizotinib (n=151)
CNS metastases are associated with a reduction in life expectancy
Guerin, et al. Curr Med Res Opin 2015
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
0 30 60 90 120 150 180
Days following discontinuation of crizotinib monotherapy
No brain metastases (n=81) Brain metastases (n=38)
Log-rank p=0.018
69 days 44
days
Weickhardt, et al. J Thorac Oncol 2012 Ceritinib FDA Medical Review 2014
The first site of progression
Crizotinib
46 %
42 %
Ceritinib
The CNS is a common site of
progression in patients treated with
crizotinib or ceritinib
Alectinib is not transported out of the brain
•ATP = adenosine triphosphate
BBB = blood-brain barrier; P-gp = P- glycoprotein
•
1. Thiebaut, et al. Proc Natl Acad Sci 1987; 2.
Misra, et al. J Pharm Pharmaceut Sci 2003 3. Kodama, et al. Cancer Chemother
Pharmacol 2014
Preclinical data show that alectinib is not a substrate for the drug efflux transporter P- gp3,
and is therefore not actively transported out of the brain Drugs enter the brain by crossing the BBB
1
2
Drug
1
2 3
3
The brain is protected by the BBB, a network of tightly connected cells
The drug-efflux-transporter protein P-gp is expressed at high levels in the brain1,2 P-gp actively exports drugs back across the BBB into the bloodstream in an ATP- dependent manner2,3
ALEX: PFS by baseline CNS metastases status
Patients with CNS metastases at baseline
100
Day 1
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 80
60 40 20 0
Time (months)
Alectinib (n=64) Crizotinib (n=58)
HR=0.40 (95% CI:
0.25–0.64)
Patients without CNS metastases at baseline
Day 1
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 100
80 60 40 20 0
Time (months)
Alectinib (n=88) Crizotinib (n=93)
HR=0.51 (95% CI:
0.33–0.80)
•Peters et al; N Engl J Med. 2017
•Camidge, et al. ASCO 2018
ASCO
2018
ALEX: AEs with ≥5% difference in frequency between arms
•Peters et al; N Engl J Med. 2017
Indicazioni Terapeutiche
Alecensa in monoterapia è indicato per il trattamento in
prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare
non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato positivo per
la chinasi del linfoma anaplastico (ALK). Alecensa in
monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti
affetti da NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato
precedentemente trattati con crizotinib.
Conclusioni
●Alla luce dei risultati dello studio ALEX appare evidente che nei prossimi anni il trattamento di prima linea dei pazienti con riarrangiamento ALK non potrà prescindere dall'impiego degli inibitori di terza generazione.
●Il Crizotinb sarà l'unico farmaco disponibile nei pazienti con mutazione di ROS 1, per cui sarà importante valutare la presenza del gene sui campioni istologici al momento della diagnosi.
●L'ampliamento della conoscenza dei meccanismi di resistenza grazie al supporto delle nuove metodiche molecolari consentirà lo sviluppo di nuovi farmaci più potenti ed efficaci.
●Di fondamentale importanza sarà la realizzazione di nuove strategie terapeutiche e la valutazione di possibili regimi di combinazione (terapia molecolare e chemioterapia) al fine di ottimizzare il controllo della malattia con il raggiungimento della “cronicizzazione”.
