Diabete mellito di tipo 1 e malattie cutanee autoimmuni

Diabete mellito di tipo 1 e malattie cutanee autoimmuni

Le patologie autoimmuni con le quali lo specialista derma- tologo è chiamato a confrontarsi si dividono in organo-spe- cifiche (le dermatosi bollose acantolitiche del gruppo del pemfigo, quelle appartenenti al gruppo del pemfigoide, la vitiligine, l’alopecia areata, la psoriasi, la dermatite atopica, il lichen planus, l’orticaria cronica autoimmune) e non organo-specifiche (il lupus eritematoso, la sclerodermia sistemica, la dermatomiosite, la connettivite mista).

È necessario sottolineare che la definizione, un tempo lar- gamente accettata, di patologia organo-specifica, oggi mal si adatta a definire correttamente la psoriasi, per esempio, a cui si associano varie comorbilità. Vi è, infatti, un ampio spettro di patologie che possono associarsi alla psoriasi, soprattutto di grado moderato-severo. Fra queste, l’artrite, le patologie cardiovascolari, la depressione e la sindrome metabolica sono quelle più frequentemente osservate. La base che lega patogeneticamente la psoriasi alle sue co- morbilità è rappresentato dagli elevati livelli di citochine infiammatorie circolanti che possono alterare l’omeostasi RIASSUNTO

Il gruppo delle dermatosi a patogenesi autoimmune è vasto e comprende patologie organo-specifiche e sistemiche. Si tratta di entità nosologiche relativamente rare accomunate da un’eziopatogenesi multifattoriale complessa, in cui fattori ambientali di varia natura (infettivi, farmacologici, fisici o psichici) agiscono da trigger su una base poligenica predisponente. Fra queste, alcune patologie come la vitiligine o l’alopecia areata si possono associare ad altre malattie autoimmuni, compreso il diabete mellito di tipo 1. La vitiligine è un disordine acquisito della pigmentazione che interessa lo 0,5-2% circa della popolazione e fa il suo esordio generalmente in età pediatrica. L’alopecia areata, invece, esordisce spesso prima dei 20 anni con la comparsa improvvisa di chiazze ovalari glabre al cuoio capelluto o all’area della barba dando origine a quadri differenti per estensione, evoluzione e prognosi. La popolazione diabetica presenta una prevalenza maggiore di celiachia rispetto alla popolazione generale (4% circa): la dermatite erpetiforme rappresenta l’espressione cutanea dell’enteropatia in un subset di pazienti. Altre patologie cutanee immunomediate si associano al diabete di tipo 2. La psoriasi mostra un’aumentata incidenza di diabete mellito di tipo 2 che incrementa il rischio di complicanze cardiovascolari. L’idrosadenite suppurativa è malattia infiammatoria cronica invalidante a eziologia sconosciuta. Alla luce della complessità che caratterizza patologie ritenute in passato di interesse esclusivamente dermatologico, dunque, un nuovo approccio multidisciplinare appare necessario per questa tipologia di pazienti a elevato rischio cardiovascolare.

SUMMARY

Diabetes mellitus and autoimmune skin diseases

Autoimmune diseases of dermatological interest can be classified as organ-specific and systemic. These relatively rare skin diseases, such as vitiligo and alopecia areata, have a complex pathogenesis and may might be associated with other autoimmune diseases including type 1 diabetes. Vitiligo is an acquired disease of pigmentation caused by destruction of melanocytes. The prevalence ranges from 0.5 to 2.0% of the general population, and it is more common in childhood. Alopecia areata, another autoimmune skin disorder, causes patchy hair loss mainly on the scalp, but may involve other areas as well, and usually appears in young people under 20 years old. Approximately 4% of diabetic patients have concomitant celiac disease, hence also its skin manifestations, namely dermatitis herpetiformis. Other immune-mediated skin disorders such as psoriasis are associated with metabolic syndrome and type 2 diabetes, with increasing risk for cardiovascular diseases. Hydradenitis suppurativa/acne inversa (HS) is another debilitating chronic inflammatory skin disorder with an unknown etiology that is commonly associated with dysmetabolic diseases. These patients, with their intrinsically higher risk of metabolic comorbid conditions, need holistic management.

Corrispondenza: prof. Marco Romanelli, UO Dermatologia, edificio 11 c/o Azienda Ospedaliero-Universitaria “Santa Chiara”, via Roma 67, 56126 Pisa • e-mail: m.romanelli@med.unipi.it

Pervenuto il 03-10-2016 • Revisione del 24-10-2016 • Accettato il 12-11-2016

Parole chiave: autoimmunità, diabete mellito, alopecia areata, vitiligine, dermatite erpetiforme, sindrome metabolica, psoriasi, idrosade- nite suppurativa • Key words: autoimmunity, diabetes mellitus, alopecia areata, vitiligo, herpetiform dermatitis, metabolic syndrome, psoriasis, hidradenitis suppurativa

Abbreviazioni: AIRE, auto-immune regulator; APECED, autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy; DM1, diabete mellito di tipo 1; HLA, human leukocyte antigen, antigene leucocitario umano; HS, hidradenitis suppurativa, idrosadenite suppurativa; IL, interleuchina.

Diabete mellito e malattie cutanee autoimmuni

Gualtieri B, Chiricozzi A, Romanelli M

Clinica Dermatologica, Università di Pisa, Pisa

Tabella 1 Diabete mellito di tipo 1 e dermatosi associate.

Prevalenza Esordio Clinica Modalità d’associazione

Forme focali o segmentali, Sporadica, sindromi

Vitiligine 2% < 20 anni forme generalizzate (acro- polighiandolari

faciale, volgare, universale) autoimmuni^(4-6)

< 20 anni Forme lievi a prognosi Sporadica, sindromi

Alopecia areata 2%

intorno ai 40 anni benigna, forme totali, polighiandolari universali, onicopatia autoimmuni^(8-11)

Dermatite erpetiforme Rara Infanzia Eruzione simmetrica Espressione cutanea di

età adulta pruriginosa di elementi enteropatia glutine-sensibile pomfoidi e/o vescico-bollosi (associazione con DM1

2-11%)^(12,13)

A causa della loro componente genetico-ereditaria, esse tendono a manifestarsi all’interno di certi nuclei familiari:

in pazienti con malattie autoimmuni cutanee può essere quindi osservata una familiarità per processi autoimmu- nitari anche a carico di altri organi. Talvolta anche il diabete mellito di tipo 1 (DM1) si associa ad alcune der- matosi a patogenesi autoimmune⁽¹⁾.

Diabete e vitiligine

La vitiligine è un disordine acquisito della pigmentazione caratterizzato dalla comparsa di macchie acromiche a li- vello di cute, mucose e annessi cutanei. Interessa circa il 2% della popolazione mondiale, con un esordio gene- ralmente in età pediatrica tra i 4 e gli 8 anni. Clinica- mente si distingue una forma generalizzata, la più frequente, in cui gli spot sono distribuiti sulla maggior parte della superficie corporea in maniera più o meno simmetrica, e forme focali o segmentali meno frequenti.

La storia naturale della malattia è caratterizzata da im- provvisi peggioramenti spesso conseguenti a stress psi- cologici o fisici. La sua evoluzione è imprevedibile. Solo nell’1% dei casi si registra un miglioramento spontaneo fino alla guarigione completa: fenomeni di repigmenta- zione parziale si verificano invece nel 20% dei soggetti soprattutto nelle aree fotoesposte, ma raramente produ- cono un effetto esteticamente accettabile. L’impatto di questa patologia sulla qualità di vita del paziente e sulla sua autostima può risultare estremamente negativa: in alcune aree del pianeta la vitiligine è ancora oggi causa di segregazione sociale. La patogenesi non è stata ancora del tutto chiarita. Attualmente è considerata una sin- drome nella quale diversi fattori causali in soggetti ge- neticamente predisposti inducono la scomparsa dei melanociti. Diverse ipotesi (neurale, metabolica, autoim- mune) sono state avanzate per spiegare questo processo.

La quasi totalità dei pazienti presenta anticorpi circolanti rivolti contro antigeni melanocitari, e la risposta anticor- pale può essere causa del danno melanocitario, ma anche secondaria a questo processo di distruzione mela- nocitaria⁽²⁾. Per molti autori il meccanismo patogenetico principale sarebbe quello cellulo-mediato, come sugge- non soltanto cutanea, ma anche di altri organi e tessuti.

Oltre a un alterato profilo citochinico, nei pazienti affetti da psoriasi è stato descritto anche un disequilibrio pro-obesità dell’assetto adipochinico, configurando così un quadro di patologia infiammatoria sistemica piuttosto che cutanea, i cui aspetti internistico-endocrinologici continuano a es- sere sottovalutati all’interno del percorso terapeutico.

Se per la psoriasi nelle ultime tre decadi si è osservata un’evoluzione rapida sia nella comprensione dei mecca- nismi patogenetici sia dal punto di vista dell’approccio terapeutico, per le altre patologie autoimmuni vi sono ancora molteplici aspetti patogenetici che devono essere completamente chiariti. La mancata identificazione di nuovi target terapeutici ha, di fatto, segnato il paradigma terapeutico, per ora costituito da un ristretto numero di trattamenti. Di regola, tali dermatosi si associano a un preciso background genetico, in particolare a certi aplo- tipi del sistema HLA. Alterazioni genetiche aggiuntive, di- fetti della barriera epidermica, dell’immunità naturale o adattativa cooperano per fornire il terreno predisponente all’insorgenza di queste patologie. A questo background genetico si associano i cosiddetti “trigger”, fattori am- bientali inducenti la malattia, tra cui citiamo le radiazioni UV, le ustioni (pemfigo volgare), i farmaci (i beta-bloc- canti nel caso della psoriasi, lo spironolattone e la furo- semide per il pemfigoide bolloso) e gli agenti infettivi. Il meccanismo che più frequentemente lega questi ultimi alla patologia cutanea è il mimetismo molecolare, ovvero la somiglianza tra antigeni batterici e antigeni self in pre- senza di una particolare predisposizione individuale. Tale legame era noto molti anni prima che le sue dinamiche molecolari venissero chiarite. Uno degli esempi più clas- sici ce lo offre la psoriasi guttata. Accade molto frequen- temente, infatti, di osservare episodi eruttivi di psoriasi a seguito di un’infezione streptococcica: la localizzazione e l’eradicazione del focus infettivo determina in questi pa- zienti (spesso adolescenti o giovani adulti) la remissione a lungo termine del quadro cutaneo. Sempre a questo proposito, è pratica comune ricercare sistematicamente un’infezione da virus dell’epatite B o C in pazienti con li- chen ruber planus.

adolescenti) con quadri lievi in un setting familiare di diatesi autoimmune. Anche in questo caso, infatti, la con- dizione si associa ad altre dermatosi a patogenesi immu- nologica quali dermatite atopica (fino al 30% dei casi), vitiligine, psoriasi ma anche a tiroiditi, malattia di Addi- son, DM1, rettocolite ulcerosa e celiachia. Inoltre, anche l’alopecia areata, seppur meno frequentemente della vi- tiligine, può far parte del corteo sintomatologico del paziente con sindrome polighiandolare autoimmune.

Seppure siano documentate associazioni sporadiche con tutti i suoi sottotipi⁽⁸⁾, essa si presenta più frequentemente nell’ambito della sindrome polighiandolare di tipo 1 o complesso APECED (un raro disordine autosomico re- cessivo causato da mutazioni nel gene regolatore au- toimmune AIRE) definito dalla combinazione di patologia endocrina, candidiasi muco-cutanea cronica e distrofia ectodermica^(9-11).

Diabete e celiachia cutanea

La malattia celiaca è un disordine immunologicamente mediato scatenato dell’ingestione di glutine in individui geneticamente predisposti. Il suo spettro clinico è ampio e include la classica presentazione clinica con diarrea e malassorbimento, manifestazioni extraintestinali, forme subcliniche o asintomatiche e casi di malattia potenziale (nei casi con sierologia positiva e biopsia intestinale nor- male). È noto che i pazienti celiaci e i parenti di primo grado hanno una aumentata prevalenza di malattie au- toimmuni. In modo simile, i pazienti affetti da malattie autoimmuni o in un setting familiare di diatesi autoim- mune hanno un aumentato rischio di sviluppare celia- chia. Una delle associazioni più studiate è quella tra celiachia e DM1. La prevalenza di celiachia tra i soggetti con DM1 è intorno al 4% (2-11%) e il rischio è più alto quando il diabete insorge nell’infanzia. Questa associa- zione è soprattutto determinata da fattori di rischio ge- netici: celiachia e DM1 condividono i medesimi aplotipi HLA. La quasi totalità dei soggetti affetti da DM1 pos- siede gli aplotipi DQ2 o DQ8 rispetto al 40% della popolazione generale. All’omozigosi per DR3-DQ2 con- segue un rischio del 33% di avere autoanticorpi diretti contro la transglutaminasi tessutale⁽¹²⁾. Dal punto di vista clinico la malattia celiaca dà spesso origine a quadri sub- doli che ne ritardano il riconoscimento, ma in una quota di pazienti la cute può funzionare da spia e agevolare la diagnosi. La dermatite erpetiforme, che è appunto la der- matosi infiammatoria esclusiva del paziente celiaco, ac- compagna nella maggioranza dei casi forme intestinali paucisintomatiche o subcliniche⁽¹³⁾, e può essere consi- derata il primo segno di celiachia in questi pazienti e accorciare sensibilmente i tempi diagnostici. Questa der- matosi può presentarsi a ogni età ma inizia abitualmente nell’infanzia. Si manifesta con un’eruzione simmetrica intensamente pruriginosa in aree cutanee circoscritte, rito dal marcato infiltrato di linfociti citotossici, con un

elevato rapporto CD8+/CD4+, in prossimità dei melano- citi apoptotici. Inoltre, nella vitiligine, come nel DM1, l’espressione di citochine quali interleuchina (IL)-2, IL-6 e interferone gamma, è significativamente aumentata e pa- togeneticamente rilevante⁽³⁾. Anche la vitiligine, come il DM1, può associarsi ad altre condizioni autoimmuni come l’ipo-/ipertiroidismo, l’alopecia areata, la malattia di Addison, l’anemia perniciosa, la sindrome di Vogt-Koya- nagi-Harada. Spesso il DM1 si colloca all’interno di sin- dromi a carattere familiare in cui più ghiandole sono colpite da un processo distruttivo autoimmune con con- seguente deficit plurighiandolare⁽⁴⁾. In queste sindromi polighiandolari autoimmuni la patologia endocrina può associarsi ad alterazioni organo-specifiche di tessuti non endocrini. La dermatosi che più frequentemente entra a far parte di questi quadri morbosi è la vitiligine^(5-7).

Diabete mellito di tipo 1 e alopecia areata

L’alopecia areata è una frequente dermatosi autoim- mune, linfocito-mediata, caratterizzata dalla comparsa improvvisa di una o più chiazze ovalari prive di peli in as- senza di segni di flogosi e con la tendenza all’estensione centrifuga. Istologicamente, un ricco infiltrato linfocitario

“a sciame d’api” attorno al follicolo è evidenziabile in tutte le fasi della malattia. Si tratta di una condizione che può presentarsi a qualunque età ma che nel 60% dei casi esordisce prima dei 20 anni. Non sono ancora chiari i fat- tori eziologici responsabili del suo sviluppo ma è evidente che, a un background genetico predisponente, si asso- ciano fattori psichici ed emotivi che portano poi all’atti- vazione immunologica. Infatti, spesso l’esordio della patologia, come accade nella vitiligine, può essere ri- condotto a un evento particolarmente stressante sul piano psicofisico. La clinica dell’alopecia areata è estre- mamente variabile: si va da forme lievi, costituite da un’unica chiazza localizzata solitamente al capillizio o al- l’area della barba, a casi in cui l’intero cuoio capelluto (alopecia totale) o tutti i peli del corpo (alopecia univer- sale) sono interessati. Le forme severe possono accom- pagnarsi a coinvolgimento delle venti unghie sotto forma di trachionichia (la superficie ungueale diviene rugosa e assume un aspetto “a vetro smerigliato”), pitting (de- pressioni puntiformi della lamina), o linee di Beau (pre- senza di solchi trasversali). Il dato positivo è che nella maggioranza dei casi la prognosi nei bambini è favore- vole. Questi piccoli pazienti presentano sovente un’unica chiazza localizzata al cuoio capelluto che tende alla gua- rigione spontanea nel giro di alcune settimane. Nel- l’adulto anche in assenza di trattamento si assiste alla ricrescita in un terzo dei casi. La persistenza delle aree alopeciche per più di un anno riduce le probabilità di guarigione. È di frequente riscontro nell’ambulatorio der- matologico l’osservazione di giovani pazienti (infanti o

L’artrite psoriasica, la malattia di Crohn, i disordini psi- chiatrici e l’uveite sono comorbilità classicamente asso- ciate⁽¹⁵⁾. Oggi è noto che i pazienti affetti da psoriasi di grado moderato-severo hanno un aumentato rischio di sviluppare diabete e sindrome metabolica.

La relazione tra queste due condizioni è bidirezionale: i pazienti psoriasici hanno un’aumentata incidenza di dia- bete e sindrome metabolica rispetto alla popolazione ge- nerale; allo stesso tempo obesità, ipertrigliceridemia e iperglicemia sono fattori riconosciuti in grado di scate- nare o esacerbare un quadro di psoriasi. Le citochine coinvolte nella patogenesi della psoriasi (TNF-alfa e IL-6 in primis) stimolano l’asse ipotalamo-ipofisario, contri- buendo allo sviluppo di obesità centrale, ipertensione e insulino-resistenza, l’elemento centrale della sindrome.

Invece, l’obesità è in grado di potenziare il pathway in- fiammatorio tipico della psoriasi, portando a un ulteriore sbilanciamento nell’omeostasi glucidica, dislipidemia, di- sfunzione endoteliale e ipertensione⁽¹⁶⁾.

Queste complesse alterazioni del sistema immunitario e metabolico si traducono, nei pazienti con psoriasi da più di 8 anni, in una più alta prevalenza di malattia corona- rica e una ridotta aspettativa di vita⁽¹⁷⁾.

Alla base della “marcia psoriasica”⁽¹⁸⁾(dall’infiammazione cutanea al diabete e all’accelerata aterosclerosi) ci sono le adipochine, molecole a basso peso molecolare secrete dal grasso viscerale e sottocutaneo che, associate alle ci- tochine e chemochine prodotte a livello della placca pso- riasica, costituiscono un vero e prioprio link tra sistema immunitario e funzioni metaboliche⁽¹⁹⁾.

I pazienti con psoriasi moderata-severa presentano un’al- terazione del profilo adipochinico molto simile a quella dei soggetti con pre-diabete⁽²⁰⁾. I due gruppi sono acco- munati da un’aumentata secrezione di adipochine ad attività proflogistica e diabetogena (leptina, resistina, visfatina) e una riduzione di quelle dotate di attività pro- tettiva nei confronti dell’aterosclerosi (adiponectina, omentina).

Se è vero che le terapie sistemiche, sia tradizionali (methotrexate⁽²¹⁾, ciclosporina⁽²²⁾) sia a target molecolare (anti-TNF⁽²³⁾, ustekinumab⁽²⁴⁾) sono capaci di influenzare positivamente i livelli di adipochine e gli indici metabo- lici, è doveroso sottolineare come la riduzione del peso, attraverso interventi educazionali, farmacologici e/o chi- rurgici, sia in grado da sola di indurre un netto migliora- mento degli indici di severità della malattia e della qualità di vita del paziente⁽²⁵⁾.

Ciò che preoccupa attualmente è la scarsa attenzione che medici e pazienti pongono a questi aspetti “sommersi”

della malattia⁽²⁶⁾. È doveroso rivalutare il significato di una corretta gestione terapeutica del paziente psoriasico so- prattutto in chiave preventiva alla luce dei legami emer- genti tra obesità, insulino-resistenza, infiammazione e rischio cardiovascolare: la figura specialistica ha il dovere solitamente quelle sottoposte a microtraumi ripetuti (go-

miti, ginocchia, natiche, regione sacrale) e ha un decorso cronico-recidivante a poussées. Clinicamente è una ma- lattia polimorfa: in sede di lesione si possono osservare eritema, papule, rare vescicole disposte ad anello o ad arco di cerchio, e lesioni indotte dal grattamento. In al- cune fasi può assumere un aspetto infiammatorio estre- mamente aspecifico che ne rende difficile la diagnosi.

La patogenesi della dermatite erpetiforme è complessa e non ancora completamente chiarita. È ormai assodato il ruolo induttore di IgA prodotte a livello intestinale dalle plasmacellule della sottomucosa e rivolte contro le trans- glutaminasi epidermiche, gli enzimi che formano l’invo- lucro rigido (cosiddetto cornified cell envelope) dei cor- neociti e assicurano l’integrità della barriera cutanea.

Questi anticorpi circolanti sono in grado di fissarsi alla giunzione dermo-epidermica e amplificare il danno mediato dai granulociti neutrofili. Nelle aree microtrau- matizzate, infatti, i neutrofili aderiscono a queste immu- noglobuline e, attivandosi, liberano enzimi lisosomiali. Vi è inoltre il contributo dei linfociti CD4+ che, producendo IL-4 e IL-5, richiamano mastociti ed eosinofili a livello della cute lesionale. Alla luce di questa associazione clinica e patogenetica, soggetti affetti da diabete autoimmune an- drebbero sottoposti al test per la celiachia. Va sottolineato ancora che la conoscenza delle caratteristiche cliniche della dermatite erpetiforme, dotata di un’estrema varia- bilità e dunque facilmente misdiagnosticata, rappresenta un’arma in più per la diagnosi precoce della celiachia, una comorbilità ad alto impatto sulla qualità di vita della po- polazione diabetica, soprattutto pediatrica.

Diabete mellito di tipo 2 e malattie cutanee autoimmuni

La sindrome metabolica definisce una combinazione di fattori (obesità addominale, ipertensione arteriosa, disli- pidemia, iperglicemia) che causa un aumento del rischio cardiovascolare, soprattutto coronarico. Molti anni fa si riteneva che il tessuto adiposo fosse un semplice sito di accumulo di colesterolo e trigliceridi. Oggi sappiamo che l’adipe in eccesso, in particolare quello addominale, si comporta come una vera e propria ghiandola, secer- nendo una serie di fattori umorali in grado di influenzare l’omeostasi energetica e l’infiammazione⁽¹⁴⁾.

Numerosi studi condotti negli ultimi anni sul profilo me- tabolico di pazienti dermatologici hanno messo in luce un legame tra malattie cutanee croniche e alterazioni “in- terne”.

Insulino-resistenza e malattia psoriasica

La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica immu- nomediata che coinvolge primariamente la cute. In Italia circa il 3% della popolazione ne è affetto.

Tabella 2 Diabete mellito di tipo 2/insulino-resistenza e dermatosi associate.

Prevalenza Età d’esordio Clinica Tipo d’associazione

< 40 Chiazze eritemato-desquamative Precede/segue lo sviluppo di DM2/

Psoriasi 3%

57-60 anni nelle aree sottoposte a trauma insulino-resistenza (psoriasi volgare) (trigger infiammatorio?)^(16-18)

Intorno ai 20 anni

Noduli dolenti,

Può essere preceduta

Idrosadenite 1% comedoni doppi, sinus tract,

da obesità/insulino-resistenza

suppurativa (sottostimata) cicatrici a ponte

(trigger ormonale?)^(28,29,33) nelle pieghe cutanee

insorgenza di alterazioni metaboliche. È importante sot- tolineare, per le evidenti ripercussioni sul piano progno- stico, che i pazienti con HS sviluppano alterazioni metaboliche quando sono ancora molto giovani. Ciò li espone a un rischio maggiore di eventi cardiovascolari e a una riduzione della qualità e dell’aspettativa di vita.

I dati epidemiologici fanno ipotizzare che le alterazioni metaboliche rappresentino non la conseguenza, come accade nella psoriasi, bensì il trigger per l’HS⁽³¹⁾.

Alla luce dei risultati poco chiari delle indagini genetiche, oggi si ritiene che alla base di questo link vi siano gli ef- fetti sistemici dell’infiammazione cronica (le citochine proinfiammatorie IL-1 e TNF-alfa sono up-regolate nella malattia cardiovascolare), insieme ad abitudini di vita quali il tabagismo, uno stile alimentare scorretto e lo scarso esercizio fisico che si riscontrano abitualmente in questi pazienti⁽³²⁾. In particolare una dieta ad alto conte- nuto di carboidrati e proteine determina un aumentato signalling dell’insulina e dell’IGF-1 a livello cellulare. L’at- tivazione disfunzionale di mTORC1 che ne consegue è implicata nella patogenesi di obesità, diabete mellito e cancro per il suo impatto negativo su metabolismo e dif- ferenziazione cellulare, compresa la proliferazione delle ghiandole sebacee e dei cheratinociti⁽³³⁾. Questi mecca- nismi potrebbero rappresentare la base comune per le alterazioni metaboliche, in particolare obesità e insulino- resistenza, e il trigger iniziale per l’ipercheratosi del folli- colo pilifero nell’HS.

La terapia è complicata dal suo decorso cronico e dalle frequenti recidive⁽³⁴⁾: la terapia antibiotica è in grado di controllare solo le forme lievi, mentre nelle forme severe l’efficacia di farmaci sistemici risulta essere limitata.

Per l’importanza che i fattori metabolici, in primis l’insu- lino-resistenza, hanno nella complessa catena di eventi che porta alle lesioni infiammatorie cutanee, le modifi- cazioni dello stile di vita dovrebbero essere enfatizzate nel management di questa patologia.

È possibile ottenere un netto miglioramento del quadro cutaneo, infatti, dopo la riduzione del peso corporeo, sia attraverso il solo intervento dietetico⁽³⁵⁾sia in associazione alla chirurgia bariatrica⁽³⁶⁾. In particolare, una riduzione del 15% del peso corporeo si traduce in un significativo miglioramento della severità della malattia⁽³⁷⁾.

Non sorprende che la metformina sia in grado di ridurre di recuperare una concezione olistica del paziente e di

renderlo più partecipe e conscio del processo terapeutico.

La psoriasi non è l’unica patologia cronica in cui molti aspetti sono stati fortemente rivisti sotto una luce “inter- nistica” negli ultimi anni. L’idrosadenite è un’altra pato- logia cutanea a cui si associa il diabete di tipo 2.

Insulino-resistenza e idrosadenite suppurativa

L’idrosadenite suppurativa (HS), o acne inversa, è una malattia infiammatoria cronica dell’unità pilo-sebacea ca- ratterizzata da infiammazioni cutanee recidivanti in cor- rispondenza delle pieghe cutanee (perianali, inguinali e ascellari le sedi più frequenti). La sua prevalenza nella popolazione generale oscilla tra l’1 e il 4% e le donne ne risultano affette più degli uomini⁽²⁷⁾. L’esordio (general- mente dopo la pubertà, nella seconda e terza decade di vita) è insidioso e la diagnosi spesso tardiva. La lesione iniziale è costituita da un nodulo infiammatorio dolente che evolve verso la fistolizzazione, liberando un materiale torbido e maleodorante. Il decorso è scandito da una serie di riaccensioni che si succedono a livello di una o più sedi alle quali consegue la formazione di cercini fi- brosi. Le frequenti recidive sono responsabili di gravi ri- percussioni funzionali e psicologiche specialmente nelle forme severe.

L’eziologia rimane sconosciuta: il fumo di sigaretta, l’obe- sità, fattori ormonali uniti a una predisposizione genetica di tipo poligenico giocano un ruolo nell’induzione/croni- cizzazione del quadro clinico⁽²⁷⁾. il ruolo degli ormoni non è chiaro ma l’osservazione di esacerbazioni nel periodo premestruale, la predominanza nel sesso femminile e il miglioramento durante la gravidanza suggeriscono un background ormonale/metabolico. La riportata efficacia delle terapie anti-androgeniche supporta un possibile ruolo eziologico di questa classe di ormoni⁽²⁸⁾.

L’evento patogenetico centrale è l’occlusione del follicolo pilifero che conduce a un’infiltrazione linfo-istiocitaria. Le citochine coinvolte nella cascata patogenetica sono quelle proinfiammatorie: IL-1 beta, IL-10, IL-12, IL-23 e TNF-alfa⁽²⁹⁾.

La prevalenza generale di sindrome metabolica nei pa- zienti con HS risulta perfino maggiore rispetto ai pazienti con psoriasi⁽³⁰⁾. Rispetto alla psoriasi, inoltre, non vi è al- cuna correlazione tra durata e severità di malattia e

le manifestazioni dell’HS a fronte di effetti collaterali minimi. Oltre ai vantaggi derivanti dal controllo dell’in- sulino-resistenza è dimostrato che questo anti-ipergli- cemizzante orale inibisce mTORC1 riducendo l’iper- androgenismo e la dislipidemia, con il conseguente mi- glioramento del quadro infiammatorio cutaneo⁽³⁸⁾. Emerge sempre più chiaramente che patologie in passato considerate esclusivamente cutanee rivestono al contrario un grande interesse dal punto di vista internistico. Le nuove acquisizioni sull’ampio corollario di comorbilità as- sociate a queste patologie cutanee impongono di ricon- siderarne l’approccio. Gli obiettivi terapeutici non sono limitati al controllo dei sintomi e segni cutanei (obiettivo peraltro non facile nei casi severi o recalcitranti), ma ri- guardano anche il miglioramento delle condizioni gene- rali, offrendo così la possibilità di un’aspettativa di vita paragonabile a quella della popolazione generale.

Conflitto di interessi

Nessuno.

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