Condensazione di Claisen

La Condensazione di Claisen

 I b-cheto esteri possono essere preparati con la reazione di condensazione tra due molecole di estere, chiamata

condensazione di Claisen

 La reazione porta alla formazione di un nuovo legame C-C, tra il carbonio acilico di una molecola di estere ed il

carbonio a di un’altra molecola

 In generale vengono utilizzati esteri etilici e la base è l’etossido di sodio

 Gli esteri devono avere almeno due idrogeni sul C a

2R

C

H

C

OR'

O

1. NaOR'

2. H

O

+ R'OH

O

O

RCH

C

C

H

COR'

R

La Condensazione di Claisen



Il prodotto della condensazione di Claisen

dell’acetato di etile è

l’

acetoacetato di etile o estere

acetacetico

2

C

H

C

OCH

CH

O

1. NaOCH

CH

2. H

O

O

O

C

H

C

C

H

C

OCH

CH

(75%)

Reattività degli esteri

 Meccanismo della reazione di sostituzione nucleofila dei composti acilici

Proprietà dei derivati acilici

 Gli idrogeni alla posizione a di un composto acilico (estere) sono acidi e possono essere rimossi dalle basi per formare ioni enolato, analogamente ad aldeidi e chetoni

Proprietà dei derivati acilici

 Acidità relativa di protoni in a a gruppi funzionali ad attrazione elettronica

Compound _{Name pKa}

H₃C H O H₃C CH₃ O H₃C OC₂H₅ O H₃C NH₂ O H₃C C N Acetaldehyde Acetone Ethyl acetate Acetamide Acetonitrile 16,5 18,9 24 25 24

Proprietà dei derivati acilici

 Gli effetti di risonanza stabilizzano esteri ed ammidi in misura maggiore di aldeidi e chetoni

 Questo rende più difficile la rimozione dei protoni in a e la formazione degli enolati degli esteri e ne riduce l’acidità

Stadio 1:

CH

CH

_O

–

C

OCH

CH

O

C

H

H

Meccanismo della Condensazione di Claisen

–

C

OCH

CH

O

C

H

CH

CH

_O

H

Stadio 1:

–

COCH

CH

O

CH

–

COCH

CH

O

CH

 L’anione è stabilizzato per risonanza dalla

delocalizzazione degli elettroni

Formazione dell’anione enolato

Stadio 1:

CH

CH

_O

–

C

OCH

CH

O

C

H

H

CH

CH

_O

H

–

C

OCH

CH

O

C

H

Equilibrio del 1° stadio

 I protoni sul C a di un estere sono meno acidi di quelli in a ad un

carbonile di un’aldeide o di un chetone

 L’equilibrio del 1° stadio è spostato a sinistra (vs. i reagenti) pK_a ~ 25 Acido più debole

Stadio 2:

–

C

OCH

CH

O

C

H

C

H

C

OCH

CH

O

Meccanismo della Condensazione di Claisen

L’enolato agisce da nucleofilo ed attacca il carbonio acilico (elettrofilo) di un’altra molecola di estere

Stadio 2:

C

H

C

–

O

C

OCH

CH

O

C

H

OCH

CH

Meccanismo della Condensazione di Claisen

–

C

OCH

CH

O

C

H

C

H

C

OCH

CH

O

Stadio 2:

CH

C

–

O

COCH

CH

O

CH

OCH

CH

Meccanismo della Condensazione di Claisen

La reazione procede con il meccanismo di una sostituzione nucleofila al carbonio acilico di un estere

Stadio 3:

C

H

C

–

O

C

OCH

CH

O

C

H

OCH

CH

–

OCH

CH

C

H

C

O

C

OCH

CH

O

C

H

+

–

OCH

CH

C

H

C

O

C

OCH

CH

O

C

H

+

Stadio 3:

 Tuttavia, a causa delle costanti di equilibrio sfavorevoli dei precedenti stadi, la resa sarebbe estremamente bassa. Tale da rendere la reazione insignificante ed inapplicabile.

 Qualcosa deve ancora avvenire!

 Il prodotto possiede idrogeni acidi (pKa ~ 11 ) e l’ambiente di reazione è fortemente basico per la presenza di EtO-

 Quindi?

Meccanismo della Condensazione di Claisen

–

OCH

CH

C

H

C

O

C

OCH

CH

O

C

H

+

Stadio 4:

+

_OCH

_CH

H

–

C

OCH

CH

O

C

H

C

O

C

H

 L’etossido astrae uno dei protoni acidi dal

gruppo CH₂ acido, con formazione dell’anione stabilizzato

–

OCH

CH

C

H

C

O

C

OCH

CH

O

C

H

+

Stadio 4:

+

_OCH

_CH

H

–

C

OCH

CH

O

C

H

C

O

C

H

 La costante di equilibrio di questo stadio è fortemente favorevole e sposta l’equilibrio globale della reazione vs. destra

Stadio 5:

–

C

OCH

CH

O

C

H

C

O

C

H

 Il prodotto ottenuto è quindi l’enolato stabilizzato dell’acetoacetato di etile

 In una operazione separata, al termine della reazione, la miscela viene acidificata

+

Stadio 5:

–

C

OCH

CH

O

C

H

C

O

C

H

+

O

H

H

H

O

H

H

C

H

C

O

C

OCH

CH

O

C

H

H

 Questo stadio converte

l’anione ad acetoacetato di etile, il prodotto finale della condensazione di Claisen

 La reazione comporta

sempre la formazione di un

legame C-C, tra il C a di

una molecola di estere ed il

C acilico dell’altra

 Perchè gli esteri devono avere almeno due idrogeni sul C a affinchè la reazione abbia successo?

2CH

C

H

C

OCH

CH

O

1. NaOCH

CH

2. H

O

(81%)

O

O

CH

C

H

C

C

H

C

OCH

CH

CH

Stadio 1:

CH

CH

_O

–

C

OCH

CH

O

C

H

H

CH

CH

_O

H

–

C

OCH

CH

O

C

H

Distacco del 1° protone in

a

: stadio 1

 Il distacco del 1° protone sul C a porta alla

formazione dell’anione enolato

 L’equilibrio del 1° stadio è spostato a sinistra (vs. i reagenti) pK_a ~ 25 Acido più debole

–

OCH

CH

C

H

C

O

C

OCH

CH

O

C

H

+

Stadio 4:

+

_OCH

_CH

H

–

C

OCH

CH

O

C

H

C

O

C

H

 La rimozione del secondo protone sul C a è indispensabile per il completamento della reazione

 La costante di equilibrio di questo stadio,

fortemente favorevole, sposta l’equilibrio globale vs. destra

Quale base?

 Perchè è cruciale usare come base l’alcossido RO- _che

coincide con quello dell’estere impiegato?

 Nel 1° stadio della reazione l’enolato nucleofilo si addiziona al C acilico

 Anche la base (nucleofila) si addiziona per dare un intermedio tetraedrico

Quale base?

 L’impiego di un alcossido diverso porterebbe ad una

transesterificazione, con formazione di un diverso estere  Se si impiegasse OH- si provocherebbe l’idrolisi dell’estere

Si usa sempre l’alcossido che corrisponde al gruppo

alcossilico dell’estere!!

Condensazione di Claisen

Intramolecolare: la

CH

CH

O

C

C

H

CH

CH

C

H

C

OCH

CH

O

O

1. NaOCH

CH

2. H

O

C

OCH

CH

O

O

(74-81%)

Esempio

CH

CH

O

C

CH

CH

CH

C

H

COCH

CH

O

O

NaOCH

CH

via

CH

CH

O

C

CH

CH

CH

C

H

COCH

CH

O

O

••

–

via

CH

CH

O

C

CH

CH

CH

C

H

COCH

CH

O

O

••

–

via

CH

CH

OCCH

CH

CH

C

H

COCH

CH

O

O

••

–

C

H

COCH

CH

O

–

CH

H

C

H

C

C

O

CH

CH

O

via

C

H

COCH

CH

O

–

CH

H

C

H

C

C

O

CH

CH

O

via

C

H

COCH

CH

O

–

CH

H

C

H

C

C

O

CH

CH

O

CH

CH

O

–

C

H

COCH

CH

O

CH

H

C

H

C

C

O

+

via

CH

CH

O

–

C

H

COCH

CH

O

CH

H

C

H

C

C

O

+

CH

CH

O

H

+

C

COCH

CH

O

CH

H

C

H

C

C

O

–

Condensazione di Claisen

Incrociata

 Come nel caso delle condensazioni aldoliche

incrociate, le condensazioni di Claisen incrociate

possono essere realizzate quando uno dei reagenti

può formare ioni enolato e l’altro no

 Esteri che non possono formare anioni enolato

HCOR

O

ROCOR

O

ROC

O

COR

O

COR

O

Condensazione di Claisen Incrociata

formiato carbonato ossalato

1. NaOCH

2. H

O

(60%)

C

OCH

O

+ CH

C

H

COCH

O

O

O

C

C

H

COCH

CH

Esempio

Acilazione dei Chetoni

con gli Esteri

 Gli esteri che non possono formare ioni enolato

possono essere utilizzati per acilare gli enolati

dei chetoni

 Una reazione di sostituzione nucleofila al

carbonio acilico dell’estere da parte dell’enolato

del chetone

1. NaH

2. H

O

(60%)

+

CH

CH

O

C

OCH

CH

O

O

O

C

OCH

CH

O

Esempio

1. NaOCH

CH

2. H

O

(62-71%)

C

OCH

CH

O

+

O

C

H

C

O

O

C

C

H

C

Esempio

1. NaOCH

2. H

O

(70-71%)

CH

C

H

CCH

CH

C

OCH

CH

O

O

O

O

CH

Esempio

Estere Acetoacetico

Estere Acetoacetico è una comune

denominazione d’uso per l’acetoacetato di etile

La “sintesi acetoacetica dei chetoni" utilizza

l’estere acetoacetico come reattivo di partenza

per la sintesi di chetoni

C

C

C

OCH

CH

H

H

O

O

IL PRODOTTO FINALE E’ UN ACETONE

MONOSOSTITUITO O DISOSTITUITO

Alchilazione dell’Acetoacetato di Etile

Come realizzereste questa reazione?

C

C

C

OCH

CH

H

O

O

H

C

R

C

C

C

OCH

CH

H

H

O

O

H

C

Deprotonazione dell’Acetoacetato di Etile

CH

CH

O

C

C

C

OCH

CH

H

H

O

O

H

C

+

–

pK

~ 11

anione enolato per trattamento con una idonea base: es. Etossido di sodio

Deprotonazione dell’Acetoacetato di Etile

pK

~ 16

CH

CH

O

C

C

C

OCH

CH

H

H

O

O

H

C

+

C

C

C

OCH

CH

H

O

O

–

H

C

+ CH

CH

OH

–

pK

~ 11

anione enolato per trattamento con una idonea base: es. Etossido di sodio

Alchilazione dell’Acetoacetato di Etile

C

C

C

OCH

CH

H

O

O

–

H

C

L’anione

dell’acetoacetato di

etile può essere

alchilato utilizzando

un alogenuro

alchilico (S

2: gli

alogenuri alchilici

primari e secondari

sono adeguati; gli

alogenuri alchilici

terziari subiscono

eliminazione)

Alchilazione dell’Acetoacetato di Etile

C

C

C

OCH

CH

H

O

O

–

H

C

L’anione

dell’acetoacetato di

etile può essere

alchilato utilizzando

un alogenuro

alchilico (SN2: gli

alogenuri alchilici

primari e secondari

sono adeguati; gli

alogenuri alchilici

terziari subiscono

eliminazione)

R

X

C

C

C

OCH

CH

H

O

O

H

C

R

Conversione a Chetone

La saponificazione e

la successiva

acidificazione

convertono il

derivato alchilato al

corrispondente

b

-cheto acido

Il

b

-cheto acido

decarbossila

formando un chetone

C

C

C

OCH

CH

H

O

O

H

C

R

C

C

C

OH

H

O

O

H

C

R

1. HO

, H

O

2. H

Conversione a Chetone

La saponificazione e

la successiva

acidificazione

convertono il

derivato alchilato al

corrispondente

b

-cheto acido

Il

b

-cheto acido

decarbossila

formando un chetone

C

C

C

OH

H

O

O

H

C

R

C

CH

R

CO

O

H

C

+

Decarbossilazione di

b

-Chetoacidi

O

O

OH

R"

R

R'

R

C

O

O

Stato di transizione ciclico a sei termini

Equilibrio cheto-enolico

R"

CCH

R'

O

R

O

O

O

R

R'

H

R"

R'

OH

+

R"

Esempio

1. NaOCH

CH

2.

CH

CH

CH

CH

Br

O

O

Esempio

(70%)

1. NaOCH

CH

2.

CH

CH

CH

CH

Br

O

O

CH

CCH

COCH

CH

O

O

CH

CCHCOCH

CH

CH

CH

CH

CH

Esempio

(60%)

O

CH

CCH

CH

CH

CH

CH

1. NaOH, H

O

2. H

3. heat, -CO

O

O

CH

CCHCOCH

CH

CH

CH

CH

CH

Esempio:

Dialchilazione

O

O

CH

CC

H

COCH

CH

Esempio:

Dialchilazione

1. NaOCH

CH

2.

CH

CH

I

O

O

CH

CC

H

COCH

CH

CH

CH

CH

O

CH

CCCOCH

CH

CH

CH

CH

O

CH

CH

(75%)

1. NaOH, H

O

2. H

3. heat, -CO

O

CH

CCCOCH

CH

CH

CH

CH

O

CH

CH

Esempio:

Dialchilazione

CH

CCH

CH

CH

CH

O

CH

CH

Altro

Esempio

_O

O

H

COCH

CH

E’ possibile utilizzare

b

-cheto esteri diversi

dall’acetoacetato di etile

Altro

Esempio

_O

O

H

COCH

CH

1. NaOCH

CH

2.

H

C

CHCH

Br

O

O

CH

CH

COCH

CH

CH

(89%)

Altro

Esempio

O

O

COCH

CH

CH

CH

CH

Altro

Esempio

_O

H

O

O

COCH

CH

CH

CH

CH

1. NaOH, H

O

2. H

3. heat, -CO

CH

CH

CH

(66%)

Estere Malonico

Estere Malonico

è una comune denominazione

d’uso per il

dietil malonato

La “

sintesi malonica degli acidi carbossilici

”

utilizza il dietil malonato come reattivo di

partenza per la sintesi di acidi carbossilici

C

C

C

OCH

CH

H

H

O

O

IL PRODOTTO FINALE E’ UN ACIDO

ACETICO MONOSOSTITUITO O DISOSTITUITO

EtO CH₂ OEt O _O HO CH2 O R HO CH O R R'

Analogia con la Sintesi Acetoacetica

O

O

CH

CCH

COCH

CH

O

O

CH

CH

OCCH

COCH

CH

O

CH

CCH

R

O

HOCCH

R

La sintesi malonica degli acidi carbossilici segue la

stessa strategia della sintesi acetacetica dei chetoni

per convertire il dietil malonato nell’acido carbossilico

desiderato

Decarbossilazione di Acidi

b

-Dicarbossilici

O

O

OH

HO

R

R'

R

R'

OH

HO

O

HO

_O

O

R

R'

H

+

_C

O

O

Uno dei gruppi carbossilici assiste l’uscita dell’altro

Equilibrio tautomerico

HOCCH

R'

O

Esempio

1. NaOCH

CH

O

_O

CH

CH

OCCH

COCH

CH

H

C

CHCH

CH

CH

Br

2.

CH

CH

CH

CH

CH

O

O

CH

CH

OCCHCOCH

CH

(85%)

Esempio

(75%)

1. NaOH, H

O

2. H

3. heat, -CO

CH

CH

CH

CH

CH

O

O

CH

CH

OCCHCOCH

CH

O

HOCCH

CH

CH

CH

CH

CH

Dialchilazione

1. NaOCH

CH

O

_O

CH

CH

OCCH

COCH

CH

2.

CH

Br

CH

O

O

CH

CH

OCCHCOCH

CH

(79-83%)

Dialchilazione

1. NaOCH

CH

O O

CH

CH

OCCCOCH

CH

2.

CH

(CH

)

CH

Br

CH

CH

(CH

)

CH

CH

O

O

CH

CH

OCCHCOCH

CH

Dialchilazione

O O

CH

CH

OCCCOCH

CH

CH

O

CH

(CH

)

CH

CHCOH

CH

CH

(CH

)

CH

1. NaOH, H

O

2. H

3. calore, -CO

(61-74%)