A. Di Benedetto, L. Giunta, M.C. Ruffo, D. Cannizzaro
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Messina, Messina
Corrispondenza: dott. Antonino Di Benedetto, via Consolare Pompea 1969, 98165 Messina e-mail: adibenedetto@unime.it
G It Diabetol Metab 2013;33:199-203 Pervenuto in Redazione il 17-10-2013 Accettato per la pubblicazione il 28-10-2013 Parole chiave: diabete gestazionale, inositolo, insulino-resistenza
Key words: gestational diabetes, inositol, insulin resistance
RIASSUNTO
Una ridotta azione periferica dell’insulina è tipica della seconda parte della gravidanza ed è caratteristicamente presente nelle donne con diabete gestazionale (gestational diabetes mellitus, GDM) e in quelle con policistosi ovarica (polycystic ovary syndrome, PCOS), per effetto, rispettivamente, degli ormoni pla- centari e di una condizione di franca insulino-resistenza.
Numerosi dati sperimentali fanno ipotizzare che l’inositolo rivesta un ruolo importante nella patogenesi dell’insulino-resistenza, essendo un mediatore dell’azione insulinica, necessario per l’attivazione di enzimi chiave nel metabolismo del glucosio.
Diversi dati sperimentali e clinici hanno dimostrato che in alcune condizioni di insulino-resistenza vi è un’alterata eliminazione renale di inositolo e che una sua supplementazione sia in grado di migliorare il metabolismo glucidico.
I presidi terapeutici a oggi disponibili per il trattamento del GDM intervengono essenzialmente sullo stile di vita e consistono fon- damentalmente in un corretto programma alimentare e nella prescrizione di una modica attività fisica che sono in grado di far ottenere un buon compenso metabolico in oltre il 70% dei casi.
I farmaci comunemente impiegati nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 non vengono utilizzati in gravidanza per la pre- senza di limitate evidenze scientifiche sulla sicurezza materna e fetale, per cui si fa ricorso alla terapia insulinica quando non ven- gono raggiunti gli obiettivi glicemici raccomandati.
L’incrementata prevalenza del diabete gestazionale, dovuta all’utilizzo dei nuovi criteri IADPSG (International Association of Diabetes in Pregnancy Study Groups), aumenta l’interesse per l’uso di presidi che possano rendere la gestione del GDM più semplice o che possano prevenire la malattia.
La rassegna compie un’analisi dei dati presenti in letteratura sugli effetti metabolici dell’inositolo nel diabete gestazionale.
SUMMARY
New evidence on inositol supplementation in gestational diabetes
The peripheral action of insulin is frequently low in the second half of pregnancy and this typically happens in women with
Rassegna
Nuove evidenze sul ruolo
della supplementazione con
inositolo nel diabete gestazionale
Recettore insulinico Insulina
IRS Fosfatidil- inositolo
Membrana cellulare Ingresso
glucosio
Attivazione GLUT4
Protein chinasi-B
Azioni metaboliche
dell’insulina
Fosfatidil- inositolo chinasi -ss-
-ss-
-ss-
ATP ADP
P P P
p110 p85
β β
α α
Figura 1 Vie metaboliche che coinvolgono l’inositolo come secondo messagge- ro dell’azione insulinica.
comparsa del diabete gestazionale, insieme alla ridotta secrezione insulinica(1).
È noto da molto tempo che l’inositolo svolge un ruolo impor- tante nel metabolismo del glucosio e viene considerato un secondo messaggero dell’azione insulinica (Fig. 1). Infatti, il legame fra insulina e il suo recettore dà inizio a una cascata di eventi metabolici che, attraverso l’attivazione del substra- to del recettore dell’insulina-1 (IRS-1) e l’azione dell’enzima fosfatidil-inositolo-3-kinasi (PI-3K), converte il fosfatidil- inositolo-2-fosfato (PIP2) in fosfatidil-inositolo-3-fosfato (PIP3), attivando la proteina-chinasi B (PKB), che è la via metabolica che porta alla sintesi del glicogeno(2,3).
Un altro importante meccanismo d’azione dell’inositolo riguarda l’attivazione della piruvato deidrogenasi chinasi, isoenzima 1 (PDK1), che agisce sul GLUT4 (glucotrasporta- tore 4), favorendo il trasporto del glucosio, attraverso la membrana plasmatica, all’interno delle cellule dei tessuti che lo utilizzano maggiormente come substrato energetico(3). Inoltre, alcune delle azioni dell’insulina possono coinvolgere dei mediatori di basso peso molecolare, come l’inositolo fosfoglicano (IPG), composto da D-chiro-inositolo (DCI) e galattosamina, che ha un ruolo nell’attivazione di enzimi chiave che controllano il metabolismo ossidativo e non ossi- dativo del glucosio(4).
In definitiva, l’inositolo agisce a più livelli, svolgendo un ruolo importante nel favorire l’azione dell’insulina. Dati sperimentali dimostrano che una sua deplezione intracellulare possa cau- sare un ridotto effetto dell’insulina(5). È stato osservato, infat- ti, che nelle condizioni di insulino-resistenza vi è un deficit di chiro-inositolo nel muscolo dei soggetti con diabete mellito di tipo 2 rispetto a soggetti normali e agli animali da esperi- mento(5-8).
Infine, l’insulino-resistenza è stata associata ad alterata gestational diabetes (GDM) and those with polycystic ovary
syndrome (PCOS), due respectively to the placental hormones and to frank insulin resistance. Numerous experimental data suggest that inositol plays an important role in the pathogenesis of insulin resistance, as it is a mediator of the action of insulin necessary to activate key enzymes in the metabolism of gluco- se. Experimental and clinical data have shown that in some insulin-resistant conditions renal elimination of inositol is altered and its supplementation can improve glucose metabolism.
The therapeutic aids to date for GDM work basically on lifestyle and mainly involve a correct nutritional program and moderate physical activity, which achieve good metabolic control in more than 70% of cases. The drugs commonly prescribed for type 2 diabetes mellitus are not used in pregnancy, because of the limi- ted scientific evidence regarding maternal and fetal safety, so insulin is indicated when the recommended glycemic targets are not achieved.
The increased prevalence of GDM resulting from the application of the new IADPSG (International Association of Diabetes in Pregnancy Study Groups) criteria has led to greater interest in new drugs to make the management of GDM easier or possibly prevent the disease. This review examines the effects of inositol metabolism in gestational diabetes, on the basis of the current literature.
Introduzione
La gravidanza, per effetto degli ormoni placentari, è caratte- rizzata da un fisiologico aumento della insulino-resistenza, che ha lo scopo di favorire l’utilizzo dei nutrienti da parte del feto, specie nel secondo e terzo trimestre. Questa condizio- ne di ridotta sensibilità insulinica viene ritenuta il meccanismo patogenetico più importante nei soggetti predisposti alla
Tabella 1 Principali effetti riportati in letteratura sul ruolo dell'inositolo.
Azioni Benefici Referenza
Sopravvivenza e crescita cellulare • È essenziale per la sopravvivenza e la crescita cellulare (12) Sistema nervoso centrale • È essenziale per lo sviluppo e la funzione dei nervi periferici (13)
Osteogenesi • È essenziale per la formazione delle ossa, l’osteogenesi e la densità minerale ossea
• ↑ calcio nelle ossa
• ↑ resistenza della struttura ossea (14)
Riproduzione • Ripristina la normale attività ovulatoria
• ↑ qualità dell’oocita
• ↑ tasso di fertilità
• ↑ motilità degli spermatozoi e potenziale di membrana mitocondriale in vitro (15-20) Umore • Promuove il ruolo degli inibitori selettivi della serotonina (21) Sindrome metabolica • ↑ sensibilità insulinica
(↓ HOMA IR; ↓ glicemia, ↓ insulinemia)
• ↓ colesterolo totale ed LDL
• ↓ trigliceridi (22-23)
Policistosi ovarica (PCOS) • ↑ sensibilità insulinica
(↓ HOMA IR; ↓ glicemia, ↓ insulinemia)
• ↑ tasso di fertilità (24-31)
Diabete gestazionale • ↑ sensibilità insulinica
(↓ HOMA IR; ↓ glicemia, ↓ insulinemia) (32-35)
zione e migliora la qualità degli ovociti, e favorisce la fertiliz- zazione)(15-20), potenzia l’effetto degli inibitori della serotonina, migliorando il tono dell’umore nella sindrome climaterica(21)e sono state descritte diverse altre funzioni specie nella condi- zione di insulino-resistenza e nella PCOS (polycystic ovary syndrome)(22-31).
Evidenze scientifiche sull’efficacia e sicurezza dell’inositolo
nel diabete gestazionale
Le prime osservazioni sul metabolismo dell’inositolo nel dia- bete gestazionale sono recenti, di Scioscia et al. (2007)(32) che hanno riportato i dati di un’aumentata escrezione urina- ria nelle donne con GDM, la quale correla con il grado di insulino-resistenza. In uno studio osservazionale sono stati dosati i livelli urinari di inositolo-fosfoglicano in una casistica di donne con GDM, in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e in 69 donne con una normale gravidanza. I valori di inosi- tolo urinario erano elevati nelle donne con GDM e nelle pazienti con diabete mellito, rispetto alle gravide normoglice- miche, e correlavano con il grado di insulino-resistenza e con il controllo glicemico.
Corrado et al. (2011)(33) hanno condotto uno studio caso- controllo, con l’obiettivo di verificare se la supplementazione con il mioinositolo in donne affette da diabete gestazionale fosse in grado di migliorare il profilo metabolico e l’insulino- resistenza (valutata mediante HOMA-IR).
escrezione renale di chiro-inositolo nei primati, negli esseri umani con ridotta tolleranza glucidica e con diabete mellito di tipo 2 e nei familiari di primo grado di pazienti diabetici con normale tolleranza glucidica(6-9).
In modelli sperimentali, la somministrazione di inositolo ridu- ce l’iperglicemia nei ratti con diabete e migliora la tolleranza al glucosio nei ratti normali(10).
Benefici della supplementazione con inositolo
L’inositolo è un poliolo ampiamente diffuso negli alimenti e nelle cellule eucariotiche. In particolare, esso è ben rappresen- tato nella frutta fresca, nelle verdure, nei fagioli e nelle noci(11). Non viene considerato un farmaco, ma piuttosto un integra- tore e quindi non è soggetto alle normative che regolano l’utilizzo dei farmaci, soprattutto in gravidanza, condizione in cui i comuni insulino-sensibilizzanti, come la metformina, non sono utilizzati, pur essendo teoricamente più idonei in quan- to agiscono sul meccanismo patogenetico del GDM (gesta- tional diabetes mellitus).
Nella tabella 1 sono descritti le funzioni e i benefici della sup- plementazione nella dieta con inositolo nelle varie condizioni.
È stato dimostrato, infatti, che l’impiego di inositolo ha effet- ti benefici a livello di molti organi e apparati. Per esempio, è fondamentale per la vita e la crescita cellulare(12), è essenzia- le per il sistema nervoso periferico(13) e per l’osteogenesi (aumenta il calcio e migliora la struttura dell’osso)(14), è impor- tante per l’apparato riproduttivo (ripristina la normale ovula-
za l’interesse sull’utilizzo di presidi che possano rendere la gestione del GDM più semplice, riducendo il ricorso all’insu- lina, o che possano prevenire la malattia.
La metformina e gli altri ipoglicemizzanti orali, infatti, non sono ammessi in gravidanza in molte nazioni, pur essendo farmaci più efficaci dell’insulina, in quanto intervengono diret- tamente sul meccanismo patogenetico che è alla base della sua comparsa.
L’inositolo, un poliolo ampiamente diffuso negli alimenti e nelle cellule eucariotiche e con un basso passaggio transpla- centare (10% circa)(37), non viene considerato un farmaco, bensì un integratore e pertanto non è soggetto alle normati- ve che regolano l’utilizzo dei farmaci in gravidanza.
Gli studi osservazionali e i trial clinici finora condotti hanno dimostrato per questa molecola una buona tollerabilità e sicurezza, inoltre, se somministrato precocemente, ha la capacità di ridurre l’incidenza del GDM e la comparsa di complicanze materno-fetali.
Tuttavia, in accordo con i commenti di Coustan(38), queste nuove evidenze sul ruolo dell’inositolo nel GDM devono ser- vire da stimolo per realizzare altri studi clinici più ampi e su casistiche comprendenti donne obese e popolazioni non caucasiche. Se questi interessanti dati saranno confermati, la supplementazione con inositolo potrebbe contribuire anche a ridurre i costi sanitari legati all’aumentata prevalen- za del GDM.
Conflitto di interessi
Nessuno.
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Il suddetto studio ha coinvolto 24 donne che si trovavano tra le 24-28 settimane di gestazione, trattate con una supple- mentazione di mioinositolo per 8 settimane al dosaggio di 4 g al giorno. Il gruppo di controllo di 45 donne è stato inve- ce trattato con la dieta e la sola supplementazione di acido folico. Nel gruppo con inositolo vi è stato un miglioramento della sensibilità insulinica, con una riduzione di circa il 50%
dell’insulino-resistenza, rispetto al 29% osservata nel gruppo di controllo. Inoltre, l’adiponectina, un sensibile indicatore dello stato di infiammazione in gravidanza, è risultata aumen- tata in modo significativo nel gruppo trattato con il mioinosi- tolo rispetto al gruppo di controllo.
In conclusione, in questo studio la supplementazione con il mioinositolo in donne con diabete gestazionale sembra con- fermare l’attività insulino-sensibilizzante dello stesso.
Due studi clinici controllati (randomized controlled trial, RCT) italiani hanno puntato l’attenzione sul possibile ruolo dell’ino- sitolo nella prevenzione del diabete gestazionale.
D’Anna et al. (2013)(34)hanno reclutato 220 donne, all’inizio della gravidanza, non obese, con un forte fattore di rischio per il diabete gestazionale, quale la familiarità di primo grado per diabete mellito di tipo 2.
Le donne sono state randomizzate in due gruppi, uno trattato con una supplementazione di mioinositolo, al dosaggio di 4 g al giorno, e un gruppo di controllo a cui è stato somministrato solo acido folico al dosaggio di 400 µg/die, dall’inizio del primo trimestre fino alla 24asettimana, epoca in cui veniva effettuato l’OGTT (oral glucose tolerance test) con 75 g di glucosio.
L’incidenza del diabete gestazionale, diagnosticato con i crite- ri IADPSG (International Association of Diabetes in Pregnancy Study Groups), è stata del 6% nel gruppo trattato con mioino- sitolo e del 15% nel gruppo di controllo (p < 0,04); inoltre, la macrosomia fetale si è ridotta nel gruppo trattato allo 0%
verso il 7% riscontrato nel gruppo di controllo (p = 0,007).
L’altro RCT di Matarrelli et al. (2013) ha studiato un gruppo di 36 donne non obese trattate con mioinositolo sin dall’ini- zio della gravidanza e 39 con placebo(35).
Gli outcome valutati sono stati: l’incidenza del GDM, che si è ridotta significativamente nel gruppo trattato (rischio relativo
= 0,127), l’incremento del peso materno, la macrosomia e l’ipoglicemia neonatale, tutti parametri significativamente migliori nel gruppo trattato con inositolo.
Infine, uno studio retrospettivo, caso-controllo, condotto su donne ad alto rischio di insorgenza del GDM, come quelle affette da PCOS, trattate prima della gravidanza con metfor- mina (che poi veniva sospesa all’inizio della gravidanza) o con mioinositolo, che invece continuava a essere sommini- strato fino al parto, ha dimostrato una riduzione dell’inciden- za del GDM nel gruppo trattato con inositolo (17% vs 54%), senza alcuna differenza significativa sugli altri outcome materni e fetali(36).
Conclusioni
L’aumentata prevalenza del diabete gestazionale, dovuta all’introduzione dei nuovi criteri diagnostici IADPSG, focaliz-
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