LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
Kristina Morkūnaitė
UŽDEGIMINIŲ IR MIOKARDO
DEFORMAVIMOSI PARAMETRŲ
SĄSAJOS SU VAINIKINIŲ ARTERIJŲ
ATEROSKLEROZINIAIS POKYČIAIS
SERGANT MIKROVASKULINE
KRŪTINĖS ANGINA
Daktaro disertacija Medicinos ir sveikatos mokslai,
medicina (M 001)
Disertacija rengta 2011–2020 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Neuromokslų instituto Elgesio medicinos laboratorijoje.
Moksliniai vadovai:
2011–2014 m. habil. dr. Robertas Bunevičius (Lietuvos sveikatos moks-lų universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001). 2014–2020 m. doc. dr. Narseta Mickuvienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001). Disertacija ginama Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Medicinos mokslo krypties taryboje:
Pirmininkas:
prof. habil. dr. Renaldas Jurkevičius (Lietuvos sveikatos mokslų univer-sitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).
Nariai:
prof. dr. Jurgita Plisienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, medi-cinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001);
prof. dr. Astra Vitkauskienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001);
prof. dr. Olga Kurasova (Vilniaus universitetas, gamtos mokslai, infor-matika – N 009);
prof. habil. dr. Todiras Mihail (Nicolae Testemitanu valstybinis medi-cinos ir farmacijos universitetas (Moldova) medimedi-cinos ir sveikatos mokslai M 001).
Disertacija ginama viešajame Medicinos mokslo krypties tarybos posėdyje 2020 m. rugpjūčio 27 d. 11 val. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligo-ninės Kauno klinikų Kardiologijos klinikos prof. J. Blužo 2 auditorijoje.
LITHUANIAN UNIVERSITY OF HEALTH SCIENCES MEDICAL ACADEMY
Kristina Morkūnaitė
THE ASSOCIATION OF
ATHEROSCLEROTIC CHANGES
IN CORONARY ARTERIES OF
MICROVASCULAR ANGINA PATIENTS
WITH INFLAMMATORY AND
MYOCARDIAL DEFORMATION
PARAMETERS
Doctoral Dissertation Medicine and Health Sciences
Medicine (M 001)
Dissertation has been prepared at the Neuroscience Institute of Lithuanian University of Health Sciences, during the period of 2011–2020.
Scientific Supervisors:
2011–2014 Dr. Habil. Robertas Bunevicius (Lithuanian University of Health Sciences, Medicine and Health Sciences Medicine – M 001). 2014–2020 Assoc. Prof. Narseta Mickuviene (Lithuanian University of Health Sciences, Medicine and Health Sciences Medicine – M 001). Dissertation is defended at the Medical Research Council of Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences:
Chairman
Prof. Dr. Habil. Renaldas Jurkevičius (Lithuanian University of Health Sciences, Medicine and Health Sciences Medicine – M 001).
Members:
Prof. Dr. Jurgita Plisienė (Lithuanian University of Health Sciences, Medicine and Health Sciences Medicine – M 001);
Prof. Dr. Astra Vitkauskienė (Lithuanian University of Health Sciences, Medicine and Health Sciences Medicine – M 001);
Prof. Dr. Olga Kurasova (Vilniaus University, Natural Sciences, Infor-matica – N 009);
Prof. Dr. Habil. Todiras Mihail (Nicolae Testemitanu University of Medi-cine and Pharmacy (Moldova) MediMedi-cine and Health Sciences MediMedi-cine – M 001).
Dissertation will be defended at the open session of the Medical Research Council on the 27th of August, 2020 at 11 a. m. in the Auditorium 2 of Prof.
J. Blužas of the Department of Cardiology, Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno klinikos.
5
TURINYS
SANTRUMPOS ... 7
ĮVADAS ... 8
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11
2. LITERATŪROS APŽVALGA ... 13
2.1. Mikrovaskulinė krūtinės angina ... 13
2.2. Mikrovaskulinės krūtinės anginos patogenezinis mechanizmas ... 18
2.3. Vainikinių arterijų lėtos tėkmės fenomenas ... 24
2.4. Vainikinių arterijų aterosklerozinės plokštelės vertinimas intervenciniais metodais ... 26
2.4.1. Širdies vidukraujagyslinis ultragarsinis tyrimas su virtualia histologija .... 27
2.4.2. Optinė koherentinė tomografija ... 30
2.4.3. Artimoji infraraudonųjų spindulių spektroskopija (AISS) ... 32
2.4.4. Taškelių žymėjimo echokardiografija ... 32
2.4.5. Uždegimo žymenys ... 34
3. DARBO METODIKA ... 40
3.1. Tiriamųjų kontingentas ... 40
3.2. Tiriamųjų suskirstymas į grupes ... 40
3.3. Vainikinių arterijų angiografijos tyrimo metodika ... 41
3.4. Vainikinių arterijų lėtos tėkmės fenomeno vertinimo metodika ... 42
3.5. Vidukraujagyslinio ultragarsinio tyrimo virtualiąja histologija metodika ... 45
3.6. Echokardiografijos tyrimo metodika ... 46
3.6.1. Pagrindinė echokardiografijos tyrimo metodika ... 47
3.6.2. Miokardo deformavimosi rodiklių matavimo metodika, taikant taškelių žymėjimo echokardiografiją ... 47
3.7. Uždegimo žymenų tyrimo metodika ... 50
3.8. Statistinių duomenų analizė ... 50
4. DARBO REZULTATAI ... 52
4.1. Kontingento charakteristika ... 52
4.2. Vainikinių arterijų angiografijos duomenys ... 55
4.3. Vainikinių arterijų lėtos tėkmės fenomeno vertinimas ... 56
4.4. Vidukraujagyslinė echoskopija ir virtualioji histologija ... 58
4.5. Echokardiografijos duomenys. Kairiojo skilvelio deformavimosi rodikliai, įvertinti TŽE metodu ... 59
4.5.1. Dvimatės echokardiografijos duomenys ... 59
4.5.2. Miokardo deformavimosi rodiklių vertinimas esant mikrovaskulinei krūtinės anginai ... 61
6
4.5.4. Kairiojo skilvelio miokardo deformavimosi rodiklių diagnostinė vertė ... 75
4.5.5. Kairiojo skilvelio miokardo deformavimosi rodiklių kitimas esant ribiniams ateroskleroziniams vainikinių arterijų pokyčiams ... 78
4.6. Uždegimo žymenys ... 82
4.6.1. Uždegimo žymenų skirstinys tarp grupių ... 82
4.6.2. Uždegimo žymenų diagnostinė vertė sergant mikrovaskuline krūtinės angina. ... 83
5. REZULTATŲ APTARIMAS ... 85
5.1. Mikrovaskulinės krūtinės anginos sąsajos su kairiojo skilvelio miokardo deformavimosi rodikliais ... 85
5.2. Uždegimo žymenų sąsajos su mikrovaskuline krutinės angina aptarimas ... 90
5.3. Vidukraujagyslinio ultragarsinio tyrimo ir virtualios histologijos rezultatų aptarimas ... 94
IŠVADOS ... 96
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 97
SUMMARY ... 98
LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 113
STRAIPSNIAI, PUBLIKUOTI DISERTACIJOS TEMA ... 127
7
SANTRUMPOS
ANS – autonominė nervų sistema BC – bendrasis cholesterolis CD – cukrinis diabetasDTL-C – didelio tankio lipoproteinų cholesterolis DVA – dešinioji vainikinė arterija
EKG – elektrokardiograma EET – epoksieikozatrieno rūgštis
FTR – frakcinis širdies kraujagyslių tėkmės rezervo GŠ – gaubiančioji šaka
IL – interleukinas IŠL – išeminė širdies liga KA – krūtinės angina
VAMD – vainikinių arterijų mikrovaskulinė disfunkcija KMI – kūno masės indeksas
KTKS – koreguotas TIMI kadrų skaičius KS – kairysis skilvelis
KSGDD – kairiojo skilvelio galinis diastolinis dydis, KSGSN – kairiojo skilvelio galinis sistolinis dydis, KSIF – kairiojo skilvelio išmetimo frakcija, KSUS – kairiojo skilvelio užpakalinė sienelė LRL – ligiųjų raumenų ląstelės
MĮ – miokardo įtampa
MTL-C – mažo tankio lipoproteinų cholesterolis MVA – mikrovaskulinė krūtinės angina
MVA nesant VALTF – mikrovaskulinė krūtinės angina nesant vainikinių arterijų lėtos tėkmės fenomenui
MVA esant VALTF – mikrovaskulinė krūtinės angina esant vainikinių arterijų lėtos tėkmės fenomenui
MVD – mikrovaskulinė disfunkcija PTŠ – priekinė tarpskilvelinė šaka
PVAA – perodinė vainikinių arterijų angioplastika SKA – stabilioji krūtinės angina
ŠKL – širdies ir kraujagyslių ligos TG – trigliceridų koncentracija
TGF – transformuojantis augimo faktorius TSP – tarpskilvelinė pertvara
TŽE – taškelių žymėjimo echokardiografija VA – vainikinės arterijos
VAA – vainikinių arterijų angiografija
VALTF – vainikinių arterijų lėtos tėkmės fenomenas VUT – vidukraujagyslinis ultragarsinis tyrimas
VUT-VH – vidukraujagyslinis ultragarsinis tyrimas ir virtualioji histologija
8
ĮVADAS
Širdies ir kraujagyslių ligos (ŠKL) ir toliau išlieka dažniausia miršta-mumo ir sergamiršta-mumo priežastis išsivysčiusiose šalyse. Europoje kiekvienais metais tai tampa 3,9 milijono, o Europos Sąjungoje (ES) – daugiau nei 1,8 milijono žmonių mirties priežastis [1, 2]. Neabejotina, jog tai susiję ir su didelėmis išlaidomis. Kiekvienais metais ES širdies ir kraujagyslių ligų prevencijai ir gydymui išleidžiama apie 210 milijardų eurų. ŠKL tampa vis jaunesnių, darbingų asmenų sergamumo ir mirštamumo priežastimi. ES kiek-vienais metais praranda 54 milijardus eurų dėl ŠKL sąlygoto darbingumo produktyvumo sumažėjimo [2].
Dažniausiai dėmesys sutelkiamas į obstrukcinius vainikinių arterijų (VA) pažeidimus, kurie dažniausiai lemia ūminius išeminius sindromus (ŪIS). Iki šiol atlikta ir atliekama daug mokslinių ir klinikinių tyrimų, siekiant išsiaiš-kinti priežastis, gerinti diagnostiką, optimizuoti gydymą ir tokiu būdu gerinti klinikines ligos baigtis. Tačiau yra ir kita dalis pacientų, sudarančių apie 40 proc., kuriems VA nenustatomi pokyčiai arba nustatomi ribiniai ateroskle-roziniai pokyčiai. Ši pacientų dalis išlieka probleminė, kuriems iš klinicistų pusės skiriamas dėmesys yra nepakankamas.
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (toliau – Kauno klinikų) Intervencinės kardiologijos skyriuje per metus atliekama apie 6300 vainikinių arterijų angiografija (VAA), 3000 perodinių vainikinių arterijų
9
sveikatos sistemos išteklių sąnaudos [7]. Kaip rodo tyrimai, vien tik KA simptomų buvimas jau yra priežastis sutelkti dėmesį į šiuos pacientus ir nepriskirti jų prie sveikųjų kategorijos. Klinikiniame darbe šių pacientų diagnozės suformulavimas ir adekvataus gydymo pasirinkimas neretai tampa iššūkiu. Įprasta buvo manyti, kad šių pacientų būklė turi gerą prognozę ir nepriklauso rizikos grupei [8, 9]. Tačiau atlikus daugiau tyrimų, nustatyta, kad nemaža jų dalis gali būti sirgti mikrovaskuline krūtinės angina (MVA), kuriai kol kas skiriama per mažai dėmesio. Tačiau ši diagnozė dažna pacientams išreiškiantiems angininės kilmės skundus, esant ribiniams VA pokyčiams [10]. Kai kurių tyrimų duomenimis, MVA diagnozė galima net iki 60 proc. pacientų, kuriems VAA metu nerandama obstrukcinių pokyčių [9]. Tyrimais neabejotinai įrodytas ir tas faktas, kad pacientai, kuriems patvirtinta MVA, turi didelę mirštamumo riziką [11]. Svarbu rasti patikimus galimai neinvazinius ar mažai invazinius MVA diagnostikos metodus, kurie galėtų pagerinti tokių pacientų atranką ir stebėseną kasdieniniame gydytojo darbe. Diagnozavus MVA galima būtų laiku suteikti pacientams adekvatų gydymą. Dvimatė taškelių žymėjimo echokardiografija (TŽE) nėra naujas, bet pastaruoju metu vis plačiau kasdieninėje praktikoje taikomas metodas. Jo tikslas – įvertinti miokardo deformavimosi ypatumus, kartu vertinant bendrą ir regioninę skilvelių funkcijas [12, 13].
10
(CD), jungiamojo audinio ligoms ir kt.), todėl tirti ir išskirti jų specifinius pokyčius, esant MVA, yra gana sudėtinga, bet labai svarbu.
11
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslasNustatyti uždegiminių, histologinių ir miokardo deformavimosi para-metrų sąsajas sergantiesiems mikrovaskuline krūtinės angina.
Darbo uždaviniai
1. Nustatyti kairiojo skilvelio miokardo deformavimosi rodiklių, įver-tintų TŽE metodu, jautrumą ir specifiškumą nustatant mikrovas-kulinę krūtinės anginą esant arba nesant vainikinių arterijų lėtos tėkmės fenomenui.
2. Nustatyti miokardo deformavimosi rodiklių kitimą dviejų metų periode sergantiems mikrovaskuline krūtinės angina.
3. Nustatyti uždegiminių rodiklių (IL-10, IL-6, TGF-β1, IL-17A), kaip galimų diagnostinių ir prognostinių kriterijų, jautrumą ir specifiš-kumą prognozuojant mikrovaskulinę krūtinės anginą esant arba nesant vainikinių arterijų lėtos tėkmės fenomenui.
4. Įvertinti sergantiesiems mikrovaskuline krūtinės angina vainikinių arterijų aterosklerozines plokšteles vidukraujagysliniu ultragarsiniu echoskopu su virtualia histologija, bei nustatyti jų ryšį su uždegi-miniais žymenimis (IL-10, IL-6, TGF-β1, IL-17A).
Darbo naujumas
Mūsų atliktas tyrimas yra viena iš pirmųjų tiriant MVA sergančiuosius ir neturinčius gretutinių susirgimų. Tai yra buvo pasirinkti pacientai turintys tik pirmą mikrovaskulinės disfunkcijos tipą. Kitų tyrėjų atliekamuose tyrimuose MVA sergantys nėra analizuojami atskirai, bet dažnai yra lyginami su turin-čiais obstrukcinius VA pakitimus. Literatūros šaltiniuose nėra tyrimų kurie analizuotų tik sergančiuosius MVA bandant surasti informatyvius neinvazi-nius metodus nustatant šią patologiją. Taip pat mūsų duomenimis tai pirmas tyrimas vykdant ilgalaikį tokių pacientų (stebėjimo laikas 4 metai) stebėjimą bei kartojant dinamikoje (po 2 metų) taškelių žymėjimo echokardiografiją ir siekiant nustatyti miokardo deformavimosi parametrų kitimą.
12
reikšmingi sergantiems MVA esant arba nesant vainikinių arterijų lėtos tėkmės fenomenui.
Tiriant pasirinktus uždegiminius žymenis pirmą kartą nustatyta, kad TGF-β1 uždegiminis žymuo statistiškai patikimai gali padėti atskirti sergan-čiuosius MVA esant vainikinių arterijų lėtos tėkmės fenomenui. Panašaus pobūdžio darbų kol kas nėra atlikta.
13
2. LITERATŪROS APŽVALGA
2.1. Mikrovaskulinė krūtinės anginaIŠL yra ūminė arba lėtinė miokardo disfunkcija, kuri atsiranda dėl visiškai arba reliatyviai sumažėjusio miokardo aprūpinimo arteriniu krauju ir pasireiškia ūminiais ar lėtiniais išemijos sindromais [24, 25]. IŠL apima ne tik epikardinių arterijų, bet ir mikrocirkuliacijos struktūrinius ir funkcinius sutrikimus (2.1.1 pav.) [26]. IŠL yra klasifikuojama sekančiai: stabili krūtinės angina (SKA) (obstrukciniai ir neobstrukciniai VA pakitimai) ir ūminiai koronariniai sindromai (ŪIS) (su ST pakilimu miokardo infarktas, be ST pa-kilimo miokardo infarktas, miokardo infarktas be obstrukcinių VA pakitimų) [25]. SKA apibūdinama kaip grįžtamosios miokardo išemijos epizodai, nu-lemti išemijos ar hipoksijos, kuri dažniausiai sukeliama fizinio krūvio, emocijų arba kitos kilmės streso, pasikartojanti ar kartais kylanti savaime ir pasireikšdama skausmu krūtinėje [27]. Esant SKA ir nesant obstrukcinių VA pakitimų galima svarstyti apie galimą MVA diagnozę [25].
Patofiziologiniu aspektu miokardas yra viena iš organizmo struktūrų, kurios poreikiai deguoniui ir mitybiniams substratams yra vieni iš didžiausių [28]. Šį poreikį patenkina labai unikalus kraujagyslinis tinklas, įprastai apibūdinamas terminu vainikinė kraujotaka. Kraujo tėkmė VA vyksta dėka spaudimo skirtumo tarp aortos sinusų ir koronarinio sinuso (spaudimo deši-niajame prieširdyje) [29]. Jai sutrikus vystosi miokardo išemija, kuri savo ruožtu apibūdinama kaip disbalansas tarp miokardo metabolizmo poreikių ir vainikinės kraujotakos funkcinių galimybių [27]. Įvairios ne VA ligos (miokardo pažaida, širdies vožtuvų ligos, gretutiniai ne kardiologinės kilmės susirgimai) įtakoja į VA tėkmę taip sukeldami tipinius krūtinės anginos (KA) simptomus.
Pagrindinis IŠL simptomas yra angininis krūtinės skausmas, kuris gali būti skirstomas į tipinį, atipinį ir neanginės kilmės (2.1.1 lentelė) [27]. 2.1.1 lentelė. Skausmo krūtinėje klasifikacija [27]
Tipinė krūtinės angina Atitinka visus tris kriterijus:
1. Tipiška skausmo vieta, trukmė, pobūdis. 2. Sukeliamas fizinio ar emocinio krūvio.
3. Skausmas praeina per kelias minutes nutraukus krūvį arba pavartojus nitratų.
Atipinė krūtinės angina
(galima) Krūtinės skausmas, atitinkantis du iš trijų tipiškos krūtinės anginos kriterijų.
Neangininės kilmės
14
Epikardines VA įvertinti galima standartiniais diagnostiniais vaizdiniais neinvaziniais arba invaziniais metodais. Pagrindinis invazinis tyrimas įverti-nantis VA yra VAA. Nenustačius obstrukcinių VA pakitimų paprastai skiria-mas profilaktinis medikamentinis gydyskiria-mas, o neretai pacientai tik stebimi, priskiriant jų blogos klinikinės būklės priežastis kitiems susirgimams, dažnai nesusijusiems su miokardo funkcine būkle. Tokių pacientų skaičius įvairių autorių duomenimis svyruoja nuo 18 iki 40 proc. [30, 31]. Tokiai klinikinei būklei pastaruoju metu prigijo terminas „sindromas X“ arba mikrovaskulinė krūtinės angina. Istoriškai Likoff su bendraautoriais šią būklę pirmą kartą aprašė stebėdamas moterį perimenopauzės metu, kuriai VA pakitimų nebuvo rasta, tačiau ji skundėsi angininio pobūdžio skausmais krūtinėje, kurie, nesant patvirtinančių objektyvių diagnostinių kriterijų buvo vertinti kaip agravacija [32]. Šiek tiek vėliau Kempas pirmasis pavartojo „sindromo X“ terminą pa-cientams su angininiais krūtinės skausmais ir teigiamais krūvio elektrokardio-gramos (EKG) testo rezultatais, kuriems nebuvo galima pritaikyti jokios konkrečios diagnostinės apibrėžties [33]. Čia svarbu paminėti Cannon ir Ebstein tyrimą, kuriame jie aprašė ir apibūdino MVA, priskirdami ją pacien-tams, kurie turėjo angininius skausmus nepaisant normalių angiografinių tyrimų rezultatų, bet tuo pačiu pablogėjusią dilatacinę VA funkciją [34]. Dar vėliau daugelio tyrėjų terminai: sindromas X, MVA, mikrovaskulinė disfunk-cija (MVD) neretai būdavo apjungti į vieną kaip apibūdinantys gana panašią klinikinę būseną.
MVA įtariama tada, kai pacientas skundžiasi angininiais skausmais (2.1.1 lentelė), yra patologiniai neinvaziniai funkciniai testai, bet VAA ar kompiuterinės angiografijos metu širdies VA pakitimų nenustatoma arba jie funkciniu požiūriu yra nereikšmingi [26, 35].
Atskirai apibūdinant MVD, gana dažnai manoma, kad ji atsiranda ir dėl gretutinių susirgimų (II mikrovaskulinės disfunkcijos tipas (2.1.2 lentelė)) [36]. Tačiau VAA metu mikrokraujagyslių pakitimų iš karto įvertinti negali-ma, gal todėl į MVD, nesant pakitimų epikardinėse VA, nėra kreipiamas pa-kankamas dėmesys [29]. Net iki 40 proc. (kitų centrų duomenimis – 20– 30 proc.) pacientų turinčių KA kliniką, VAA metu nerandami arba randami ribiniai (<70 proc.) epikardinių arterijų ateroskleroziniai pakitimai [37–39]. Remiantis standartizuotais MVA kriterijais, net dviem trečdaliams tokių pacientų yra ieškoma ir nustatoma MVD [36, 40]. Šiems pacientas diagnozės formulavimas ir adekvataus gydymo paskyrimas neretai tampa iššūkiu, kadangi MVD gali būti sąlygota daugelio patologijų, taip pat visos eilės gretutinių susirgimų. Camici ir Crea atsižvelgiant į kliniką ir patogenezę, MVD suskirstė į 4 pagrindinius tipus (2.1.2 lentelė) [38]:
15
• 2 tipas nustatomas esant struktūrinei miokardo ligai (hipertrofinė kardiomiopatija (KMP), dilatacinė KMP ir pan.);
• 3 tipas nustatomas esant VA obstrukcijai (SKA, ŪIS);
• 4 tipas – esant jatrogeninės kilmės sukeltai MVD (dažniausiai dėl procedūrų metu atsiradusios komplikacijos).
Literatūros šaltiniuose neretai MVD yra tapatinama su MVA, tačiau tai nėra tapatu. MVD gali būti dėl daugelio priežasčių kaip nurodyta 2.1.2 lente-lėje. MVA yra nustatoma esant tik I MVD tipui. MVA diagnozės pagrindimas nėra lengvas, kadangi apima ne tik kliniką, neinvazinius ir invazinius diag-nostinius metodus, tačiau pagrindinis iššūkis tampa įrodyti sutrikusią miokar-do mikrovaskulinę funkciją. Ji gali būti įromiokar-doma netiesiogiai pasitelkiant pačius įvairiausius metodus [41]. 2018 metais Ong su bendraautoriais pasiūlė platų MVA diagnostinių kriterijų pasirinkimą [36]. Remiantis juo MVA diag-nostikos kriterijai yra keturi:
1) miokardo išemijos simptomas (2.1.1 lentelė);
2) nėra obstrukcinių VA pakenkimų (<50 proc. arba FFR>0,80); 3) miokardo išemijos objektyvus įrodymas;
4) įrodyta sutrikusi miokardo mikrovaskulinė funkcija (2.1.3 lentelė). Remiantis šiais kriterijais MVA yra tikėtina esant KA klinikai, nesant obstrukciniams VA pakitimams ir esant miokardo išemijos objektyviems įro-dymams arba įrodytai sutrikusiai miokardo mikrovaskulinei funkcijai (1 kriterijus + 2 kriterijus + 3 arba 4 kriterijus). MVA patvirtinama esant visiems keturiems diagnostikos kriterijams [36]. Vienas iš miokardo mikro-vaskulinės funkcijos sutrikimą įrodantis metodas yra VA lėtos tėkmės feno-meno vertinimas. Tačiau kitose MVA diagnostikos gairėse šis metodas nėra siūlomas [24, 25].
16
iš invazinių metodų, labiausiai gali būti prieinamas vainikinių arterijų lėtos tėkmės fenomeno TIMI vertinimas [36, 42, 44, 45].
Paprastai didžiausias dėmesys kreipiamas į ŪIS arba SKA sergančiuo-sius, esant ženkliems VA pakitimams, siekiant išvengti MI, ar gerinti jo baig-tis. O, esant neobstrukciniams VA pakenkimams, pacientai neretai klaidingai sietini su gera prognoze. Tai buvo įrodyta ir patvirtinta keliais tyrimais [46].
Gausiai atlikti tyrimai su asmenimis esant neženkliems VA pakitimams verčia pergalvoti visą gydymo ir tyrimo strategiją. Yra nustatyta, kad esanti MVA yra susijusi su prastesne gyvenimo prognoze ir padidinta kardiovas-kulinių ligų rizika [47–49].
Esant KA klinikai, iki 50 proc. moterims ir vienam trečdaliui vyrų stebimi ribiniai epikardinių arterijų ateroskleroziniai pakitimai [5]. Nustatyta, kad tokioms pacientėms dažniau būna nerimas, bendras nuovargis, gyvenimo kokybės suprastėjimas, todėl dažnai tenka kartoti diagnostinius tyrimus (tame tarpe ir VAA) [50]. WISE tyrimas įrodė, o kiti tyrimai, kuriuose buvo įtraukti ir vyrai patvirtino, kad pacientai, turintys KA kliniką ir ribinius VA pakiti-mus, turi didesnį kardiovaskulinių įvykių dažnį, lyginant su besimptome grupe [5, 38]. Todėl esant KA klinikai, reikėtų atlikti išsamius tyrimus siekiant nustatyti priežastį.
17
2.1.2 lentelė. Vainikinių arterijų mikrovaskulinės disfunkcijos klasifikacija
[38]
Klinika Patogenezinis mechanizmas
I tipas Nėra miokardo ligos arba obstrukcinio VA pakenkimo
Rizikos veiksniai
MVA Endotelio disfunkcija Lygiųjų raumenų ląstelių disfunkcija
Kraujagyslių remodeliacija II tipas Miokardo ligos Hipertrofinė kardiomiopatija
KMP Dilatacinė KMP Anderson-Fabry liga Amiloidozė Miokarditas Aortos stenozė Kraujagyslių remodeliacija Lygiųjų raumenų ląstelių disfunkcija
Spindžio obstrukcija Ekstraraumeninė kompresija
III tipas VA obstrukcija SKA
ŪIS Endotelio disfunkcija Lygiųjų raumenų ląstelių disfunkcija
Spindžio obstrukcija IV tipas Jatrogeninės
priežastys PVAA VA jungčių operacija Spindžio obstrukcija Autonominė disfunkcija VA – vainikinės arterijos; PVAA – perodinė vainikinių arterijų angioplastika; KMP – kardiomiopatija; MVA – mikrovaskulinė krūtinės angina; SKA – stabili krūtinės angina; ŪIS – ūminis išeminis sindromas.
2.1.1 pav. Vainikinių arterijų makrokraujotaka (A)
18
2.1.3 lentelė. Mikrovaskulinė krūtinės anginos kriterijai
1. Miokardo išemijos
simptomas Krūvio ir (arba) ramybės KA. KA ekvivalentas.
2. Nėra nustatytų
obstrukcinių VA pakitimų (stenozė <50 proc. arba FTR >0,80)
VA-DKT duomenimis VAA
3. Miokardo išemijos
objektyvus įrodymas Išeminiai EKG pokyčiai KA metu. Įtampos KA ir (arba) išeminiai EKG pokyčiai esant arba nepraeinančiam/trumpalaikiam miokardo perfuzijos sutrikimui ir (arba) KS kontrakcijos sutrikimui.
4. Įrodyta sutrikusi miokardo
mikrovaskulinė funkcija Sutrikęs vainikinių arterijų tėkmės rezervas. Vainikinių arterijų spazmas, sąlygojantis KA ir išeminių EKG pokyčių atsiradimą (spazmas nesukeltas acetilcholino mėginio metu).
Pakitęs vainikinių arterijų mikrovaskulinio rezistentiš-kumo indeksas (IMR>25).
Vainikinių arterijų lėtos tėkmės fenomenas – TIMI (angl. Thrombolysis In Myocardial Infarction) kadrų skaičius >25.
VA – vainikinės arterijos; VAA – vainikinių arterijų angiografija; VA-DKT – vainikinių arterijų daugiasluoksnė kompiuterinė tomografija; EKG – elektrokardiograma; FTR – Frak-cinis širdies kraujagyslių tėkmės rezervo tyrimas; KS – kairys skilvelis.
patolo-19
gijos rizikos indikatoriumi. Čia labai svarbi arteriolių metabolinė funkcija, ypač dalyvaujant tokiems metabolitams kaip vandenilio peroksidui ar adeno-zinui, kurie pagrinde reguliuoja miokardo perfūziją [41, 53].
Kapiliarai, kurių diametras vidutiniškai sudaro 5,7 µm yra funkciškai pagrindinės struktūros, per kurios vyksta mitybinių substratų ir deguonies tiekimas visoms miokardo struktūroms, pradedant subendokardu ir baigiant subepikardu [54]. Kapiliarų endotelyje ir parenchimoje besirandančios kont-raktilinės ląstelės pericitai, kurių yra ženkliai daugiau būtent miokardo kapiliaruose gali būti svarbūs mikrocirkuliacijai, nors jų funkcija dar nėra iki galo ištirta ir visai aiški. Manoma, kad jie turi panašias charakteristikas, kaip ir nervinių struktūrų pericitai, todėl gali būti svarbūs kapiliarų pralaidumui, kontrakcijai ir nervinei reguliacijai [55].
Venulės, kurių diametras varijuoja tarp 10–50 µm, reguliuoja ir užtikrina metabolinių produktų ir deoksigenuoto kraujo apykaitą miokarde, taip pat yra labai svarbios miokardo funkcijai. Nors širdies makrokraujotaka yra pakanka-mai ištirta, tačiau apie mikrokraujotakos kitimą įvairių susirgimų metu infor-macijos vis dar nėra pakankamai.
Miokardo mikrocirkuliacinės kraujotakos funkcijos, reguliacinių bei patofiziologinių mechanizmų supratimas ir interpretavimas yra labai svarbus vertinant pacientų nusiskundimus. Kraujagyslių, kurių diametras <200 µm, pakitimų įprastinės angiografijos metu įvertinti nėra įmanoma [39], o pozitro-nų emisijos tomografijos (PET) tyrimai, galintys suteikti informacijos, kas-dieninėje diagnostikoje nėra naudojami.
Neabejojama, kad miokardo mikrocirkuliacija labai svarbi formuojantis miokardo išemijai. Bendrosios sampratos kontekste tai įvardijama kaip VA mikrovaskulinė disfunkcija (VAMD) [41]. Yra kelios VAMD, o tuo pačiu ir jos sąlygotos MVA patogenezinio mechanizmo hipotezės: endotelio disfunk-cija, lygiųjų raumenų ląstelių disfunkdisfunk-cija, kraujagyslių remodeliacija [38, 56]. Endotelio disfunkcija. Yra žinoma, kad tokie rizikos veiksniai kaip amžius, lytis, nutukimas, rūkymas, arterinė hipertenzija, dislipidemija, cukri-nis diabetas gali sutrikdyti endotelio funkciją. Tuomet padidėja endotelio išskiriamo aktyvaus vazokonstrikcinio faktoriaus EDCEs (angl.
endothelium-derived contracting factor) [57], ir (arba) sumažėja vazodilatacinio
20
Amžius, kaip endotelio disfunkcijos rizikos faktorius, apjungia tiek funk-cinius tiek struktūrinius pakitimus, pasireiškiančius pagrinde kaip didėjantis disbalansas tarp vazodilatacijos ir vazokonstrikcijos [58, 59].
Lytis, tiek vyriškoji, tiek ypač moteriškoji paprastai asocijuojama su kin-tančiu hormonų (oksitocino) kiekio kitimais, kurie tiesiogiai veikia dažniau-siai didindami EDRF ir NO. Tai buvo pastebėta lyginant pre-menopauzės ir post-menopauzės moterų grupes. Pastarosioms IŠL ir aterosklerozinės pažai-dos lygmenys buvo ženkliai didesni [60]. Manoma, kad estrogenų pokyčiai paveikia mikrovaskulinį tonusą, o tuo pačiu ir mikrovaskulinę kraujotaką [61].
Nutukimas taip pat laikomas svarbiu kardiovaskulinės rizikos faktoriu-mi, kuris reikšmingai veikia vazoreaktyvumą, slopina kraujagyslių tonuso reguliacinius mechanizmus, veikia uždegiminius procesus, didina ateroskle-rozės ir kraujagyslių oksidacinio streso dažnį [62]. Žinoma ir tai, kad hiper-cholesterolemija didina aterogenezę, o mažo tankio lipoproteinų (LDL) oksi-dacija yra svarbi chroninių uždegiminių, o tuo pačiu ir aterosklerozinių pro-cesų etiopatogenezėje. Gydymas mažinantis hipercholesterolemiją gerina makrocirkuliaciją, o taip pat, tikėtina, ir mikrocirkuliaciją [63].
Rūkymas yra plačiai aprašytas kaip kardiovaskulinės rizikos faktorius su įrodytu dauginiu įvairių reguliacinių sistemų pažeidimu: endotelio pažaida ir disfunkcija, aterosklerozės ir oksidacinio streso skatinimu, o tuo pačiu makro bei mikro cirkuliacijos blogėjimu.
CD, lygiai kaip ir rūkymas, turi daugiafaktorinius kraujagyslių pažaidos mechanizmus, kurie iki šiol nėra pilnai ištirti. CD sąlygoja endotelio disfunk-cija, padidinta endotelino produkdisfunk-cija, sąlygojanti nuo endotelino priklausomą ir nepriklausomą vasodilataciją, poveikį į bendrinius vazoreguliacinius me-chanizmus bei daugelį kitų ir suformuoja sisteminę VAMD, o tuo pačiu ir MVA [64].
21
dar nėra pilnai ištirti, o pati endotelio pažaida neretai įvardijama kaip daugia-faktorinė.
Lygiųjų raumenų ląstelių disfunkcija. Lygiųjų raumenų ląstelių (LRL) veikla reguliuojama kelių mechanizmų: miogeninio tonuso, metabolinės kontrolės, endotelio funkcijos, autonominės įnervacijos ir cirkuliuojančių faktorių [64]. Jų disfunkcija yra tiesiogiai susijusi su jų konstrikcija [66].
Miogeninis tonusas literatūroje apibūdinamas kaip LRL atsakas į trans-muralinį spaudimą, sąlygojantį linijinį kraujągyslės sienelės įsitempimą, padidėjęs transmuralinis spaudimas sukelia vidinės kraujagyslės spindžio sumažėjimą, t. y. vazokonstrikciją. Yra teorijos, kad šio fenomeno regulia-cijoje dalyvauja K ir Ca kanalai, sukeliantys greitą LRL depoliarizaciją [64] arba poveikis gali realizuotis per receptorinę grandį dalyvaujant integrinams arba su G-baltymu siejamais receptoriais [67, 68]. Daugiau išsamesnių tyrimų šia tema mokslinėje literatūroje aptikti nepavyko.
Metabolinė kraujotakos reguliacija pagrinde susijusi su kintančiu mio-kardo poreikiu deguoniui. Ramybės metu jo poreikis vidutiniškai sudaro apie 60–70 proc., o kita yra pašalinama. Tuo tarpu krūvio metu, esant nepakan-kamam deguonies tiekimui, įsijungia ir pabrėžiamas miokardo aerobinio metabolizmo, vaidmuo, labai priklausantis nuo mitochondrijų oksidacinio fosforilinimo kelių ir funkcijos. Svarbų fiziologinį vaidmenį čia vaidina ir išskiriami metabolitai, tokie kaip anglies dioksidas, glaudžiai susijęs su metaboliniais poreikiais [69, 70].Yra nuomonė, kad padidinta CO2
produk-cija gali mažinti pH, didinti aktyviųjų protonų koncentraciją, kas savo ruožtu skatina VA kraujagyslių vasodilataciją [71]. Reaktyviosios deguonies rūšys, iš kurių labiausiai žinomas ir ištirtas H2O2 vazodilatacinės ypatybės buvo
tiriamos ilgą laiką, tačiau iki šiol samprata apie mechanizmus nėra visai aiški. Ankstesnieji tyrimai daugiausiai buvo siejami su H2O2 poveikiu kaip
endo-telio ląsteles depoliarizuojančiu faktoriumi, tačiau vėlesniuose tyrimuose pasirodė, kad poveikio mechanizmuose gali būti reikšminga azoto oksido padidinta produkcija, kurio poveikis yra plačiai ištirtas bei netiesioginė guanyl-ciklazės įtaka žmogaus miokardo arteriolėms [72]. Pastaruoju metu labai populiari tiolų konversacijos (angl. thiol conversation) mechanizmų teorija, nes tiolai (-SH) dalyvauja daugelyje patofiziologinių mechanizmų ir vaidina labai svarbų vaidmenį biologinėje ląstelių apsaugoje nuo oksidacinės pažaidos. Oksidaciniai procesai inicijuoja tiolų transformaciją į sulfeninę (SO-), sulfininę (SOO-) ar sulfoninę (SOOO-) rūgštis, kurios gali aktyviai
dalyvauti mitochondrijų metaboliniuose procesuose didindamos jų aktyvumą [73]. Tokiu būdu per tiol-reguliuojamų KTh jonų kanalų
22
Endotelio funkcija taip pat yra nepaprastai svarbi kraujagyslių fiziolo-giniuose procesuose, ypač kraujagyslių tonuso reguliacijoje. Būtent endotelis yra atsakingas už daugumos vazoaktyvių medžiagų produkavimą, iš kurių svarbiausiais laikomi nuo endotelio priklausomi vazokonstrikciniai faktoriai: endotelinas, prostanoidai ir 20-hidroksieikosatetraenoinė rūgštis (20-HETE) bei nuo endotelio priklausomi relaksaciniai faktoriai: NO, prostaglandinai (prostaciklinai) ir epoksieikozatrieno rūgštis (EET) [74, 75]. Visų šių faktorių sąlygojami vazokonstrikciniai ir vazodilataciniai mechanizmai komplek-siškai nėra ištirti, lygiai kaip jų tarpusavio antagonistinės ir sinergistinės sąsa-jos. Nėra pilnai aiški ir jų produkcijos iniciacijos bei slopinimo reguliaciniai mechanizmai, kokie joniniai kanalai ir endotelio receptoriai atsakingi už fiziologinį atsaką į mediatorius ir supresorius, kaip kinta ir nuo ko priklauso jų tankis bei efektorinė-moduliacinė funkcija.
Endotelio ir kardiomiocitų sąveika, kuri laikoma labai organizuota struk-tūra, yra svarbus fiziologinis reguliacinis mechanizmas užtikrinantis įvairių tipų ląstelių tarpusavio sąveiką. Daugelis endotelio-kardioaktyvių faktorių: NO, PGI2, neuroregulinas-1 bei, neseniai atrasti, Dickkopf-3 (DDK3),
perio-stinas, trombospondinas-1, folistatinas, apelinas, jungiamųjų audinių augimo faktorius (CTGF) moduliuojantys kardiomiocitų funkciją suteikia daug papil-domos informacijos apie miokardo mikrocirkuliaciją reguliuojančius mecha-nizmus [76]. Tikėtina, ateityje tuo pagrindu formuosis naujas klinikinis po-žiūris į mikrocirkuliacijos sutrikimų korekciją.
Autonominės nervų sistemos disfunkcija. Autonominė nervų sistema (ANS) vaidina labai svarbų vaidmenį reguliuojant kraujagyslių tonusą, o tuo pačių ir cirkuliacinius faktorius, o jos sutrikimai gali tapti ūmaus miokardo infarkto ar mikrovaskulinės disfunkcijos priežastimi. Žinoma, kad vazoakty-vios medžiagos NO produkcija endotelyje reguliuojama per acetilcholinui jautrius muskarininius receptorius, besirandančius endotelio ląstelių membra-noje [77]. Atitinkamai, VA mikrocirkuliacija simpatinės sistemos reguliuo-jama per α-adrenerginius receptorius, sukeliančius vazokonstrikciją bei α2-adrenoreceptorius, pasižyminčius vazodilataciniu poveikiu. Tuo tarpu
β-adrenoreceptoriai (β2 -tipas) pagrinde atsakingi už vazodilataciją ir yra
nepaprastai svarbūs mikrocirkuliacijos procesuose, ypač krūvio metu. Para-simpatinės miokardo kraujagyslių įnervacijos reguliaciniai mechanizmai iki šiol nėra dar visiškai ištirti ir išlieka diskusiniai.
perfū-23
zija gali būti atstatyta neselektyvaus α-adrenoblokatoriaus fentolamino ar selektyvaus α1-adrenoblokatoriaus urapidilo pagalba [78], kada stentavimo
procedūra atliekama būtent po ūmaus miokardo infarkto. Tų pačių autorių nuomone, kairio skilvelio makro- ir mikrocirkuliacinė disfunkcija pacientams su ŪIS po angioplastikos taip pat gali būti sąlygota ANS sutrikimų. Jie teigė, kad fentolaminas kartu su urapidilu efektyviai pagerina (padidina) vazo-konstrikciją, tuo tarpu β-adrenoblokatorių (propranololo) reikšmingo teigia-mo efekto nebuvo stebėta. Įdomu ir tai, kad VA kraujotakos rezervas (angl.
coronary flow reserve), kuris po angioplastikos išlieka ženkliai sumažėjęs
nuo 3 iki 7 mėnesio laikotarpyje gali būti puikiai koreguojamas ir atstatomas anksčiau minėto gydymo pagalba. Panašiame tyrime Kozakova ir bendra-autoriai patvirtino urapidilo efektyvumą pagerinant kairiojo skilvelio funkciją po angioplastikos, teigiama, kad tai tiesiogiai susiję su VA mikrocirkuliacija [79].
Kraujagyslių remodeliacija. Kraujagyslių remodeliacija įprastai apibū-dinama kaip gana pastovi kraujagyslės sienelės struktūrinė modifikacija, sąlygojama tokių remodeliacinių mechanizmų kaip, apsukinis ir išilginis sienelės stresas, sąlygotas lygiųjų raumenų ištįsimu, dismetaboline prolifera-cija bei kitais metaboliniais sutrikimais, kuriuos gali inicijuoti patys įvairiausi mediatoriai: deguonis, adenozinas, NO, prostaglandinai, kurie pagrinde per KATP ir CaV joninių kanalų aktyvaciją hiperpoliarizuoja šias ląsteles ir sukelia
24
siejama miokardo mikrovaskulinė disfunkcija yra nepriklausomi kardialinių įvykių prognoziniai faktoriai [82].
2.3. Vainikinių arterijų lėtos tėkmės fenomenas
VA lėtos tėkmės fenomenas (VALTF) tai angiografiškai randamas sulė-tėjęs VA prisipildymas krauju nesant reikšmingiems VA susiaurėjimams [44]. Šis fenomenas yra vienas iš kriterijų diagnozuojant MVA, siekiant pa-tvirtinti sutrikusią miokardo mikrovaskulinę funkciją [36].
VALTF pirmą kartą aprašytas 1972 m. A. A. Tambe [83]. Tai nėra daž-nas angiografinis radinys. Įvairiais literatūros duomenimis nustatomas 1– 7 proc. atliekamų angiografijų metu. Daugiau negu 80 proc. šių pacientų turi KA, net 20 proc. atokiame periode tenka kartoti VAA [84].
Nors VALTF žinomas penkis dešimtmečius, tačiau jo mechanizmai iki šiol nėra pilnai aiškūs. Šis fenomenas gali būti sąlygojamas kelių patogene-zinių mechanizmų: anatomiškai smulkios kraujagyslės, uždegiminių faktorių įtaka, subklinikinė aterosklerozė, endotelio disfunkcija, kiti kraujagyslių anatominiai ypatumai [44, 85–88]. VALTF diagnostiniai kriterijai yra sekan-tys: angiografiškai VA be pakitimų arba AP<40 proc.; užtrukęs distalinių VA galų užsipildymas kontrastu: TIMI 2 (vertinant bent 3 širdies ciklus), koreguotas TIMI kadrų skaičius ( KTKS(angl. Corrected TIMI frame count (CTFC)) >27 (30 kadrų/s); užtrukęs VA užsipildymas kontrastu bent vienoje VA (2.3.1 lentelė) [89].
VA tėkmei įvertinti gali būti naudojami tiek invaziniai tiek ir neinvaziniai metodai (PET, MRT, transtorakalinis VA tėkmės rezervo tyrimas (CFR, angl.
coronary flow reserve)) [24, 25], kurie įprastai nėra daromi dėl didelių
finan-sinių kaštų.
Invaziniai metodai: TIMI (angl. Thrombolysis In Myocardial Infarction), vidukraujagysliniai arba koronarinio sinuso termodiliucinis metodas, mikro-cirkuliacijos rezistentiškumo indeksas (IMR, angl. index of microcirculatory
resistance), invazinis CFR [24, 25].
25
2.3.1 lentelė. Angiografiniai pirminio vainikinių arterijų lėtos tėkmės
feno-meno kriterijai [89]
Angiografiniai VALTF
kriterijai •• Angiografiškai VA be pakitimų arba AP<40 proc. Užtrukęs distalinių VA galų užsipildymas kontrastu: – TIMI 2 (bent 3 širdies ciklai)
– KTKS >27 (30 kadrų/s)
• Užtrukęs VA prisipildymas kontrastu bent vienoje VA
Antrinio VALTF
kriterijai •• Nėra TIMI tėkmės VA embolizacija • VA ektazija
• Egzogeniniai vazokonstriktoriai (kokainas ir kt.)
AP – aterosklerotinė plokštelė; VALTF – vainikinių arterijų lėtos tėkmės fenomenas; VA – vainikinės arterijos; KTKS – koreguotas TIMI kadrų skaičius.
Vertinant VA tėkmę galima naudoti tiek TIMI tiek KTKS. Nustatyta, kad TIMI yra kokybiškas, naudingas ir pagrįstas metodas naudojamas klinikinėje praktikoje ir moksliniuose tyrimuose [90]. KTKS gali būti vertinamas kaip kiekybiškas, atkuriamas ir pakankamai objektyvus tyrimas. Buvo atlikts tyri-mas, kuomet dvi atskiros tiriančiųjų komandos skaičiavo KTKS ir TIMI. Nu-statyta, kad tarp komandų KTKS rezultatai nesiskyrė, tuo tarpu vertinant TIMI rezultatų išsibarstymas buvo didesnis [89]. Pagal Beltrame VALTF kriterijuose (2.3.1 lentelė) KTKS ir TIMI yra reikalingi, tačiau anksčiau ci-tuotame tyrime buvo nustatyta, kad VALTF įrodyti užtenka tik KTKS. Taip pat pastebėta, kad VALTF dažnesnis jauniems vyrams, rūkantiems, sergan-tiems ŪIS [84]. Yilmaz ir bendraautoriai [91] nustatė, kad VALTF yra daž-nesnis esant metaboliniam sindromui. Kituose tyrimuose rastos sąsajos tarp VALTF ir vyriškos lyties, KMI bei padidėjusio gliukozės kiekio [44].
Zhu su bendraautoriais taip pat nustatė, kad VALTF dažnesnis vidutinio amžiaus vyrams [89]. Tuo tarpu kitos studijos statistiškai reikšmingo skirtu-mo tarp lyčių nenustatė [92].
Esant vien tik VALTF, padidėja gyvybei grėsmingų aritmijų ir staigių mirčių rizika [92, 93]. Taip pat nustatytas, kad VALTF susijęs su pailgėjusiu QT intervalu EKG [94].
V. Sicato’as su bendraautoriais nustatė, kad esant ŪIS ir išlikus gerai KS IF, GŠ ir PTŠ KTKS yra statistiškai reikšmingai didesni (lėta VA tėkmė) lyginant su žemos KS IF grupe. Vertinant tik DVA KTKS tokio skirtumo nenustatyta [95].
26
vienas iš diagnostinių MVA kriterijų, tačiau nėra absoliutus, nes gali būti sąlygotas ir gretutinių patologijų tokių kaip PV, kardiomiopatijos ir kt. [98].
2.4. Vainikinių arterijų aterosklerozinės plokštelės vertinimas intervenciniais metodais
VA AP stenozavimas gali būti vertinimas keliais metodais. Stenozė gali būti klasifikuojama sekančiai: maža stenozė (25–49 proc.), vidutinė stenozė (50–74 proc.), ženkli stenozė (75–90 proc.), subokliuzija (91–99 proc.) ir totali okliuzija (100 proc.) [99]. AP stenozę tyrėjas, atliekantis procedūrą įvertina vizualiai. VA AP stenozę galima vertinti ir pasinaudojant specialiai sukurta kompiuterine sistema, kuri automatiškai apskaičiuoja stenozės dydį bei ilgį. Tačiau šiais metodais negalima įvertinti AP sudėtį arba jos hemodina-minį reikšmingumą. Šiuo metu yra naudojami šie papildomi tyrimai AP struk-tūriniam įvertinimui: širdies vidukraujagyslinis ultragarsinis tyrimas (VUT) ir optinė koherentinė tomografija (OKT). Papildomai AP sudėtį galima patikslinti šiais metodais: širdies VUT su virtualia histologija (VUT-VH) ir artimąja infraraudonųjų spindulių spektroskopija (AISS).
Pirmą kartą AP plyšimo sąvoka panaudota 1844 m. autopsijos metu tiriant staiga mirusio teatro atlikėjo mirties priežastį [100]. Nuo tada pradėta labiau domėtis AP morfologija ir jos dinamika. Standartiškai AP yra skirsto-mos į stabiliąsias ir nestabiliąsias. Nestabiliosioms AP būdinga: didelė lipi-dinė šerdis, plona skaidulinė kepurėlė, daug makrofagų ir T-limfocitų, mažai lygiųjų raumenų ląstelių. Jose nustatoma didelė MMP proteinazių raiška, ekscentrinis plokštelės remodeliavimasis, didesnė neovaskuliarizacija [101]. Tokios nestabilios AP turi didelę plyšimo riziką ir jos nebūtinai turi būti su ženklia VA spindžio stenoze. Įplyšus AP subendokardinė matrica patenka į kraują ir sąlygoja trombocitų aktyvaciją, agregaciją bei trombo susidarymą [102]. Todėl svarbu įvertinti ne tik AP stenozavimo laipsnį, bet ir jos sudėtį, taip apsprendžiant tolimesnę gydymo taktiką ir siekiant geresnių ŪIS klinikinių išeičių.
27
2.4.1 lentelė. Optinės koherentinės tomografijos, vidukraujagyslinio
ultra-garsinio tyrimo ir artimos infraraudonųjų spindulių spektroskopijos palygi-nimas vertinant aterosklerozinę plokštelę
VUT 40 MHz VUT-VH 20 MHz OKT AISS Angioskopija
Rezoliucija 100 200 10 NA 10–50
Nekrozė + + + ++ +
Fibroateroma
plonu stogeliu – + ++ + +
Remodeliacija ++ ++ + – –
VUT – vidukraujagyslinis ultragarsinis tyrimas; VUT-VH – vidukraujagyslinis ultragarsinis tyrimas su virtualia histologija; OKT – optinė koherentinė tomografija; AISS – artimoji infraraudonųjų spindulių spektroskopija.
2.4.1. Širdies vidukraujagyslinis ultragarsinis tyrimas su virtualia histologija
1971 m. Roterdame pirmą kartą viduširdiniu metodu buvo įvertintos širdies ertmės ir vožtuvai. 1988 m. ši sistema modifikuota ir nuo tada atliekant vidukraujagyslinę echoskopiją, atsirado galimybė struktūriškai įvertinti ir AP. Iš esmės tai invazinis VUT, leidžiantis tiksliai įvertinti kraujagyslės sienelės spindį, sandarą (intimą, mediją, adventiciją), VA AP dydį ir morfologiją [103].
28
skalės pasiskirstymas ir dažnai vadinama dinamine sritimi. Žemo dinaminio diapazono vaizdas atrodo juodai baltas su keliais pilkos spalvos lygiais, o dideliame dinaminiame diapazone esantys vaizdai dažnai būna šviesesni ir kontrastiškai švelnesni [106].
Tai yra auksinio standarto in vivo tyrimas įvertinantis AP sudėtį [103, 107]. Tačiau šis metodas turi ir trūkumų. Neretai būna sunku įvertinti AP komponentus už kalcio sankaupų, dėl susidariusio akustinio šešėlio [108].
Shlofmitz su bendraautoriais įrodė, kad atliekant PVAA su VUT MACE (angl. major adverse cardiac events) procedūros komplikacijų būna reikš-mingai mažiau nei procedūra būtų atlikta naudojant tik angiografiją [109, 110]. Kitas tyrimas įrodė, kad atliekant PVAA su VUT vertinimu randama reikšmingai mažiau restenozių ir pakartotinų revaskuliarizacijų, tačiau nerado sąsajų su mažesniu mirštamumu ir MI dažniu [111]. Galima teigti, kas VUT klinikinė nauda ir pritaikymas praktikoje yra neabejotini.
VUT metu kartu galima atlikti virtualią AP histologiją, įvertinant jos komponentus: fibrozinį stogelį, lipidų, kalcio sankaupas, nekrozę, jungiamojo audinio ypatumus [112]. Naudojant kiaulių modelį buvo nustatyta, kad palyginus su histologiniais tyrimais, VUT-VH yra pakankamai jautrus ir specifiškas, kuriuo galima tiksliai įvertinti AP struktūrinius komponentus [107, 108]. Šie duomenys padeda įvertinti AP stabilumą ir prognozuoti ply-šimo tikimybę. Tai svarbu ir todėl, kad linkusios plyšti plokštelės dažnai plin-ta arterijos sienelės vidinio ir išorinio sluoksnio kryptimi, o įprastinės arterijų angiografijos būdu paprastai aptinkamos tik tos plokštelės, kurios siaurina spindį ir neįvertinama jų struktūra. Manoma VUT-VH kartu suteikia galimy-bę nustatyti ir diagnozuoti spindį ženkliai nesiaurinančias, tačiau kliniškai pakankamai pavojingas AP. Literatūros šaltinių duomenimis, kai kurios ply-šusios AP nesukelia jokios simptomatikos ir savaime sugyja, tačiau tai yra tik nedidelis procentas [112, 113]. Dažniausiai plyšusi AP sukelia ŪIS, kurio klinikinės pasekmės gali būti pačios įvairiausios.
29
raumenų ląstelių su įvairaus laipsnio makrofagų, T-limfocitų infiltracija. Fibroateromą su plonu stogeliu – sudaro didelė nekrozinė šerdis su plonu stogeliu susidedančiu iš nedidelio kiekio lygiųjų raumenų ląstelių ir gausia infiltracja makrofagais, T-limfocitais bei uždegiminėmis ląstelėmis. Den-giančiam stogeliui suplonėjus iki 65 mikronų yra vadinama išopėjusia plokš-tele [112]. Lokalus imuninis atsakas ir susidariusių imuninių kompleksų po-veikis yra lemiantis veiksnys AP progresijai [116]. Todėl svarbu, kad visus AP pažeidimo tipus pakankamai gerai galima nustatyti VUT-VH metu. 2.4.1.1 lentelė. Aterosklerozinės plokštelės tipas vertinat širdies
vidukrauja-gysliniu ultragarsu su virtualia histologija metodu [112]
Pažeidimo tipas Aprašymas
Intimos sustorėjimas <600 μm intimos sustorėjimas
Patologinis intimos sustorėjimas ≥600 μm sustorėjimas >20 proc. apsukiniame ilgyje, fibrozinis–riebalinis audinys >15 proc., nėra kalcio ir nekrozės
Fibrozinė plokštelė Fibrozinis audinys be kalcio ir nekrozės Fibrokalcifikuota plokštelė >10 proc. kalcio, be nekrozės
Fibroateroma >10 proc. nekrotinė šerdis bent trijuose kadruose Fibroateroma su plonus stogeliu >10 proc. nekrozinė šerdis bent trijuose kadruose ir ji
kontaktuoja su kraujagyslės spindžiu 36 laipsnių apsukiniame ilgyje
2.4.1.1 pav. Aterosklerozinės plokštelės tipas vertinat širdies
vidukraujagysliniu ultragarsu su virtualia histologija [112]
30 2.4.2. Optinė koherentinė tomografija
Optinė koherentinė tomografija (OKT) vienas iš naujasnių radiologinių metodų, pradėtų naudoti ir kardiologinėje praktikoje, kurios metu gali būti įvertinamas kraujagyslės spindis, VA AP, jos morfologija, makrofagų tankis plokštelėje, polinkis plyšti, neovaskuliarizacija, gijimas po atliktos angioplas-tikos, trombai, stentų restenozė (2.4.2.1 pav.). Lyginant su VUT jos mažesnė skvarba, tačiau kur kas detalesnė skiriamoji geba (2.4.2.1 lentelė). Šiuo tyri-mu (lyginant su VUT-VH) yra geriau įvertinamas fibroateromos stogelis (2.4.2.2 pav.). OKT pakankamai gerai įvertina visus 3 kraujagyslės sluoks-nius, tačiau dėl savo prastos skvarbos negali įvertinti kraujagyslės remodelia-cijos ypatumų.
Kai kurių autorių duomenimis vertinant lipidinę šerdį OKT yra jautresnis ir specifiškesnis lyginant su VUT [117, 118]. Tačiau daugeliu atveju lipidinės šerdies negalima įvertinti dėl mažos OKT skvarbos (1–1,5 mm). Todėl šiuo tyrimu objektyviai vertinti visą AP struktūrą nėra galima.
2.4.2.1 lentelė. Optinės koherentinės tomografijos ir širdies
vidukraujagys-linio ultragarsinio tyrimo palyginimas
OKT VUT
Rezoliucija 12–15 µm (ašinė) 20–40 µm (lateralinė) 100–200 µm (ašinė) 200–300 µm (lateralinė) Skenavimo diametras 9,7 mm 15 mm
Kadrų skaičius per sekundę 100 kadrų/s 30 kadrų/s Traukimo greitis 20 mm/s 0,5–1 mm/s Skvarba į audinius 1,0–2,5 mm 10 mm
31
2.4.2.1 pav. Optinė koherentinė tomografija: (A) norma; (B) fibrozinė
plokštelė; (C) lipidinė plokštelė; (D) kalcifikuota plokštelė [106]
32
2.4.3. Artimoji infraraudonųjų spindulių spektroskopija (AISS) AISS vienas naujausių invazinių vidukraujagyslinių tyrimų, leidžiančių detaliai įvertinti AP šerdį, jos sudėtį ir struktūrą. Tačiau visų plokštelės kom-ponentų šis tyrimas, deja, negali apibūdinti. Didelės plyšimo rizikos AP vertinimas tampa vis svarbesnis atsiradus naujiems medikamentiniams atero-sklerozės gydymo metodams, ypač naudojant priešuždegiminius medika-mentus ir PCSK9 [120, 121]. Tyrimu, kuriame tirti pacientai sergantys SKA ir ŪIS, buvo įrodyta, kad esant SKA per 1 metus MACE būna reikšmingai dažniau esant dideliam lipidinės šerdies indeksui, nustatytam AISS metodu [122]. Šiuo metu yra sukurti hibridiniai kateteriai kurių pagalba vienmomen-tiškai galima atlikti ir AISS ir VUT, tokiu būdu gaunami labai patikimi rezultatai, kurie yra ypač reikšmingi kardiovaskulinių įvykių prognozavimui.
2.4.3.1 pav. Artimoji infraraudonųjų spindulių spektroskopija [106] 2.4.4. Taškelių žymėjimo echokardiografija
Vienas iš metodų vertinančių KS funkciją yra taškelių žymėjimo echo-kardiografija (TŽE) (angl. speckle-tracking echocardiography).
besi-33
keičiančiuose ultragarso bangos sklidimo kadruose. Sekant taškelių judėjimą galima apskaičiuoti audinių judėjimo greitį, įtampą, įtampos kitimo greitį, poslinkį [123].
Įtampa (angl. strain) – apibūdinama kaip ilgio pokytis tarp dviejų taške-lių [124]. Įtampa gali būti teigiama – kuomet atstumas tarp dviejų tašketaške-lių pailgėja arba neigiama – atstumas tarp taškelių sutrumpėja. Įtampos kitimo greitis (ĮKG) (angl. strain rate) – tai pokyčio greitis tarp dviejų taškelių per tam tikrą laiką (deformacijų dažnis) [124]. KS yra trimatė struktūra, todėl jo deformacija vyksta visomis kryptimis – spinduline, išilgine ir apsukine (2.4.4.1 pav.) [125]. Raumeninės skaidulos yra išsidėsčiusios endokarde, viduriniame sluoksnyje ir epikarde [126, 127]. Šios skaidulos nėra atskirtos, o tarpusavyje glaudžiai susijusios taip sudarydamos vientisą audinį [127]. Apsukine ir išilgine kryptimi deformacija trumpėja, o spinduline kryptimi - ilgėja. TŽE metodikos pagalba galima įvertinti tiek regioninę, tiek bendrą KS deformaciją. Taip pat galima išskirti deformacijos pokyčius pagal kiekvieną VA baseiną [123]. Yra nustatyta, kad subendokardinis sluoksnis, kuris dau-giausiai susideda iš išilginių skaidulų, yra jautrus bei tikslus išemijos atspindys ir yra tinkamas tirti nustatant ankstyvuosius išemijos požymius [128, 129]. Taigi TŽE metodas nėra naujas, tačiau vis labiau vertinamas kaip informatyvus neinvazinis metodas, kuris gali būti sėkmingai naudojamas vertinti ūminius ir lėtinius koronarinius sindromus [130].
Esant miokardo išemijai kinta įtampa ir IKG [131]. TŽE tyrimo vertė vertinant obstrukcinius VA pakitimus ŪIS metu yra detaliai išanalizuota [14– 17]. Nustatyta ir koreliacija tarp KS įtampos ir infarkto zonos dydžio esant išlikusiai gerai KS IF [16]. Esant SKA, GLS yra informatyvus ypač vertinant obstrukcinius VA pakenkimus ramybės metu, o derinant su krūvio mėginiais jo informatyvumas ženkliai padidėja [132]. Yra nustatyta, kad ramybės TŽE metodu vertinama KS sistolinė funkcija (tirta išilginė funkcija) gerai atspin-dinti ženklius KVAK arba 3 VA obstrukcinius pakenkimus [133, 134]. Tuo pačiu buvo parodyta, kad vien KS IF nėra jautrus metodas įvertinti ikiklini-kinę KS disfunkciją [18], nes iki klinikinis KS funkcijos sumažėjimas gali būti sietinas su daugeliu ligų ar būklių: ŪIS, AH, CD, vožtuvų patologija, prieširdžių virpėjimas, širdies nepakankamumas (ŠN) esant išlikusiai gerai KS IF [12, 18, 127, 135, 136]. Todėl tiriant ankstyvuosius išemijos požymius svarbu paneigti gretutines patologijas.
34
Yra labai mažai tyrimų, analizuojančių ramybės echokardiografinių tyri-mų reikšmingumą esant neobstrukciniams VA pakitimams. O atlikti negausūs tyrimai reikšmingų tarpusavio sąsajų nenustatė. Svarbus tyrimas nagrinėjan-tis TŽE metodikos diagnostinę vertę tiriant pacientus su ženkliais VA paken-kimais (>75 proc.), esant neženkliems VA pakenkimams (<75 proc.) bei kontroline grupe. Nustatyta, kad esant ženkliems VA pakenkimams išilginė įtampa yra reikšmingai mažesnė nei kitose grupėse. Spindulinė ir apsukinė įtampa visose grupėse buvo nepakitusi [128], tačiau šiame tyrime nebuvo atsižvelgta į VA tėkmę. Kitas tyrimas, kuriame TŽE metodu buvo tiriami pacientai su VALTF, nustatyta, kad nesant obstrukciniams VA pakitimams ir esant sulėtėjusiai VA tėkmei yra prastesnė KS sistolinė ir diastolinė funkcijos [88]. Šiame tyrime buvo tirta tik išilginė įtampa, kadangi ji jautriausia pradiniams išemijos pokyčiams.
Michelsen ir bendraautoriai [137] ištyrę 963 moteris, kurioms buvo KA, nustatė, kad, nesant obstrukciniams VA pakitimams ir esant VAMD (kuomet CFVR<2,0), krūvio metu GLS sumažėja. Tačiau ramybės metu GLS sąsajų su KS sistoline ir diastoline funkcija nebuvo nustatyta.
2.4.4.1 pav. Miokardo deformacijos ašys [125] 2.4.5. Uždegimo žymenys
dėme-35
sys. Pasirodė, kad tokios lėtinės uždegiminės būklės sukelia aterosklerozės progresavimą kraujagyslių sienelėse įvairiose ligos stadijose, pradedant nuo riebalinės dėmės iki fibro-riebalinės plokštelės susiformavimo [19, 138–141]. Tai būdinga esant hiperlipidemijai, nes cirkuliuojantys kraujyje monocitai pradeda greitai proliferuoti į kraujagyslės intimą, kur diferencijuojasi į makrofagus, o šie savo ruožtu akumuliuoja aterogeniškus cholesteril-esteri-nius lipoproteinus, kurie savo ruožtu modifikuojasi ir suformuoja ateroskle-rozinius darinius [138, 142, 143]. Tokių „ateroskerozinių makrofagų“, dar vadinamų putliosiomis ląstelėmis (angl. foam cells), akumuliacija kraujagys-lės intimoje paskutiniais literatūros duomenimis vaidina pagrindinį vaidmenį ne tik aterosklerozinių procesų etiopatogenezėje, bet ir susiformavusių AP nestabilumui, plyšimui [144, 145] ir trombogenezėje [138, 146].
36
2.4.5.1 lentelė. Citokinų poveikis į aterogenezę [150]
Citokinai Prouždegiminiai citokinai Priešuždegiminiai citokinai
Interleukinai IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15,
IL-18, IL-20, IL-21, IL-23, IL-32 IL-5, IL-10, IL-13, IL-19, IL-27, IL-33, IL-35, IL-37 Kiti TNF-α, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, GM-CSF,
ciklofilinas A, onkostatinas M. TGF-β Hemokinai MCP-1
IL-17, IL-2 Tiriama Tiriama
IL – interleukinas; IFN – interferonas; TNF – tumor nekrozės faktorius (angl. tumour
necrosis factor); TGF – transformuojantis augimo faktorius (angl. transforming growth factor); MCP – miocitų chemotaksio baltymas (angl. monocyte chemo-attractant protein);
GM-CSF – granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius (angl.
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor).
Uždegiminiai markeriai tokie kaip didelio jautrumo CRB, uždegiminiai citokinai (IL-2, IL-6, IL-17, TGF-α, IFN-γ), hemokinai manoma yra susiję su IŠL iniciacija ir progresavimu [22, 23].
Dažniausiai įsivyrauja nuomonė, kad uždegiminiai citokinai yra vieni iš pagrindinių veiksnių formuojantis aterosklerozei [151]. Pvz., interleukinas-6 yra apibūdinamas kaip multifunkcinis citokinas o jo padidėjimas glaudžiai susijęs su ŪIS [22]. Atliktas tyrimas, kuriame lygintos MI, NKA, SKA tiria-mųjų grupės nustatyta, kad IL-6 koncentracija didėja esant sunkesnei IŠL ligos stadijai [23]. Panašūs duomenys pateikiami daugelyje tyrimų tiriant ŪIS ir uždegiminių žymenų sąsajas. Literatūros apžvalgose radome dar vieną įdo-mų tyrimą su pacientais sergančiais STMI (ST pakilimo miokardo infarktas). Jiems papildomai vertintas VA lėtos tėkmės fenomenas (VALTF), kuris ki-tuose tyrimuose nebuvo vertintas. Nustatyta, kad IL-6 titras buvo ženkliai di-desnis pacientams, kuriems po kaltosios VA atvėrimo nustatytas VALTF, lyginant su analogiška grupe kuriems VALTF nebuvo stebėtas [76]. Kefer su bendraautoriais ištyrė, kad SKA sergantiems pacientams atlikus planinę PVAA ir stentavimą, po kelių valandų IL-6 padidėja, nors troponinas (mio-kardo nekrozės žymuo) išlieka normos ribose [152]. Tai gali būti siejama su vietine makrofagų, limfocitų aktyvacija bei jų inicijuotu kraujagyslės sienelės ir AP pažeidimu, kuriuos gali sąlygoti stento implantavimo metu padaryta mechaninė pažaida, t. y. sukeliama lokali trumpalaikė hipoksija [153]. Taip pat buvo nustatytas IL-6 glaudus ryšys su VA stentų restenoze. Galima teigti, kad IL-6 kaip multifunkcinis citokinas greičiausiai reguliuoja humoralinį ir ląstelinį atsaką ir yra vienas iš pagrindinių veiksnių darančių įtaką uždegimi-niams procesams ir jų sąlygojamam audinių pažeidimui [153].
prolife-37
38
39
40
3. DARBO METODIKA
3.1. Tiriamųjų kontingentas Pacientų įtraukimo į tyrimą kriterijai:• Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (toliau – Kauno klinikų) Kardiologijos klinikoje stacionarizuoti suaugę pacientai, sergantys II–III laipsnių SKA, sutikę dalyvauti tyrime ir pasirašę Informuoto asmens sutikimo formą.
• Šių pacientų pastarojo stacionarizavimo metu VAA nustatytos neobstrukcinės VA stenozės (≤50 proc.) arba aterosklerozinių poky-čių nenustatyta.
Pacientų neįtraukimo į tyrimą kriterijai:
• Anamnezėje prieš daugiau negu 7 dienas iki įtraukimo į tyrimą atlikta VAA.
• Persirgtas MI arba nustatyta NKA.
• VAA metu nustatyta VA anomalijų, fistulių arba kitų pokyčių, galin-čių lemti tyrimo rezultatus.
• Bloga dėl individualių veiksnių echokardiografinių vaizdų kokybė. • Nustatyta reikšminga širdies vožtuvų patologija.
• Nustatyta ritmo ir laidumo sutrikimų, galinčių turėti įtakos vaizdinių tyrimų kokybei.
• Asmenys, turintys psichikos sutrikimų. • Nepagydomomis ligomis sergantys asmenys.
• Besilaukiančios ir (arba) krūtimi maitinančios moterys 3.2. Tiriamųjų suskirstymas į grupes
Į tyrimą pakviesti dalyvauti Kauno klinikose dėl stabiliosios krūtinės anginos stacionarizuoti pacientai, kurie atitiko įtraukimo ir neatitiko neįtrau-kimo į tyrimą kriterijus.
obstruk-41
cinių VA pokyčių ir yra miokardo išemijos objektyvių įrodymų [36]. MVA, esant VALTF, grupę sudarė pacientai, atitikę visus keturis MVA diagnostikos kriterijus: teigiama miokardo išemijos simptomatika; nėra obstrukcinių VA pažeidimų; yra objektyviai įrodyta miokardo išemija ir įrodyta sutrikusi miokardo mikrovaskulinė funkcija [36]. Visiems tiriamiesiems buvo atlikta VAA, įvertintas vainikinių arterijų lėtos tėkmės fenomenas, įvertinti miokar-do deformacijos parametrai, ištirti uždegimo žymenys (IL-6, IL-10, IL-17A ir TGF-β). Po 2 metų 96 tiriamieji atvyko II vizito. Buvo pakartotinai atlikta ir įvertinta taškelių žymėjimo echokardiografija. Po 4 metų dar papildomai įvertinta 134 tiriamųjų medicininė dokumentacija ir, atsižvelgiant į klinikinę eigą, tiriamieji buvo suskirstyti į 2 grupes: tiriamųjų būklė pablogėjo, t. y. tiriamieji, kuriems per 4 metų laikotarpį reikėjo kardiologo konsultacijos dėl pablogėjusios būklės, ir nepakitusi, t. y. tiriamieji, kuriems per tirtą laikotarpį nereikėjo kardiologo konsultacijos.
Kontrolinę grupę sudarė sveiki asmenys (n = 28), kuriems tyrimo metu netaikytas joks medikamentinis gydymas ir neturintys KA.
Tyrimas atliktas gavus Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimą, protokolo Nr. 1, versija 1, Nr. BE-2-31, 2013-12-05.
3.3. Vainikinių arterijų angiografijos tyrimo metodika
Visiems Kauno klinikų Kardiologijos klinikoje gydytiems ir į tyrimą įtrauktiems pacientams buvo atlikta VAA. VAA tyrimas atliktas, naudojant angiografus: INNOVA 4100 SE MEDICAL SYSTEM 2007, INNOVA 2000 SE MEDICAL SYSTEM 2000 ir INNOVA 3100 IQ SE MEDICAL SYSTEM 2011 (GE Healthcare, Sweden).
42
esant <50 proc. – neryškus (neobstrukcinis) VA pažeidimas ir esant >50 proc. – kaip ryškus obstrukcinis pažeidimas. Į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kurių VA nenustatyti ateroskleroziniai pokyčiai arba AP<50 proc.
Reikia paminėti, kad kiekvieno žmogaus VA topografinis išsidėstymas yra gana individualus. Todėl kiekvieno paciento buvo įvertintas kraujotakos tipas. VA tiekia kraują tam tikriems apibrėžtiems miokardo segmentams. Tačiau apatinės sienelės maitinimas priklauso nuo vyraujančio kraujotakos tipo: dešiniojo, kairiojo arba mišraus. Dešinysis tipas – užpakalinė nusilei-džiančioji VA atsišakoja nuo dešiniosios vainikinės arterijos (DVA). Kairysis tipas – užpakalinė nusileidžiančioji VA atsišakoja nuo gaubiančiosios šakos (GŠ). Mišrus (pusiausvirasis) – užpakalinė nusileidžiančioji VA atsišakoja nuo GŠ ir DVA vienodai.
3.4. Vainikinių arterijų lėtos tėkmės fenomeno vertinimo metodika Kraujo tėkmei įvertinti vartoti TIMI (angl. Thrombolysis In Myocardial
Infarction) tėkmės kriterijai.
TIMI kadrų skaičius apibrėžiamas kaip kadrų skaičius, per kurį kont-rastas nuteka vainikine kraujagysle nuo proksimaliosios iki distaliosios (tiks-linės) dalies. Pirmasis kadras pradedamas skaičiuoti, kai suleista kontrastinė medžiaga visiškai paliečia kraujagyslės sieneles (skaičiuojant GŠ ir PTŠ – kairiosios vainikinės arterijos kamieną (3.4.1 pav.), o DVA – DVA proksi-maliąją kraujagyslės dalį (3.4.4 pav.)). Kiekvienos VA paskutinis kadras skaičiuojamas skirtingai: DVA – ties pirmąja užpakaline šonine (r.
postero-lateralis) šaka (3.4.5 pav.), PTŠ – distaliąja dvišakuma, ties širdies viršūne,
kitaip dar vadinama „banginio uodega“ (3.4.2 pav.), GŠ – didelės neaštraus kampo marginalinės šakos arba GŠ, esant ilgesnei šakai – distaliąja dviša-kuma (3.4.3 pav.).
Vertinant TIMI tėkmę, literatūroje įprastai pateikiamos angiografijos nustatymo – 30 kadrų per sekundę greičiu – normos. Neretai įvairūs centrai naudoja skirtingus nustatymus: 15, 12.5, 25 kadrų per sekundę greičius. Tokiais atvejais tėkmės parametrus galima standartizuoti pritaikius atitinka-mus koeficientus. Mūsų atliktos VAA buvo naudojamas 15 kadrų per sekundę greitis, todėl visi gauti skaičiai palyginimui buvo padauginti iš 2 [90].
PTŠ, palyginti su DVA ir GŠ, yra gana ilga kraujagyslė, todėl jai apskai-čiuoti pagal metodikas reikia vartoti koeficientą 1,7, t. y. gautą skaičių pada-lyti iš 1,7. Taip koregavus skaičius gautas rezultatas atitinkamai vadinamas koreguotuoju TIMI kadrų skaičiumi (KTKS) [90].
43
3.4.1 pav. Pirmasis priekinės nusileidžiančiosios ir
gaubiančiosios šakų vertinimo TIMI kadras
44
3.4.3 pav. Paskutinis priekinės nusileidžiančiosios šakos
vertinimo TIMI kadras
3.4.4 pav. Pirmasis dešiniosios vainikinės arterijos
45
3.4.5 pav. Paskutinis dešiniosios vainikinės arterijos
vertinimo TIMI kadras
3.5. Vidukraujagyslinio ultragarsinio tyrimo virtualiąja histologija metodika
Procedūros nauda ir rizika visada buvo svarstoma individualiai. Tyrimas buvo atliekamas nustačius pavienių AP ir esant techninėms tyrimo atlikimo galimybėms. Tyrimas nebuvo atliekamas esant difuzinei, smulkiųjų VA pažaidai.
Nusprendus atlikti VUT-VH, procedūra tęsiama per tą patį arterijos įter-piklį. Pirmiausia suleidžiamas antikoagulianto, įprastai heparino (100 VV/kg) ir į vainikinę arteriją – glicerolio trinitrato (100–200 µg), siekiant išvengti galimo kraujagyslių spazmo. 6 F (frenčių) kreipiamieji kateteriai parenkami pagal tikslinę kraujagyslę (kairioji arba dešinioji) arba anatominius VA ypatumus. Įstūmus perkutaninę transliuminalinę vainikinės arterijos angio-plastikos vielutę į tikslinę kraujagyslę, atitinkamai įstumiamas VUT-VH kateteris (Volcano Eagle Eye Gold IVUS, Philips, USA) 10 mm distaliau norimos įvertinti AP. Pradedamas automatinis kateterio atitraukimas 1 mm/s greičiu. Duomenys įrašomi ir išsaugojami VUT-VH aparato sistemoje. Įrašas sustabdomas pasiekus proksimaliąją VA dalį. Gauti vaizdai išsaugomi ir archyvuojami. VUT-VH tyrimas analizuotas naudojant Volcano Corporation IVUS-VH analizės sistemą.
46
buvo atliktas automatinio traukimo režimu 1 mm/s greičiu. Vertinimas buvo pradedamas 10 mm žemiau ir baigiamas 10 mm aukščiau AP. Tačiau pagal rekomendacijas į analizę įtrauktos daugiausiai nekrozinio komponento turė-jusios AP dalys, apimant bent 3 segmentus, kuriuose buvo rasta >10 proc. nekrozinio komponento. Jeigu nekrozės buvo mažiau, tuomet kaip tikslinė vieta buvo analogiškai pasirenkamas > 10 proc. esantis kalcio komponentas. Baigus tyrimą buvo pakartojama VA 2 projekcijų angiografija, siekiant įvertinti galimas procedūros komplikacijas.
3.5.1 pav. Aterosklerozinės plokštelės įvertinimas naudojant VUT-VH NC – nekrozės, DC – kalcio, FI – jungiamojo audinio, FF – riebalinio komponentas.
3.6. Echokardiografijos tyrimo metodika
47
3.6.1. Pagrindinė echokardiografijos tyrimo metodika
Remiantis Europos kardiologų draugijos pateiktomis echokardiografinių matavimų rekomendacijomis [173], buvo atlikti šie matavimai:
• Priekrūtinkaulinės ilgosios KS ašies echokardiografiniuose vaizduose matuoti rodikliai: KS galinis sistolinis dydis (KSGSN) milimetrais (mm); KS galinis diastolinis dydis (KSGDD) mm; tarpskilvelinė pert-vara (TSP) diastolėje mm ir užpakalinė sienelė (US) diastolėje mm. • Viršūniniuose 4 ir 2 ertmių echokardiografiniuose vaizduose matuoti
rodikliai: KS galinis diastolinis tūris (KSGDT) ir KS galinis sistolinis tūris (KSGST). Iš jų apskaičiuota KS išstūmio frakcija pagal Simp-soną vartojant formulę: (KSGDT-KSGST) / KSGDT × 100 proc. Tėkmei per dviburį vožtuvą vertinti naudotas impulsinis dopleris. Ma-tuoti šie parametrai: maksimalusis KS ankstyvo prisipildymo greitis (A), maksimalusis tėkmės pro dviburį vožtuvą greitis susitraukiant prieširdžiams (A), deceleracijos trukmė, apskaičiuotas E/A santykis. Audinių dopleriu pa-matuoti ankstyvieji MV žiedo šoninės KS sienelės ir pertvariniai diastoliniai greičiai (e’). E/e’ santykis apskaičiuotas iš šoninio ir petvarinio e’ vidurkio [173, 174].
3.6.2. Miokardo deformavimosi rodiklių matavimo metodika, taikant taškelių žymėjimo echokardiografiją
Taškelių žymėjimo analizei atlikti vartota kompiuterio programa
EchoPac 6.1 (GE, Horten, Norway).
Pirmiausia prieš pradedant analizę impulsiniu dopleriu užrašytoje dvibu-rio vožtuvo kraujotakos kreivėje pažymimas dvibudvibu-rio vožtuvo atsivėrimo (MVA) bei užsivėrimo laikai (MVU) bei atitinkamai KS nutekamojo trakto kraujotakos kreivėje pažymimas aortos vožtuvo atsivėrimo (AVA) ir užsivė-rimo laikai (AVU) laikai.
