Introduzione
Il trapianto di isole rappresenta oggi un’opzione terapeutica per un selezionato gruppo di pazienti affetti da diabete mel- lito di tipo 1 (allotrapianto) o dopo pancreasectomia totale (autotrapianto)(1). L’allotrapianto viene proposto ai pazienti con diabete mellito di tipo 1, portatori di un altro organo trapiantato e quindi già in terapia immunosoppressiva, o a quei pazienti in cui la gestione del diabete è talmente diffi- coltosa da determinare uno scadimento della qualità di vita, l’insorgenza di complicanze acute quali chetoacidosi e ipo- glicemie non avvertite(2). Il trapianto avviene oggi per mezzo di un’iniezione di isole per via transepatica percutanea al- l’interno della vena porta.
Stato dell’arte
Negli ultimi anni i risultati clinici sono progressivamente mi- gliorati rispetto al passato(3)tanto che in alcuni centri la so- pravvivenza del trapianto di isole ha durata simile a quella del trapianto di pancreas isolato(4,5), procedura molto inva- siva, ma caratterizzata da percentuali di successo e di fun- zione nel lungo termine migliore rispetto alla meno invasiva procedura di trapianto di isole.
Tra i fattori che interferiscono con il successo della proce- dura di trapianto di isole si ricorda la reazione infiammato- ria verso le isole trapiantate, la terapia immunosoppressiva, la scarsità di isole disponibili per il trapianto, l’esaurimento funzionale nel tempo.
RIASSUNTO
Il trapianto di isole pancreatiche rappresenta oggi una reale opzione terapeutica per pazienti selezionati, affetti da diabete mellito. La sede di impianto oggi utilizzata è il fegato: le isole vengono trapiantate mediante puntura percutanea transepatica all’interno del letto portale da cui si disperdono lungo l’asse vascolare. Nelle prime fasi post-trapianto, le isole subiscono una reazione infiammatoria e l’innesco della cascata coagulativa responsabile di una riduzione della loro vitalità. Sono stati proposti diversi siti di trapianto alternativi a quello epatico, per alcuni dei quali è stata già avviata una sperimentazione clinica, quali il midollo osseo, il muscolo scheletrico, l’omento. La possibilità di trapiantare le isole in uno di questi siti permetterebbe innanzitutto di evitare gli effetti dell’attivazione della coagulazione. Inoltre le isole potrebbero essere meglio monitorate e sottoposte a trattamenti locali di immunomodulazione e di immunosoppressione locale. Queste sedi infine potrebbero poi in un futuro accogliere anche altri tipi di cellule beta quali quelle ottenute da cellule staminali.
SUMMARY
Islet allotransplantation in type 1 diabetic patients: new transplant sites
Islet transplantation is now a real therapeutic option for selected patients with diabetes mellitus. The common site of transplantation is the liver: the pancreatic islets are transplanted by percutaneous transhepatic injection into the portal vein from which they spread into the liver where they engraft. In the first few days after transplantation the islets suffers an inflammatory reaction that triggers activation of the coagulatory cascade, with a consequent reduction of beta cell viability. Other transplantation sites have been proposed as alternatives to the liver. Clinical trials have been started to study the feasibility of islet transplantation in bone marrow, skeletal muscle and the omentum. Transplanting the islets in one of these sites would avoid the effects of the activation of coagulation. In addition the islets could be monitored better and local immunomodulation or immunosuppression would be possible. In the future other types of beta cells, such as those derived from stem cells, could be transplanted in these sites.
G It Diabetol Metab 2016;36:28-31
Corrispondenza: dott. Federico Bertuzzi, SSD Diabetologia, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, piazza Ospedale Maggiore 3, 20162 Milano – e-mail: [email protected]
Pervenuto il 12-02-2016 • Revisione del 22-02-2016 • Accettato il 24-02-2016
Parole chiave: trapianto di isole, terapia immunosoppressiva, sito di trapianto, Infiammazione • Key words: islet transplantation, immu- nosuppression therapy, site of transplantation, inflammation
Abbreviazioni: IBMIR, instant blood-mediated inflammatory reaction.
RASSEGNA
L’allotrapianto di isole nella terapia del diabete mellito di tipo 1: l’importanza di un nuovo sito di impianto
Bertuzzi F
1, Marazzi M
21SSD Diabetologia, 2SS Terapia Tessutale, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano
29 L’allotrapianto di isole nella terapia del diabete mellito di tipo 1: l’importanza di un nuovo sito di impianto
Tabella 1 Confronto tra i siti di trapianto alternativi al fegato per i quali è già cominciata la sperimentazione clinica.
Muscolo Midollo
scheletrico osseo Omento
Facilità dell’accesso +++ ++ +
Sicurezza della procedura
di trapianto +++ ++ ++
Vascolarizzazione + ++ +++
Successo clinico ottenuto + + +
Fisiologico rilascio di insulina
nel letto portale + + +++
Numerosità degli studi clinici ++ ++ + Ampia superficie disponibile
all’impianto di tessuto + ++ +++
Possibilità di monitoraggio
clinico ++ ++ +
Un nuovo sito di impianto
L’utilizzo di un sito alternativo a quello epatico sembra una delle soluzioni più promettenti per i problemi che limitano la funzione del trapianto di isole nel tempo. Un nuovo sito di impianto presenta diversi vantaggi:
– ridurre la reazione infiammatoria post-trapianto: evi- tando il letto vascolare le isole trapiantate non attive- rebbero il processo di coagulazione che amplifica la risposta infiammatoria;
– ridurre o addirittura abrogare la necessità di una terapia immunosoppressiva: l’impianto di isole in un sito bene definito e non disperse all’interno del fegato potrebbe permettere l’utilizzo di strategie di immunomodulazione locale o di immunoisolamento mediante micro- o macrocapsule delle isole stesse;
– permettere di utilizzare anche altri tipi di cellule beta (per esempio da cellule staminali) che possano essere recu- perate in caso di complicanze secondarie al loro utilizzo (quali per esempio la loro trasformazione neoplastica).
Trapianto di isole nel muscolo scheletrico
In modelli animali è stata valutata la fattibilità di trapiantare le isole nel muscolo scheletrico, nel midollo osseo, nel sot- tocute, nella cavità addominale, nell’omento, nella camera anteriore dell’occhio, nei testicoli, nel timo, nel tratto geni- tourinario, nella sottomucosa gastrica(15). Solo alcuni di que- sti siti sono stati poi studiati in trial clinici di allo- o autotrapianto di isole (Tab. 1).
Il sito intramuscolare è stato utilizzato come sede di autotra- pianto di isole (Fig. 1). I dati in letteratura riportano che, dopo autotrapianto nel muscolo scheletrico eseguito in pazienti dopo pancreasectomia totale, si possono rilevare nei riceventi significative concentrazioni di c-peptide circolante e ottene- re una riduzione parziale del fabbisogno insulinico(16,17). I vantaggi di questo sito includono una semplicità della pro- La reazione infiammatoria nei confronti delle isole trapian-
tate è responsabile di una riduzione della vitalità cellulare e di una conseguente diminuzione della massa beta-cellulare in grado di attecchire nel fegato(6). È noto che le isole pan- creatiche rilasciano una serie di chemochine proinfiamma- torie tra le quali CCL2 e CXCL8, correlate con il deficit di funzione in vivo(7,8). Le isole rilasciano anche molecole in grado di attivare la cascata coagulativa e il complemento quale il fattore tessutale (instant blood-mediated inflamma- tory reaction, IBMIR)(9). Il processo infiammatorio è proba- bilmente responsabile della distruzione precoce di circa la metà della massa beta-cellulare trapiantata come dimo- strato in vivo dopo marcatura delle cellule beta mediante fluoro-desossiglucosio(10). Recentemente sono stati proposti diversi trattamenti antinfiammatori che riducono ma non abrogano del tutto il processo infiammatorio. Tra questi, l’antagonista al recettore per le chemochine CXCR1/2 o l’anticorpo anti-TNF-alfa, appaiono tra i più promet- tenti(8,11).
La necessità di inibire il rigetto comporta l’utilizzo di una terapia immunosoppressiva, con schemi terapeutici simili a quelli utilizzati in altri tipi di trapianto. Questi farmaci sono responsabili di diversi effetti collaterali sistemici, tra cui i più temibili sono le infezioni, ma soprattutto l’au- mentato rischio di neoplasie nel tempo(12). Molti di questi hanno inoltre un effetto tossico sulle beta-cellule, tanto più che nel letto portale vengono raggiunte spesso elevate concentrazioni sieriche di questi farmaci nelle prime fasi post-assorbimento.
Anche considerando la possibilità di controllare meglio la reazione infiammatoria e di inibire in modo più sicuro il ri- getto verso il tessuto trapiantato, non si può ipotizzare un’applicazione su larga scala del trapianto di isole per la mancanza di sufficiente tessuto per poter trattare molti pa- zienti: la disponibilità di pancreas umani da cui ricavare isole disponibili per un trapianto rimane infatti limitata. La possi- bilità di utilizzare fonti alternative di beta-cellule come cel- lule staminali ne richiede il loro isolamento all’interno del ricevente mediante microcapsule in modo da poterle espian- tare nel caso di una loro trasformazione neoplastica(13). Gli studi effettuati in diversi modelli animali hanno dimostrato che esistono diversi tipi di microcapsule in grado di proteg- gere con efficacia le isole pancreatiche dalla reazione di ri- getto consentendo anche la possibilità di xenotrapianti. Tra le sostanze utilizzate (collagene, gelatina, acido ialuronico, fibrina, alginato, agarosio e chitosano) la più promettente sembra essere l’alginato perché evoca una debole risposta da parte del sistema immunitario dell’ospite, è resistente al danno ossidativo e forma una barriera permeabile in modo selettivo ai nutrienti e all’ossigeno(14). Tuttavia, non è stato ancora identificato un sito ottimale dove impiantare le mi- crocapsule, sito che deve essere ben vascolarizzato, facil- mente raggiungibile e che possa contenere un ampio volume tessutale.
Bertuzzi F e Marazzi M
30
Figura 1 Allotrapianto di isole pancreatiche umane nel mu- scolo scheletrico.
Se sarà confermata la fattibilità del trapianto di isole in omento, sarà possibile in un secondo tempo l’attivazione di protocolli che prevedano una riduzione della terapia immu- nosoppressiva sistemica grazie all’impiego di trattamenti di immunomodulazione locale.
Conclusioni
In conclusione a oggi il sito di trapianto di isole intraepatico è quello che garantisce risultati migliori e riproducibili. No- nostante diversi tentativi fatti in altri siti di impianto, solo nel fegato sono state ottenute percentuali di successo so- vrapponibili ai dati di trapianto di pancreas in toto. È anche vero che il sito epatico presenta dei limiti che impediscono una futura applicazione del trapianto di isole su larga scala.
Nei prossimi anni sono attesi i risultati degli attuali trial cli- nici su siti alternativi di trapianto tuttora in corso, finalizzati a risolvere alcuni degli attuali problemi. L’obiettivo finale è quello di allargare le indicazioni cliniche del trapianto di isole per una sua applicazione su larga scala.
Conflitto di interessi
Nessuno.
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Trapianto di isole nel midollo osseo
Recentemente sono stati eseguiti autotrapianti di isole al- l’interno del midollo osseo, con una funzione insulare fino a un massimo follow-up di 944 giorni dopo il trapianto, oltre a una riduzione parziale del fabbisogno insulinico(20). Non è stato riportato nessun evento avverso alla procedura di tra- pianto. Il sito inoltre ha permesso il monitoraggio della fun- zione insulare mediante biopsia. Tuttavia anche in questo caso i dati di funzione del trapianto rimangono inferiori a quelli eseguiti nei trapianti intraepatici. In caso di allotra- pianto inoltre rimane da verificare se il sito sia in grado di evi- tare la ricorrenza dell’autoimmunità.
Trapianto di isole nell’omento
Un sito alternativo di attuale interesse clinico è l’omento. In passato era già stato dimostrato che isole pancreatiche al- l’interno di microcapsule potessero attecchire nella cavità addominale(21). I dati di funzione complessiva rimasero però limitati. Recentemente è stato iniziato presso l’Università di Miami un trial di allotrapianto di isole poste all’interno di un gel autologo di plasma. Il primo paziente trattato con que- sta tecnica ha ottenuto la completa insulino-indipendenza.
31 L’allotrapianto di isole nella terapia del diabete mellito di tipo 1: l’importanza di un nuovo sito di impianto
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