Attuali raccomandazioni basate sull’evidenza nella dia-gnostica del bambino con ritardo globale dello sviluppo

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Attuali raccomandazioni basate sull’evidenza nella dia- gnostica del bambino con ritardo globale dello sviluppo

La revisione, finalizzata ad aggiornare le precedenti linee guida seguite nella pratica clinica nel Regno Unito sull’ approccio dia- gnostico al bambino con ritardo globale dello sviluppo, recepisce le più importanti acquisizioni in campo genetico e metabolico.

L’ esame microarray (array-based comparative genomic hybridisa- tion aCGH) è riconosciuto come test di prima linea andando a sostituire il cariotipo standard e l’ ibridizzazione in situ. La ricerca dell’ X-fragile si conferma un importante test di primo livello. Si sottolinea l’ importanza di considerare gli errori congeniti del me- tabolismo, con particolare riferimento a quelli trattabili. La RMN cerebrale va considerata in pazienti selezionati. Anamnesi accura- ta ed esame obiettivo approfondito sono tuttora fondamentali per riconoscere una specifica sindrome clinica e orientare la diagnosi.

La valutazione critica segnala la mancanza di un approccio secon- do un grading di evidenze, di difficile attuazione in questo ambito clinico, ma necessario nella valutazione delle prove di efficacia e di valutazione di possibili danni delle procedure diagnostiche.

Current evidence-based recommendations in the diagnosis of global developmental delay in a child

The review, aimed at updating the previous guidelines in clinical practice in the United Kingdom on the diagnostic approach to the child with global developmental delay, incorporates the most important acquisitions in the genetic and metabolic field. The microarray test (array-based comparative genomic hybridization aCGH) is recognized as a first-line test replacing the standard karyotype and in situ hybridization. The research of the X-fragi- le confirms itself as an important first level test. It is emphasized the importance of considering inborn errors of metabolism, with particular reference to those that can be treated. Brain MRI should be considered in selected patients. Accurate medical history and thorough physical examination remain essential to recognize a specific clinical syndrome and to guide the diagnosis. The critical evaluation shows the lack of an evidence-based approach, difficult to be implemented in this clinical context but necessary in the eva- luation of efficacy tests and in the assessment of possible damage due to diagnostic procedures.

Metodo

O biettivo (con tipo studio)

Revisione sistematica della letteratura degli ultimi 10 anni sulla diagnostica delle cause del ritardo globale di sviluppo (GDD) per evidenziare le recenti acquisizioni tecnologiche e aggiornare le raccomandazioni proposte da McDonald nel 2006 seguite nella pratica clinica nel Regno Unito [1].

P ^opolazione

Ricerca sistematica della letteratura: sono stati inclusi reviews, consensus recommendations, studi retrospettivi e prospettici in lingua inglese riguardanti studi diagnostici per indagare il ri- tardo globale di sviluppo (GDD) definito come ritardo signifi- cativo in due o più aree funzionali: motoria (grossolana e fine), linguistica (espressiva, ricettiva o entrambe), cognitiva e quella riguardante le attività sociali o personali della vita quotidiana in bambini sotto i 5 anni. Sono stati esclusi articoli che riguardasse- ro specifiche condizioni metaboliche, genetiche o neurologiche.

I ntervento

I test considerati sono: anamnesi, valutazione clinica, test geneti- ci, test metabolici, esami di imaging.

O utcome/ E siti

- Aggiornare sulle più recenti evidenze in tema di diagnostica del ritardo globale dello sviluppo;

- fornire raccomandazioni per le indagini da effettuare distin- guendole in primo e secondo livello;

- fornire evidenza su analisi costo beneficio dai dati della lette- ratura.

T ^empo

La ricerca riguarda la letteratura pubblicata dal 2006 al 2016.

Risultati principali

Gli autori hanno categorizzato le indagini in primo e secondo livello suddividendole ulteriormente in genetiche, metaboliche o studio di imaging.

1. L’ anamnesi e l’esame obiettivo rimangono centrali nell’inqua- drare i bambini con GDD.

L’ anamnesi consente di valutare cause esogene come esposizione a teratogeni, alcol e droghe, problemi pre- e perinatali (prematu- rità, infezioni) e la storia famigliare.

L’ esame obiettivo deve comprendere la rilevazione di aspetti di- smorfici e la valutazione della funzionalità sensoriale. Si deve valutare lo sviluppo del bambino in tutti i suoi diversi domini (motorio - motricità grossolana e fine, cognitivo, socio-emoti- vo, del linguaggio) utilizzando strumenti riconosciuti e validati.

Una sola valutazione non è sufficiente ed è meglio ripeterla nel tempo per osservare l’ evoluzione del quadro. Se un bambino pre- senta una regressione nel suo sviluppo va riferito al neurologo.

Sulla base di anamnesi ed esame obiettivo si può identificare la causa del GDD in circa 1/3 dei casi.

2. Test genetici

Esami di 1° livello: l’ esame microarray (array-based comparati- Mithyantha R, Kneen R, McCann E, et al

Current evidence-based recommendations on investigating children with global developmental delay Arch Dis Child 2017;102:1071–1076

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ve genomic hybridisation aCGH) per gli autori è il singolo esa- me più efficiente dopo anamnesi e esame obiettivo con risultato diagnostico tra il 15 e il 20% (mentre il valore diagnostico del cariotipo è del 3%);

- test genetico per X-fragile: da richiedere in bambini con GDD moderato-severo, senza una disabilità corporea importante, non associato a dismorfismi;

- cariotipo: da richiedere solo se è sospettato un preciso pro- blema (per esempio se c’ è epilessia refrattaria, traslocazione bi- lanciata nota nella famiglia, sospetto mosaicismo, una storia di aborti multipli);

- analisi specifiche di singoli geni orientate dalla clinica (come le sindromi causate da difetti di metilazione, ad esempio s. di Beckwith-Wiedemann, s. di Angelman).

Esami di 2° livello: esami specifici su indicazione del genetista e/o del neurologo (es. panel di geni per il ritardo intellettivo de- finito come basso QI da quando è misurabile).

3. Test biochimici e metabolici

Esami di 1° livello: alcune patologie metaboliche che possono causare GDD vengono ricercate con lo screening neonatale, con differenze significative nei diversi paesi.

Nella valutazione di bambini con GDD sono presenti scarse evi- denze per l’ effettuazione di indagini metaboliche di 1° livello (per lo più pareri di esperti o evidenze di III-IV grado). Poiché alcune patologie metaboliche sono trattabili (Tabella 1) e 89 di queste si possono inizialmente presentare solo con ritardo del- lo sviluppo e sono riconoscibili nel 60% dei casi con analisi del sangue e delle urine non mirate, le recenti linee guida indicano che lo screening per malattie metaboliche dovrebbe essere usato come test di 1° livello in bambini con GDD.

Gli autori propongono di valutare a tutti su sangue come primo livello: emocromo con formula, urea e elettroliti, creatin kinasi, funzionalità tiroidea, ferritina, aminoacidi, omocisteina, profilo delle acilcarnitine; sulle urine: acidi organici, glicosamminogli- cani, oligosaccaridi, purina e piramidine.

Esami di 2° livello: secondo le indicazioni degli specialisti op- pure utilizzando un’ applicazione gratuita evidence-based (http://

www.treatable-id.org) per individuare esami metabolici che non rientrano in quelli di prima linea.

4. Neuroimaging

L’ esame di 1° livello è la Risonanza Magnetica Nucleare dell’ en- cefalo (RMN) da eseguire solo in casi selezionati; infatti l’ RMN evidenzia anomalie nel 41% dei bambini con GDD che presenti- no associati segni clinici come anomalie della circonferenza cra- nica, segni neurologici focali o epilessia mentre nei bambini con GDD non meglio selezionati evidenzia anomalie solo nel 14%

dei casi.

Conclusioni

Rispetto alle precedenti linee guida del 2006 vi sono nuove evi- denze relative all’ utilizzo dei tests genetici come indagini di 1°

livello in tutti i bambini con GDD. Inoltre, dovrebbe essere presa in considerazione e indagata ogni malattia metabolica trattabile.

L’ anamnesi e l’ esame clinico rimangono cruciali per definire la condizione alla base del GDD e seguirne l’ evoluzione nel tempo.

Altri studi sull’ argomento

L’ American Academy of Pediatrics (AAP) nel 2014 ha pubbli-

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cato un documento per descrivere l’ottimale valutazione gene- tica clinica del bambino con disabilità intellettiva (ID) o ritardo globale dello sviluppo (GDDs). Il documento mette in evidenza i progressi nella diagnosi genetica sottolineando il nuovo ruo- lo del microarray come test di prima linea e l’ importanza di un’ appropriata valutazione degli errori congeniti del metaboli- smo; rispetto alle tecniche di immagine, la RMN, sebbene spesso utile nella valutazione del bambino con GDD/ID, non è racco- mandata come indagine obbligatoria di primo livello, ricono- scendone il più alto potere diagnostico in caso di indicazione neurologica (es. macrocefalia, microcefalia, convulsioni o reperti focali motori) [2]. Analoghe raccomandazioni sono state propo- ste per l’ Australia [3] e l’ Irlanda [4]. Uno studio retrospettivo del 2017 realizzato in un centro di terzo livello inglese ha valutato 699 pazienti tra il 2010 e il 2015 con GDD definito come sviluppo inferiore di 2SD rispetto alla popolazione normale e in almeno due domini di sviluppo a esordio nei primi 5 anni di vita. I bam- bini sono stati distinti in due gruppi: quelli con solo GDD (grup- po GDD-) e quelli con altre caratteristiche associate (GDD+).

Il 68.8% erano maschi, età media alla valutazione 2 anni e 8 mesi (da 3 mesi a 11 anni e 5 mesi). La diagnosi eziologica è stata ef- fettuata in 166 bambini (23.7%) e più frequentemente nei GDD+

(GDD− 9.9%, GDD+ 27.3%, χ2=19.0; p<0.05). La diagnosi è stata possibile con RMN (23.1%), microarray (11.5%), X-fragi- le (0.9%), valutazione aminoacidi (1.2%, acidi organici urinari (0.9%), e funzionalità tiroidea (0.5%). Gli autori concludono che la maggioranza delle indagini di screening per il ritardo di sviluppo non contribuisce alla diagnosi e propongono una loro flow-chart che porterebbe sia a un risparmio di costi per il Ser- vizio Sanitario che a una riduzione del peso per pazienti e fami- glie [5]. Una precedente revisione della letteratura ha evidenziato l’ importanza di dare priorità alla trattabilità nella valutazione diagnostica della disabilità intellettiva; i risultati sono stati tra- sferiti in uno strumento di informazione digitale per i clinici (http://www.treatable-id.org) e contribuiscono al protocollo dia- gnostico in fase di implementazione presso il British Columbia Children’ s Hospital. Secondo gli autori le terapie per le patologie metaboliche identificate sono relativamente accessibili e con ef- fetti collaterali accettabili, tuttavia per cambiare la storia clinica di queste malattie rare è necessario migliorare la collaborazione internazionale, il registro dei pazienti e le metodologie dei trial [6].

Carlo Corchia ha affrontato il complesso problema dello scre- ening neonatale metabolico allargato in un Forum del 2015 su Quaderni ACP [7].

Che cosa aggiunge questo studio

Arricchisce le linee guida attuali con le più recenti conoscenze su questo tema.

Commento

Validità interna

Disegno dello studio: viene descritto come una revisione siste- matica effettuata su Pubmed, Google Scholar e Embase (usan- do i termini MESH “developmental delay”, “developmental di- sorders”, “mental retardation”, “intellectual disability”, “learning disorders” AND “guidelines” AND “investigations), sono stati selezionati anche articoli presenti nella bibliografia degli articoli

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ottenuti dalla ricerca sulle banche dati. La strategia di ricerca è ben descritta ma non la qualità metodologica degli studi identi- ficati. É possibile che alcune revisioni o linee guida istituzionali possano essere sfuggite alla ricerca in quanto i motori di ricer- ca selezionati potrebbero non raccogliere in modo completo gli articoli di interesse. Inoltre non dà notizie sul numero di lavori identificati né su quanti bambini siano stati studiati. L’ approccio degli autori nella discussione e nell’ elaborazione dei risultati è di tipo narrativo; manca un grading per orientare il livello di prova e indirizzare la forza delle raccomandazioni.

Esiti: sono rilevanti al fine di facilitare l’inquadramento diagno- stico.

Conflitto di interesse: gli autori dichiarano l’assenza di conflitto di interesse.

Trasferibilità

Popolazione studiata: la popolazione studiata è quella che nor- malmente afferisce ai nostri studi anche se possono esserci delle differenze tra UK e Italia tra le cause più frequenti di GDD.

Tipo di intervento: gli accertamenti diagnostici proposti sono di- sponibili nella nostra realtà che peraltro gode della presenza del- lo screening metabolico allargato al momento della nascita per 40 patologie metaboliche, attuato dal 2016 in modo omogeneo in tutte le regionie.

1. McDonald L, Rennie A, Tolmie J, et al. Investigation of global deve- lopmental delay. Arch Dis Child 2006;91:701-5

2. Moeschler JB, Shevell M. Comprehensive evaluation of the child with intellectual disability or global developmental delays. Pediatrics 2014;134:e903–e918

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Malattia Trattamento

Supplementazione dietetica - Sindrome neurodegenerativa da deficit del trasporto dei

folati cerebrali Acido folico

- Deficit del trasportatore della creatina legato all’X Creatina

- Epilessia responsiva alla B6 Vitamina B6

- Sindrome da iperattività della Piridimina 5

-nucleotidasi Uridina

Restrizione dietetica

- Omocistinuria Dieta povera di metionina e ricca di cistina, in associazione con la supplementa- zione di vitamina B6, acido folico e vitamina B12 e betaina anidra (quest’ultima prodotta come farmaco orfano per curare questa malattia rara)

- Deficit di glutaril-CoA deidrogenasi Dieta a basso contenuto di lisina, la supplementazione di carnitina associata al trat- tamento di emergenza in presenza di malattie intercorrenti. Durante gli episodi acu- ti, la presa in carico prevede essenzialmente l’aumento dell’apporto energetico (del 20-100%); l’eliminazione delle proteine naturali per 24-48 ore seguita da una loro graduale reintroduzione, la supplementazione raddoppiata di L-carnitina e da atten- to monitoraggio del glucosio, degli elettroliti, dell’equilibrio dei liquidi organici, dei livelli di urea e dello stato del fegato da parte di un team interdisciplinare di esperti.

Diete particolari - Deficit della piruvato deidrogenasi

- Deficit di Glut-1 Dieta chetogenica

Terapie non dietetiche - Mucopolisaccaridosi

- Leucodistrofia metacromatica Trapianto di midollo osseo - Malattia di Fabbri

- Malattia di Gaucher

- Lipofuscinosi ceroide neuronale

Sostituzione enzimatica

- Adrenoleucodistrofia

- Patologie lisosomiali Terapia genica

Tabella 1. Condizioni metaboliche causa di GDD che possono essere trattate e loro terapia

3. Silove N, Collins F, Ellaway C. Update on the investigation of children with delayed development. J Paediatr Child Health 2013;49:519–25 4. O’Byrne JJ, Lynch SA, Treacy EP et al. Unexplained developmental delay/learning disability: guidelines for best practice protocol for first line assessment and genetic/ metabolic/radiological investigations. Ir J Med Sci 2016;185:241-8

5. Hart AR, Sharma R, Atherton M, et al. Aetiological investigations in early developmental impairment: are they worth it? Arch Dis Child.

2017;102(11):1004-1013

6. van Karnebeek CDM, Stockler S. Treatable inborn errors of metabo- lism causing intellectual disability: A systematic literature review. Mol Genet Metab. 2012;105(3):368-81

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7. Del Rizzo M, Polo G, Burlina A. Lo screening neonatale metabolico allargato: uno strumento da usare con responsabilità. Quaderni ACP 2015;22(2):70-74

Scheda redatta dal gruppo di lettura di Verona:

Chiara Bertoldi, Paolo Brutti, Federica Carraro, Claudio Chiamenti, Paolo Fortunati, Donatella Merlin, Franco Raimo, Mara Tommasi, Silvia Zanini.

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Malattia Link per approfondire

Lipofuscinosi ceroide neuronale a insorgenza nella tarda infanzia https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1428/

Mucopolisaccaridosi IIIA (Malattia di San Filippo) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=IT&Expert=581

Sindrome di Rett https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1497/

Leucodistrofia metacromatica https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1130/

Lipofuscinosi ceroide neuronale giovanile https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1428/

Gangliosidosi tipo 1 (Tay-Sachs) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK164500/

Malattia di Nieman-Pick tipo C https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1296/

Malattia di Krabbe https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1238/

Gangliosidosi tipo 2 (Sandhoff) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK164500/

Tabella 2. Le 9 malattie che causano più frequentemente regressione dello sviluppo in UK