Conclusioni
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121 Alla luce dei risultati conseguiti nel presente lavoro sperimentale di Tesi, dettagliatamente illustrati nei Capitoli 2 e 4, possiamo affermare che gli obiettivi che ci eravamo inizialmente proposti sono stati pienamente raggiunti.
Abbiamo infatti verificato che, in analogia con quanto precedentemente osservato per vari 1,3-azoli quali l’1H-imidazolo, l’ossazolo, il tiazolo nonché i rispettivi derivati benzocondensati,
1l’1H- indolo si sottopone a reazioni dirette di arilazione C-2 ad opera di ioduri arilici attivati, non attivati e disattivati in DMF a 140°C o meglio in DMA a 160°C, in presenza di 5 moli % di Pd(OAc)
2e di 2 equivalenti di CuI, operando in assenza di basi e di leganti addizionali, per fornire i corrispondenti 2-aril-1H-indoli in modo completamente chemo- e regioselettivo, sebbene con rese moderate.
Malgrado le rese non siano molto elevate, il risultato ottenuto è comunque interessante, in quanto rappresenta il primo esempio di reazione di C-arilazione diretta dell’indolo NH non protetto ad opera di alogenuri arilici. Abbiamo inoltre osservato che, in analogia con i sistemi 1,3-azolici,
1la reazione di C-arilazione dell’1H-indolo coinvolge il legame C-H più acido dell’anello eterociclico, vale a dire quello in posizione 2. Tuttavia, la reattività dell’anello indolico è risultata inferiore a quella dei sopra menzionati sistemi 1,3-azolici. Infatti, anche operando in DMA a 160°C anziché in DMF a 140°C, le rese nei desiderati prodotti di arilazione C-2 sono state generalmente modeste. Per tale motivo, presso il laboratorio nel quale la presente Tesi di Laurea è stata svolta sono attualmente in corso studi volti ad individuare opportune condizioni sperimentali ed in particolare un idoneo sistema catalitico che consentano di migliorare le rese di tale importante procedura sintetica.
E’ stato comunque evidenziato che la reazione di arilazione C-2 dell’1H-indolo nelle condizioni da noi adottate richiede l’impiego di un solvente con caratteristiche debolmente basiche. E’ stato inoltre osservato che la reattività degli ioduri arilici è indipendente dai loro requisiti elettronici.
Le condizioni di reazione sviluppate per la C-arilazione dell’1H-indolo non si sono tuttavia dimostrate idonee per derivati indolici N-protetti, quali l’N-benzil- o l’N-fenilsolfonilindolo.
E’ significativo rilevare che la reazione di arilazione diretta e selettiva dell’1H-indolo in posizione C-2 comporta necessariamente l’impiego di un sistema catalitico a base sia di palladio sia di rame.
Infatti, operando ancora in assenza di basi e di leganti addizionali, la reazione tra l’1H-indolo ed uno ioduro aromatico condotta in presenza di solo Pd(OAc)
2ma in assenza di CuI ha fornito con una resa bassa una miscela dei due prodotti regioisomeri di arilazione sulle posizioni C-2 e C-3.
D’altro canto, la reazione promossa unicamente da CuI in assenza di palladio ha mantenuto un’elevata regioselettività nei confronti del prodotto di arilazione C-2, ma le rese nei desiderati 2- aril-1H-indoli sono state decisamente insoddisfacenti.
Nel tentativo di migliorare le rese del processo di C-arilazione, abbiamo indagato l’eventuale influenza della natura della specie di rame(I) nella reazione. Da tali studi è emerso che la reazione tra l’1H-indolo e ioduri arilici in DMF a 140°C, in DMPU a 140°C o meglio in DMA a 160°C in assenza di palladio ed in presenza invece di sali ossigenati di rame(I) quali (CuOTf)
2·toluene, CuOAc ovvero Cu
2O fornisce con completa chemoselettività i corrispondenti 1-aril-1H-indoli.
Pertanto, operando in assenza di specie a base di palladio ed in presenza di sali ossigenati di rame(I) al posto di CuI è stato osservato per la prima volta un netto e completo cambiamento della chemoselettività della reazione, con passaggio dalla arilazione C-2 a quella N-1. I risultati migliori sono stati comunque conseguiti utilizzando CuOAc. La successiva ottimizzazione delle condizioni di reazione ci ha permesso di sviluppare un metodo semplice ed efficiente per la sintesi di una varietà di 1-aril-1H-indoli. Questi prodotti sono stati infatti preparati con buone rese per reazione di un eccesso di indolo con i corrispondenti ioduri arilici attivati, non attivati o disattivati, in presenza di 1.1 equivalenti di CuOAc, in DMA a 160°C per 48 ore, operando in assenza di basi e di leganti addizionali. Tale procedura è attualmente coperta dal seguente brevetto italiano:
Bellina, F.; Rossi, R.; Cauteruccio, S.; Calandri, C. Brevetto Italiano PI/2006/A/000084
Concludendo, appare opportuno ricordare che i risultati conseguiti nel corso della presente Tesi di
Laurea sono stati oggetto della seguente pubblicazione:
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Bellina, F.; Calandri, C.; Cauteruccio, S.; Rossi, R. Tetrahedron, inviato (2006)
Inoltre, tali risultati sono stati illustrati nel corso delle seguenti Comunicazioni ai Congressi:
Bellina, F.; Calandri, C.; Cauteruccio, S.; Di Fiore, A., Rossi, R. “Development and Applications of New Protocols for the Direct and Regioselective Arylation of Azoles”, XXII European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Bari, 2-6 settembre 2006. Libro degli Abstracts, SO21.
Bellina, F.; Calandri, C.; Cauteruccio, S.; Rossi, R. IV Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry, Thessaloniki (Greece), 27-31 Agosto 2006. Book of Abstracts, pp. 194-195, I-PO33.
Riferimenti bibliografici
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