Patologia gastrointestinale sistemica C 41

Patologia gastrointestinale sistemica

Daniele Regge, Delia Campanella, Vincenzo Tartaglia

Introduzione

Negli anziani le malattie oncologiche sistemiche più comuni sono alcune forme di leucemia, il Linfoma di Hodgkin (LH),prevalentemente nelle forme a cellularità mista e a deplezione lin- focitaria, e i linfomi non Hodgkin (LNH) (Tabella 1). Nel LH la diffusione neoplastica avvie- ne più frequentemente per contiguità tramite i vasi linfatici da una stazione linfonodale a quella adiacente, mentre nei LNH la diffusione avviene quasi sempre per via ematogena [1].

Tabella 1. Linfomi non Hodgkin

Istotipi di LNH più frequenti Decade di manifestazione

Linfomi diffusi a grandi cellule B dopo la V

Linfomi follicolari dopo la V

Linfomi a piccoli linfociti dopo la V

Linfoma mantellare dopo la V

Linfomi a cellule T mature dopo la VI

Linfoma della zona marginale a cellule B (tipo MALT) dopo la VI MALT, mucosa-associated lymphoid tissue

L’addome è il distretto più frequentemente coinvolto da localizzazioni extranodali di malattia. Ciò può avvenire, nelle forme avanzate, per diffusione della malattia dai lin- fonodi a qualsiasi struttura od organo adiacente oppure, più raramente, la malattia può originare primitivamente da un sito extranodale - più spesso fegato, milza, tubo dige- rente - rappresentando quindi la prima manifestazione di una patologia sistemica. Il coinvolgimento extranodale rappresenta un punto cardine nella storia delle malattie sistemiche, in quanto influenza sia la stadiazione che la prognosi.

Il tubo digerente rappresenta il sito di localizzazione più frequente dei linfomi pri- mitivi extranodali; tutti i tratti dell’apparato gastrointestinale possono essere coinvol- ti, ma lo stomaco è in assoluto il segmento intestinale più soggetto a essere colpito da linfoma primitivo: 50-60% dei casi, contro 22-37% di localizzazioni all’intestino tenue e 6-12% di localizzazioni al tratto colo-rettale [2]. La frequenza con la quale sono inte- ressati i differenti tratti del sistema gastrointestinale e il numero dei segmenti coin- volti dipendono principalmente dal tipo istologico e dallo stadio della malattia.

Il LH raramente coinvolge il tubo digerente, ed eventuali localizzazioni interessano

in genere un singolo tratto, frequentemente lo stomaco (9% di tutti i linfomi gastrici).

Localizzazioni multiple di LH all’apparato gastrointestinale sono indice di malattia dis- seminata. I LNH dell’apparato gastrointestinale rappresentano il 52% di tutti i linfomi extranodali; l’istotipo più frequente è a cellule B, più rari sono i linfomi a cellule T.

Anche in questo caso il segmento coinvolto con maggiore frequenza è lo stomaco, seb- bene alcuni istotipi, come il linfoma a cellule T periferiche che affligge tipicamente i soggetti d’età media-avanzata, abbiano come sito preferenziale altri tratti, e nello spe- cifico, il piccolo intestino.

La diagnostica per immagini ha un ruolo fondamentale nella diagnosi, nella sta- diazione e nel follow-up di tali patologie. I linfomi primitivi del tratto gastrointestina- le vengono stadiati seguendo la classificazione di Ann-Arbor, successivamente e più volte modificata da Musshoff (Tabella 2).

Indagini strumentali

La TC è la metodica d’elezione nello studio delle neoplasie dell’apparato gastrointesti- nale in quanto fornisce informazioni sull’estensione locale, parietale ed extraparietale della malattia, sulla presenza di eventuali complicanze quali perforazioni, fistole, inva- ginazioni, ostruzioni e soprattutto sul coinvolgimento linfonodale e di altri apparati, elementi di estrema importanza ai fini terapeutici e prognostici. Inoltre la stadiazione TC fornisce il quadro radiologico di partenza rispetto al quale saranno confrontate tutte le successive indagini radiologiche [3].

L’introduzione delle apparecchiature TC spirali e soprattutto delle TC multidetetto- re (TCMD) ha permesso di ottenere un’elevata risoluzione spaziale anche sull’asse z, con- sentendo accurate ricostruzioni 3D, e quindi una valutazione ancor più dettagliata e

Stadiazione del linfoma primitivo Stadiazione ecoendoscopica

gastrointestinale del linfoma MALT gastrico

EI: limitato a un tratto gastrointestinale sotto-diaframmatico

EI1: limitato a mucosa ± sottomucosa T1a: mucosa superficiale, incluso I strato (iperecogeno) T1b: fino alla muscolaris mucosa, incluso II strato (ipoecogeno) T2: fino alla sottomucosa, incluso III strato (iperecogeno) EI2: fino alla muscolare e/o sierosa T3: oltre la sottomucosa, inclusi IV

(ipoecogeno) e V strato (iperecogeno) EII: associato a linfonodi sotto-diaframmatici

EII1: stazioni linfonodali loco-regionali EII2: stazioni linfonodali extra-regionali

EIII: associato a linfonodi sovra- e sotto-diaframmatici EIV: associato a localizzazioni in organi extra-intestinali MALT, mucosa-associated lymphoid tissue

precisa della parete gastrointestinale. Lo studio del tubo digerente tramite TC, e in par- ticolare dello stomaco e del piccolo intestino, non può prescindere dall’utilizzo di alcu- ni accorgimenti tecnici, quali la scelta di adeguati parametri di scansione, del più adat- to mezzo di contrasto (MDC) orale e dall’utilizzo del MDC endovenoso.

Parametri di scansione

- I parametri di scansione da utilizzare dipendono in primo luogo dall’apparecchiatura TC a disposizione e, in seconda analisi, dall’estensione del volume in studio. Per uno studio dettagliato degli organi cavi è utilizzata una configurazione dei detettori di 4, 8, 16 o 64 x 1,25-3 mm, e un intervallo di ricostruzione che prevede una sovrapposizione fra slice del 50% (es. spessore di strato di 1,5 mm con intervallo di ricostruzione di 0,75 mm), in modo da consentire, se necessario, ricostruzioni multi- planari e 3D di buona qualità. Le ricostruzioni multiplanari, nel caso di piccole masse tumorali, non sembrano tuttavia aggiungere informazioni rilevanti ai fini diagnostici, oltre a quelle ottenibili dalle scansioni assiali. Lo studio panoramico dovrebbe essere con- dotto con spessore di strato di 5 mm e intervallo di ricostruzione di 5 mm, per ottene- re un adeguato rapporto segnale/rumore e un numero di slice non eccessivo [4, 5].

MDC per via orale

- Benché l’utilizzo di MDC orali “positivi” sia ampiamente diffuso per lo studio TC dell’addome, l’elevata densità di tale distretto potrebbe nascondere eventuali prese di contrasto anomale a livello degli strati più superficiali della parete gastrointe- stinale. Per tale ragione, molti autori suggeriscono l’utilizzo di MDC “negativi” (come l’acqua - poco costosa, facilmente reperibile e ben tollerata - o la metilcellulosa) che per- mettono di ottenere un’adeguata risoluzione di contrasto tra parete e lume del viscere (Fig. 1). La somministrazione del MDC per via orale consente una buona distensione del viscere se ingerito nei tempi e in quantità adeguati: almeno 750 ml di acqua 20-30 minuti prima dell’esame, per distendere il piccolo intestino, e altri 250 ml immediatamente prima dell’inizio della scansione per ottenere un’adeguata distensione dello stomaco.

MDC per via endovenosa

- Lo studio della parete è condotto sulle immagini ottenute dopo 50-60 secondi dall’inizio della somministrazione endovenosa del MDC iodato: in tal modo si ottiene un buon gradiente di contrasto tra le pareti degli organi cavi, iperdense, e il lume gastrointestinale, ipodenso. Lo studio in fase arteriosa dovrebbe essere effettuato, a seconda dell’indicazione clinica, a fini di stadiazione, per caratterizzare eventuali lesioni epatiche, o per ottenere, se necessario, una dettagliata mappatura vascolare [4-6].

Con l’avvento delle TCMD alcuni autori hanno recentemente enfatizzato le potenzialità

della enteroclisi-TC proponendone l’uso routinario nei pazienti con sospetta patolo-

gia del piccolo intestino. Tale tecnica prevede la distensione dell’intestino tenue median-

te l’introduzione, attraverso un sondino nasogastrico posizionato a livello della giun-

zione duodeno-digiunale, di circa 2000 ml di acqua a una pressione < 1600 mm/Hg con

un flusso di 150-200 ml/min. Le immagini sono acquisite, previa somministrazione di

10 mg di farmaco ipotonizzante, dopo 70 secondi dalla somministrazione endovenosa

di 120 ml di MDC iodato a un flusso di 3 ml/sec; l’infusione d’acqua è mantenuta per

tutta la durata della scansione. Nel riconoscimento delle patologie del piccolo intesti-

no, compresi i linfomi, l’enteroclisi-TC ha valori di sensibilità del 100%, specificità del

95%, accuratezza del 97%, valore predittivo positivo del 94% e valore predittivo nega-

tivo del 100% e sembra permettere una migliore valutazione dei piccoli tumori intesti-

nali, ancor più delle indagini radiografiche a singolo o doppio contrasto [5, 7].

Altre tecniche di imaging

L’ecoendoscopia (EUS) e le indagini radiografiche a doppio contrasto, quali il clisma del tenue e il clisma opaco a doppio contrasto, restano le migliori tecniche di imaging per lo studio dei linfomi che si manifestano sotto forma di lesioni mucose e sottomucose, con minimi ispessimenti parietali, e quindi non sempre riconoscibili mediante TC. L’EUS consente la visualizzazione diretta della mucosa gastrica, dei diversi strati costituenti la parete, ed evidenzia le regioni più idonee sulle quali eseguire un prelievo bioptico. Le indagini radiografiche a doppio contrasto, grazie alla “verniciatura” della superficie mucosa, consentono di evidenziare lesioni erosive o nodulari anche minime che, seb- bene rappresentino reperti morfologici aspecifici per una diagnosi di linfoma, se inte- grate con informazioni cliniche e bioumorali potrebbero orientare verso la diagnosi di malattia linfoproliferativa sistemica.

Le metodiche di imaging di tipo funzionale come la tomografia computerizzata a emissione di positroni (PET) e più recentemente la TC-PET sono entrate a far parte del processo di stadiazione dei linfomi, in particolare nella rivalutazione di malattia dopo tera- pia [8]. In caso di eventuali masse residue, poiché la TC e la RM non riescono sempre a differenziare tra tessuto fibrotico e focolaio di malattia, la presenza di un’area di iper- metabolismo alla PET nella massa residua, dovrebbe indurre il medico curante ad atti- vare un’immediata terapia [9, 10]. Studi recenti evidenziano il valore della TC-PET nella valutazione della risposta ai trattamenti: in particolare il confronto dell'uptake del glu- cosio (FDG), durante e al termine del trattamento eseguito, sembra essere indicativo dell'efficacia della terapia effettuata [8].

Apparati

I linfomi gastrici primitivi rappresentano l’1-7 % di tutte le neoplasie gastriche maligne, possono coinvolgere qualsiasi porzione dello stomaco e sono rappresentati più fre- quentemente da NHL a cellule B.

Ba-Saalamah e coll. [6] hanno individuato quattro modalità principali di presenta- zione radiologica del linfoma gastrico, correlate ai quattro principali istotipi [11]:

- forma infiltrante, caratterizzata da un ispessimento focale o diffuso delle pliche gastriche dovuto alla diffusione sottomucosa del tumore;

- forma ulcerativa, caratterizzata dalla presenza di una o più lesioni ulcerate;

- forma polipoide, caratterizzata da masse intra-luminali;

- forma nodulare, caratterizzata da noduli sottomucosi di dimensioni variabili da pochi millimetri a qualche centimetro.

Nonostante la diagnosi differenziale nei confronti delle altre neoplasie gastriche pri-

mitive (es. adenocarcinomi, tumori stromali gastrointestinali-GIST) e delle patologie non

neoplastiche (es. gastriti, soprattutto se correlate alla presenza di Helicobacter pylori) non

sia sempre agevole, alcune caratteristiche morfologiche accompagnate ad altri reperti

patologici potrebbero aiutare almeno a ipotizzare la presenza di una localizzazione

extranodale di malattia sistemica. Ad esempio, al contrario dell’adenocarcinoma, il lin- foma coinvolge tipicamente più regioni dello stomaco e la diffusione transpilorica al duo- deno si riscontra nel 30% dei pazienti; inoltre, nonostante l’estesa infiltrazione, la pare- te gastrica rimane elastica e quindi è rara una sintomatologia occlusiva (Fig. 1).

La presenza di adenopatie è comune sia nei pazienti con linfoma che in quelli con adenocarcinoma, ma la presenza di linfonodi che si estendono caudalmente al piano passante per l’ilo renale, rappresenta un reperto maggiormente indicativo di linfoma (Fig. 1) [6].

La TC ha sicuramente dei limiti nello studio dei linfomi di basso grado e nei linfo- mi originanti dal tessuto linfoide associato alle mucose - o linfomi MALT (mucosa-asso-

so di modesta entità può non essere evidenziato. In tali casi, ancor più che lo studio del

Fig. 1. Maschio, 62 anni, linfoma non-Hodgicin (LNH) a cellule T periferiche tipo pleomorfo primitivo gastrico, stadio EIII. Lo stomaco, disteso mediante somministrazione orale di acqua, presenta un diffuso ispessimento parietale di densità omogenea (punte di freccia); non si evidenziano ste- nosi del lume gastrico (a, b). La presenza di linfonodi ipodensi e tondeggianti al di sotto dell’ilo renale e soprattutto in sede sovradiaframmatica (frecce) è indicativa di malattia sistemica (c, d)

a b

c d

tubo gastrointestinale mediante esame radiografico a singolo o doppio contrasto, i cui segni radiologici sono spesso aspecifici, il ruolo di maggior valore diagnostico è rive- stito dall’EUS, in grado di determinare con precisione la profondità dell’infiltrazione da parte del tessuto linfomatoso negli strati della parete del viscere.

Il linfoma MALT è un particolare tipo di linfoma extranodale caratterizzato da un decorso clinico relativamente meno aggressivo e da una prognosi migliore rispetto al linfoma gastrico a cellule B d’alto grado, generalmente più esteso alla presentazione, con localizzazioni ai linfonodi perigastrici e agli organi adiacenti. Poiché il grado, come l’isotipo, influenza il trattamento e la prognosi, alcuni autori hanno tentato di correla- re il grado istologico con le caratteristiche radiologiche della malattia. Tra questi, Choi e coll. [12], in uno studio condotto su 58 pazienti con linfoma MALT gastrico, di cui 21 d’alto grado e 37 di basso grado, hanno riscontrato una correlazione statisticamente significativa tra grado di malignità, entità ed estensione dell’ispessimento della parete gastrica, presenza di ulcere e metastasi linfonodali. Tuttavia, sulla base di queste carat- teristiche morfologiche, una corretta identificazione dei linfomi ad alto grado è stata pos- sibile in una percentuale troppo esigua (10-14%) per consentirne un’applicazione rou- tinaria. È apparsa invece altamente predittiva per la presenza di un linfoma MALT a basso grado l’assenza di anomalie di parete alla TC. Park e coll. [13] hanno ottenuto risultati simili riscontrando una differenza statisticamente significativa fra le caratte- ristiche radiologiche (esami TC e a singolo e doppio contrasto del tubo digerente supe- riore) dei linfomi a basso e ad alto grado.

Come già accennato in precedenza, in caso di sospetto linfoma MALT o linfoma di basso grado la metodica di imaging più indicata per la diagnosi e la stadiazione resta l’EUS, in quanto in grado di determinare con precisione la profondità dell’infiltrazio- ne intramurale da parte del tessuto neoplastico, di individuare la presenza di linfono- di perigastrici e di valutare la risposta del tumore alla terapia (Tabella 2) [14].

Intestino tenue

I LNH rappresentano, in ordine di frequenza, la terza più comune neoplasia maligna del piccolo intestino, comprendendo circa il 10-15% di tutti i tumori maligni del viscere; i LH sono estremamente rari.

Il linfoma primitivo del piccolo intestino può avere le seguenti modalità di presen- tazione radiologica [5]:

– nodi parietali multipli, meglio apprezzabili con esami radiografici a doppio contra- sto piuttosto che mediante TC, a causa delle minute dimensioni delle lesioni;

– formazione espansiva di varie dimensioni;

– ispessimento parietale con sovvertimento della normale anatomia intestinale e in particolare con distruzione delle valvole conniventi (Fig. 2);

– massa esofitica (in più del 50% dei casi), spesso ulcerata e difficilmente differenzia- bile dall’adenocarcinoma o dal GIST.

A differenza dell’adenocarcinoma, il linfoma si presenta di consistenza soffice e rara-

mente causa ostruzione intestinale, mentre con maggior frequenza può portare all’in-

vaginazione o, poiché il tumore infiltra lo strato muscolare della parete, può inibire la

peristalsi e portare alla dilatazione aneurismatica delle anse intestinali affette (Fig. 2).

Particolare attenzione deve essere prestata alla ricerca di segni di un’eventuale perfo- razione tumorale, molto rara nei linfomi gastrici e colo-rettali, ma frequente nei linfo- mi del piccolo intestino; infatti le cellule linfoidi possono infiltrare la parete dei vasi sanguigni causando occlusione vascolare e sviluppo di necrosi ischemica sia nel tumo- re che nella parete sana, con conseguente perforazione intestinale [15, 16].

Fig. 2. Maschio, 72 anni, LNH a grandi cellule B primitivo del tenue, stadio EII. Marcato ispessi- mento parietale coinvolgente diversi segmenti del piccolo intestino (a, b). Si noti il marcato ispes- simento e la dilatazione del lume di un’ansa dell’ileo distale (b), ben valutabile sulle riformatta- zioni coronali (c, d). Nel tessuto adiposo mesenteriale sono presenti numerose adenopatie (frecce).

Per gentile concessione del Dott. Giovanni Bonenti

a b

c d

Oltre alla localizzazione primitiva al piccolo intestino, il LNH può insorgere nel mesentere e infiltrare in seguito le anse intestinali adiacenti. In tale caso, poiché la massa linfomatosa è soffice e i vasi mesenterici sono raramente compromessi, può compari- re il cosiddetto segno del “sandwich”, determinato dall’incarceramento dei vasi mesen- terici - ancora ben riconoscibili - all’interno della massa neoplastica [5].

Mentre la maggioranza dei linfomi che coinvolgono l’apparato gastrointestinale

sono LNH a cellule B e hanno come sito di localizzazione preferenziale lo stomaco e

l’ileo distale, il piccolo intestino e la porzione superiore del digiuno rappresentano i

siti preferenziali di localizzazione extranodale di un particolare tipo di LNH a cellu-

le T: il linfoma a cellule T periferiche (PTCL). Il PTCL che origina dal tubo digeren-

te è raro (incidenza del 4-6%), ma relativamente frequente nella popolazione di mezza

età e anziana. Esso comprende una serie di entità clinico-patologiche, alcune delle quali, come l’enteropathy-type T-cell lymphoma, sono caratterizzate da particolari siti di localizzazione primitivi e da peculiari caratteristiche clinico-patologiche come l’as- sociazione a malassorbimento, a morbo celiaco, e disordini autoimmuni o linfoproli- ferativi. Il PTCL è caratterizzato da decorso aggressivo e cattiva prognosi, con il 25%

di sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi, e da scarsa risposta al trattamento [15, 16].

La maggioranza delle presentazioni radiologiche del PTCL sono aspecifiche e spes- so simulano quelle di altre neoplasie intestinali o di malattie infiammatorie. La TC, eccetto per quelle forme limitate alla mucosa, evidenzia lesioni ipodense, omogenee, con caratteristiche di enhancement non differenti da quelle riscontrabili nei linfomi a cellule B. La presenza di adenopatie loco-regionali, mesenteriche o a distanza è anco- ra una volta il segno che più di ogni altro può aiutare nella diagnosi differenziale nei confronti di altre lesioni gastrointestinali, in cui l’interessamento linfonodale è in gene- re inferiore.

Colon-retto

Il linfoma colorettale si può manifestare sia, raramente, come neoplasia primitiva - rap- presentando lo 0,4% di tutte le neoplasie maligne che hanno origine dal colon-retto - sia, più comunemente, come localizzazione di malattia generalizzata. I linfomi che inte- ressano il colon-retto sono generalmente a cellule B; meno comuni sono i linfomi a cel- lule T, anche se alcuni istotipi, come a esempio il PTCL, hanno tra i siti preferenziali di localizzazione proprio il colon.

Le presentazioni radiologiche del linfoma primitivo del colon-retto sono varie e spesso simili a quelle di altre patologie coliche neoplastiche e infiammatorie, che devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale. L’aspetto più fre- quente del linfoma primitivo colorettale è rappresentato dalla presenza di masse poli- poidi di dimensioni variabili da pochi millimetri fino a 20 cm, localizzate frequente- mente in prossimità della valvola ileo-cecale. Le formazioni polipoidi hanno spesso dimensioni maggiori rispetto a quelle di un adenocarcinoma e possono estendersi oltre la parete del viscere formando grosse masse peritoneali, che a volte appaiono esca- vate. La massa linfomatosa può presentarsi anche come un ispessimento concentrico di un lungo tratto di parete colica, associato talvolta a dilatazione aneurismatica, del lume (Fig. 3).

Fig. 3. Maschio, 70 anni, LNH a cellule T primitivo del sigma-retto,stadio EII.

Ispessimento delle pareti del sigma con presenza di sfiancamento eccentrico in sede laterale destra (punte di freccia).Per gen- tile concessione del Dott.

Roberto De Lucchi

Associata o alternativamente a tali reperti si può riscontrare la presenza di austre ispessite e irregolari, ricoperte da mucosa liscia o interessata da multiple e ampie ulce- razioni irregolari - caratteristica tipica del PTCL - meglio apprezzabili tramite clisma opaco a doppio contrasto. La presentazione con nodularità mucose, anch’esse ben evi- denziabili a un’indagine radiografica a doppio contrasto, è più tipica nei linfomi a cellule B, e in particolare nei linfomi MALT. Raramente i noduli interessano solo un breve trat- to del grosso intestino, più spesso sono estesi all’intero colon, e variano tra loro per mor- fologia e dimensioni, rappresentando una manifestazione di una malattia ormai gene- ralizzata. Sicuramente quest’ultima modalità di presentazione pone grossi problemi di diagnosi differenziale nei confronti della poliposi familiare, dell’iperplasia linfoide e degli pseudopolipi infiammatori delle malattie infiammatorie intestinali [16, 17].

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