è una malattia emolitica provocata dall’ingestione di fave
conosciuta in tempi molto antichi:
• Ippocrate si raccomandava di evitare le fave
• Pitagora sconsigliava ai suoi discepoli
l’attraversamento dei campi di fave in fiore.
.
La possibilità che si scateni una crisi emolitica dopo il contatto con le piante di fave o
l’inalazione del polline è molto controversa ma l’ingestione del legume è certamente una causa di emolisi acuta, tradizionalmente denominata favismo ittero-emoglobinurico.
è uno dei più comuni disordini ereditari (X-linked)
più di 400 milioni di portatori di una variante allelica del gene G6PD in tutto il mondo
frequenze elevate nelle aree tropicali e subtropicali dell’Africa, in alcune zone del bacino del
Mediterraneo fino al Medio Oriente e all’Asia.
In Italia le regioni maggiormente interessate sono la Sardegna, la Sicilia e altre regioni meridionali.
Il deficit della glucosio 6 fosfato
deidrogenasi (G6PD)
Tale distribuzione coincide con quella che aveva nei tempi di endemia malarica il Plasmodium Falciparum ed è dovuta al fatto che il deficit di G6PD conferisce agli individui eterozigoti una relativa resistenza alla malattia.
Il gene della glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PD) ha avuto una selezione positiva a causa della malaria
La glucosio-6-fosfato-deidrogenasi è un enzima prodotto principalmente dai globuli rossi, dal tessuto adiposo, dalla ghiandola mammaria e dal fegato
Nei soggetti affetti da deficit di G6PD, a causa dell’insufficiente attività dell’enzima G6PD i globuli rossi diventano estremamente sensibili allo stress ossidativo
Marcata e progressiva deglobulizzazione
(fino a 1 milione di emazie o meno)
Le alterazioni della membrana sono espressione del danno
provocato dal reticoloendotelio splenico nell'asportare i precipitati di Hb.
I precipitati di Hb si evidenziano nello striscio di sangue periferico con opportune colorazioni (corpi di Heinz).
Il numero dei reticolociti è dapprima normale, ma aumenta rapidamente nei giorni successivi alla crisi.
Morfologia eritrocitaria caratteristica:
emazie parzialmente prive di Hb con la membrana interrotta
e frammenti di emazie
Urine emoglobinuriche in corso di crisi emolitica acuta in soggetto carente di G6PD.
I campioni raccolti in tempi successivi dimostrano l’esaurirsi dell’emolisi.
Farmaci che alterano la G6PD
Acido acetilsalicilico
Acido ascorbico
Chinidina
Nitrofurantoina
Sulfonamidi
Tolbutamide
Vitamina K
Per molti dei farmaci implicati l’azione emolitica si esplica attraverso la produzione di perossidi e di radicali liberi
è localizzato sul cromosoma X (q28 locus)
sono state identificate circa 400 diverse varianti alleliche
analisi diretta di mutazione del gene G6PD
(es., PCR e sequenziamento)
Il gene per la glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (gene G6PD)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
1 Regioni non trascritte 1 Regioni trascritte
Il gene G6PD
È stato clonato nel 1986 È composto da 13 esoni 20kb
Codifica per 515 aa
Il deficit di G6PD
• X-linked recessiva
• i sintomi della malattia si manifestano, nella maggioranza delle persone affette, solo in seguito all’esposizione a fattori scatenanti
• un numero ristretto di pazienti mostra
costantemente i sintomi della malattia
Si presentano crisi emolitiche acute in seguito a situazioni che sottopongono il globulo rosso a uno stress ossidativo:
assunzione di farmaci
(antimalarici, sulfamidici, nitrofurantoina, analgesici)
ingestione di alcuni alimenti (fave, piselli)
nel corso di infezioni (polmoniti, salmonellosi)
Sintomatologia
La crisi esordisce bruscamente, da poche ore a 1-3 giorni dopo l'ingestione delle fave.
pallore rapidamente ingravescente ittero sclerale
emissione di urine color rosso vino
dolori addominali, ingrossamento della milza, febbre.
Con il progredire dell’anemia (di solito ore) compaiono polipnea, tachicardia, ipotensione.
La massiva emoglobinuria può determinare insufficienza renale acuta.
missenso 119
delezioni 8
nei siti di splicing 1
nonsenso 1
Le varianti di G6PD vengono distinte in 5 classi a seconda del livello di attività enzimatica e delle
manifestazioni cliniche
(CNSHA) anemia emolitica cronica non sferocitica (AHA) anemia emolitica acuta
Non tutte le varianti strutturali sono caratterizzate da un deficit dell'attività enzimatica, ma si differenziano dall’enzima normale per altre caratteristiche (per esempio, la mobilità elettroforetica o la stabilità al calore)
Meccanismi che conducono alla riduzione dell'attività dell’enzima:
• varianti caratterizzate da una più rapida degradazione intracellulare rispetto all'enzima normale
• varianti caratterizzate da una ridotta attività catalitica dell’enzima
• varianti in cui entrambe le anomalie coesistono
• La maggior parte delle varianti è rara,
mentre sono frequenti le varianti africana (GdA-) e mediterranea.
le varianti africana (GdA-) e mediterranea
• A parte la diversa mobilità elettroforetica
(aumentata nella prima, normale nella seconda)
la differenza più importante tra le due varianti è costituita dalla differente velocità di degradazione dell'enzima.
Elettroforesi su acetato di cellulosa
Variante
africana (GdA-) Variante
mediterranea
• nella GdA- i reticolociti hanno un contenuto normale di enzima che però si riduce rapidamente con
l'invecchiamento
• mentre nella variante mediterranea il contenuto di enzima è molto ridotto già nei reticolociti e continua a ridursi con estrema rapidità.
L'attività dell'enzima normale ha un tempo di dimezzamento di 62 giorni
che si riduce a 8 giorni nella GdA-,
ed è ancora minore nella variante mediterranea
Un difetto di G6PD deve essere preso in considerazione in ogni caso di emolisi cronica e specialmente nei casi di emolisi acuta.
I soggetti portatori del difetto possono essere identificati sia mediante analisi biochimiche, che permettono di valutare l’attività dell'enzima G6PD, sia con analisi diretta del gene interessato.
