Analisi di Sopravvivenza. Curve di Kaplan-Meier

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Analisi di Sopravvivenza

Curve di Kaplan-Meier

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Analisi di sopravvivenza

Fase descrittiva

Curve di sopravvivenza secondo il modello del prodotto limite di Kaplan-Meier

Fase inferenziale

Analisi univariata: confronto tra due o più curve con il log-rank test

Analisi multivariata: valutazione simultanea del

significato prognostico di più fattori di rischio con

il modello di Cox

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Introduzione

Che cosa è un’analisi di sopravvivenza ?

Si tratta di un’analisi statistica che serve a capire:

a) come varia nel tempo la sopravvivenza cumulativa* di un gruppo di pazienti (curva di curva di KaplanKaplan--Meier);Meier

b) come varia nel tempo la sopravvivenza di due o più gruppi di pazienti che differiscono per la presenza o l’assenza di un certo fattore prognostico, per es. essere fumatori oppure no (curve di curve di KaplanKaplan--Meier);Meier

c) se eventuali differenze in termini di sopravvivenza tra due o più gruppi di pazienti possono essere significative, cioè se la sopravvivenza nel tempo di un insieme differisce significativamente (p-value) dall’altra o dalle altre (log-log-rankrank test);test

d) come il rischio di “evento” (morte, ricaduta, ecc.) di un paziente possa essere messo in relazione con certi fattori prognostici (modello di Coxmodello di Cox).

* Per sopravvivenza o meglio per “non sopravvivenza” si intendono vari concetti come morte, ricaduta locale, ricaduta sistemica, ecc. A seconda del tipo di evento si hanno diversi endpoint (OS, LC, DFS, PFS, ecc.).

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Principali end

Principali end pointspoints

Tutte le analisi di sopravvivenza in medicina si riferiscono ad un preciso endpoint, definito dal tipo di evento e da come viene calcolato il tempo di sopravvivenza.

Overall

Overall SurvivalSurvival (OS)(OS)

E’ la sopravvivenza totale: l’evento è la morte (per qualsiasi causa) mentre il tempo si misura dall’inizio della terapia fino all’ultimo follow-up.

Progression

Progression Free SurvivalFree Survival (PFS)(PFS)

E’ un endpoint di valutazione tumorale e rappresenta la sopravvivenza libera da progressione tumorale: l’evento è la progressione, mentre il tempo si misura dall’inizio della terapia fino all’ultimo follow-up per i pazienti che non

progrediscono e dall’inizio della terapia fino alla data della progressione per quelli che progrediscono.

Disease Free

Disease Free SurvivalSurvival (DFS)(DFS)

E’ un endpoint di valutazione tumorale, rappresenta la sopravvivenza libera da malattia

I dati (tempi) dei pazienti vivi al follow-up, che non ricadono, che non progrediscono, sono detti censurati.

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Costruzione della Curva di Sopravvivenza

Il parametro della popolazione che cerchiamo di calcolare è la funzione di sopravvivenza , S(t), che è la frazione del numero di individui “vivi” al tempo 0 che sono ancora “vivi” ad un dato tempo.

Più specificatamente è la probabilità per un individuo di una popolazione di sopravvivere oltre il tempo t .

Importante

Il tempo in corrispondenza del quale la metà della popolazione è “viva”

e l’altra metà “morta" viene detto tempo di sopravvivenza mediano

(importante negli studi clinici).

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La funzione di sopravvivenza S(t)

Metodo non parametrico di Kaplan-Meier

Dati i tempi di sopravvivenza ordinati:

t₁ < t₂ < ... < t_k

Poiché i tempi di sopravvivenza sono indipendenti, la probabilità di

sopravvivenza al tempo t_i si ottiene moltiplicando la probabilità di sopravvivere nell’intervallo di tempo (t_i-1; t_i) per la probabilità di sopravvivere fino

all’intervallo precedente. Si tratta di una probabilità “composta”.

Per esempio se gli intervalli sono 4, la probabilità di sopravvivere prima che inizi il 4° intervallo si ottiene moltiplicando quella di sopravvivere nel 3° intervallo per quella di sopravvivere alla fine del 2°.

Essendo:

n_i = numero soggetti esposti al rischio all’inizio dell’intervallo (t_i-1; t_i) d_i = numero soggetti che subiscono l’evento nello stesso intervallo

÷÷ ø çç ö

è

× æ -

= _-

i i 1 i

i n

d S n

) t (

S

ⁿ _n^d ¹ ^d_n ¹ ^mortalità

i i i

i

i- = - = -

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Per capire come costruire una curva di sopravvivenza facciamo un esempio:

distribuzione dei decessi nel tempo per soggetti affetti da tumore e sottoposti ad una terapia.

Ragioniamo sulla seguente tabella (il segno + indica i censurati):

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Vediamo come riempire le ultime due colonne

La Frazione di persone vive immediatamente prima del tempo 2 che sopravvivono dopo il tempo 2 è data da: = (n₂ – d₂)/n₂ = (10 - 1)/10 = 9/10 = 0,900

Il Tasso globale S(2), siccome all’inizio dell’intervallo è vivo il 100% dei soggetti, è dato da: = 1,000 x 0,900 = 0,900 (prodotto delle probabilità*); S(2)=0,900 La Frazione di persone immediatamente vive prima del tempo 6 che sopravvivono dopo il tempo 6 è data da: = (n₆ – d₆)/n₆ = (9 - 1)/9 = 8/9 = 0,889

Il Tasso globale S(6), siccome all’inizio dell’intervallo è vivo il 90% dei soggetti, è dato da: = 0,900 x 0,889 = 0,800; S(6)=0,800

E così via. *Probabilità “composta”

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Altro esempio