MESSAGGIO EMESSO MESSAGGIO RICEVUTO

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(1)

MESSAGGIO EMESSO MESSAGGIO RICEVUTO

G.D.

(2)

CRHCRH

Fisico Fisico

Emozione Emozione

Chimico Chimico

(ipoglicemia) (ipoglicemia)

Altri Altri

STRESSSTRESS

Circuito controregolatore lungo Circuito controregolatore lungo

ACTHACTH

Feedback lungo Feedback lungo Feedback lungo

Feedback lungo CorticotropiCorticotropi

(3)

Fisiologia della neuroregolazione dell’asse CRH-ACTH- Fisiologia della neuroregolazione dell’asse CRH-ACTH-

corticosurrene corticosurrene

GENEGENE

Esone 1 Esone 1

Introne 1 Introne 1

Esone 2 Esone 2

Introne 2 Introne 2

Traslazione e Rimozione del Segnale Traslazione e Rimozione del Segnale

mRNAmRNA

Regione Traslata Regione Traslata

Trascrizione Trascrizione

POMCPOMC

Clivaggio Post-Traslazionale Clivaggio Post-Traslazionale N-POMC 1-76

N-POMC 1-76 J-PEPTIDEJ-PEPTIDE ACTH 1-39ACTH 1-39 -LPH-LPH

N-POMC 1-48

N-POMC 1-48 -MSH-MSH -LPH-LPH ENDEND

Stati Patologici

Stati Patologici Processo ParzialeProcesso Parziale (30%)

(30%)

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• L’ACTH è secreto episodicamente dall’ipofisi e ha un’emivita in circolo di circa 20 minuti.

• L’ampiezza, ma non la frequenza, dei picchi secretori varia nell’arco delle 24 ore, con una secrezione massima tra le 6 ed 8 del mattino e declina dopo un nadir serale.

• Pattern di secrezione legato al ritmo sonno veglia.

• I fattori che stimolano la secrezione di ACTH sono il CRF-41 e l’ormone Arginina Vasopressina.

• La 5 idrossitriptamina e l’acetilcolina stimolano la

secrezione di CRF, differentemente il GABA esercita

un’influenza inibitoria.

(5)

Le ghiandole surrenali

Situate in corrispondenza del polo renale superiore ed adiacenti ad esso.

La vascolarizzazione deriva direttamente dall’aorta, dalle arterie renali e dalle arterie freniche.

Le vene surrenaliche di destra confluiscono

direttamente nella cava inferiore, quelle di sinistra

sono tributarie della vena renale omolaterale.

(6)

Surreni

Costituiti da:

• ZONA CORTICALE 90%

(derivazione mesodermica)

• ZONA MIDOLLARE 10%

(derivazione neuroectodermica)

(7)

Compartimenti funzionali della corteccia surrenale

ZONA glomerulare fascicolare reticolare

PRINCIPALE

ORMONE SECRETO aldosterone cortisolo DHEA

FATTORI DI sistema renina- ACTH ACTH

CONTROLLO angiotensina

(8)
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(11)

Corticosurrene: ormoni steroidei

Glucocorticoidi → promuovono la formazione del glucosio dalle proteine, favoriscono la deposizione dei grassi,

incrementano il flusso ematico renale, riducono i processi infiammatori, esercitano un’azione antiinsulinica diretta.

Mineralcorticoidi → favoriscono l’assorbimento del sodio e l’eliminazione del potassio a livello dei tubuli renali, con riassorbimento di acqua.

Androgeni → concorrono alla mascolinizzazione ed

all’anabolismo proteico, modificano le masse muscolari.

(12)

Cortisolo:

↑ Neoglucogenesi

↑ Lipolisi

↑ Glicogenosintesi

↓ Captaz. glucosio (muscolo)

↓ Sintesi proteica

↑ Catabolismo proteico

↑ Rilascio amino acidi

(13)

Fisiopatologia e clinica corticosurrenalica

• Insufficienza corticosurrenalica

• Sindromi da iperfunzione

surrenalica

(14)

Insufficienza corticosurrenalica

Inadeguata secrezione di ormoni della corteccia surrenale, in particolare di cortisolo, come conseguenza della distruzione di più del 90% della corticale del surrene (iposurrenalismo primario) o di un deficit della secrezione ipofisaria di ACTH (iposurrenalismo secondario

*

) o della secrezione ipotalamica di CRH (iposurrenalismo terziario)

*spesso secondario a terapia prolungata con corticosteroidi in malattie infiammatorie, allergiche, autoimmuni

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Insufficienza corticosurreralica cronica primitiva o Morbo di Addison: etiologia

• Adrenalite autoimmune 80%

• Tubercolosi 19%

• Altre 1%

– Istoplasmosi, blastomicosi, sarcoidosi – Emocromatosi, amiloidosi

– Malattie opportunistiche associate all’AIDS – Adrenomielodistrofia

– Carcinomi metastatici

– Deficit congenito familiare dei glucocorticoidi – Resistenza isolata ai glucocorticoidi

– Iatrogene: ketoconazolo, mitotate, aminoglutemide, metirapone

(16)

Morbo di Addison

La forma più frequente è quella autoimmune caratterizzata da un’infiltrazione di linfociti T citotossici, che porta all’atrofia bilaterale della corticale dei surreni.

Sono stati individuati anticorpi circolanti contro la 21-idrossilasi ( raramente 17α-idrossilasi).

Talvolta si associa ad altre malattie autoimmuni:

• SPA di tipo 1 (m.di Addison, ipoparatiroidismo, candidosi mucocutanea)

• SPA di tipo 2 (m. di Addison, tiroidite di Hashimoto, DM1)

(17)

Morbo di Addison: patogenesi

Distruzione o atrofia primaria del corticosurrene

→ riduzione dei corticosteroidi (cortisolo) → inefficace controregolazione ipotalamo- ipofisaria→ aumento della secrezione di CRH e dei peptidi derivanti dalla pro-opiomelanocortina ACTH e MSH (responsabile della melanodermia).

All’ipocortisolismo si associa ipoaldosteronismo.

(18)

Morbo di Addison: quadro clinico

• Astenia e adinamia intensa

• Stato depressivo e apatia

• Anoressia

• Disturbi gastrointestinali (vomito, diarrea, dolori crampiformi)

• Dimagramento

• Disordini elettrolitici (iperpotassiemie, iposodiemia)

• Disidratazione

• Ipotensione arteriosa (vertigini in ortostatismo e lipotimie)

• Desiderio di cibi salati

• Ipoglicemia

• Iperazotemia (da riduzione del filtrato glomerulare)

• Melanodermia (iperpigmentazione)

(19)

Morbo di Addison: diagnosi

• Dosaggio cortisolo libero urinario 24 ore (ridotto)

• Dosaggio ACTH (utile per differenziare l’ipocorticosurrenalismo primario da quello secondario e terziario – aumentato nel primo caso)

• PRA (elevata, per diminuita produzione di aldosterone)

• Elettroliti plasmatici (iperkaliemia, iposodiemia)

• Dosaggio Ab anti-surrene

(20)

Morbo di Addison: terapia

Terapia sostitutiva: somministrazione di

dosi adeguate di idrocortisone o cortisone

acetato; a volte utile l’associazione con

farmaci ad azione mineral attiva

(fluoroidrocortisone)

(21)

Sindromi da iperfunzione surrenalica

La SINDROME di CUSHING è una

condizione di iperfunzione cortico-

surrenalica caratterizzata da una prevalente

iperincrezione di cortisolo.

(22)

Sindrome di Cushing

• ACTH-dipendente

– Morbo di Cushing 68%

(ipersecrezione ipofisaria di ACTH) – Sindrome da ACTH ectopico 12%

( es. carcinoma a chicco d’avena del polmone)

• ACTH-indipendente

– Adenoma surrenalico 10%

– Carcinoma surrenalico 8%

– Iperplasia surrenalica micronodulare 1%

– Iperplasia surrenalica macronodulare < 1%

(23)

Sindrome di Cushing: quadro clinico

• Obesità centripeta 94%

• Pletora facciale (facies lunare) 84%

• Ridotta crescita lineare (nel bambino) 80%

• Oligo-menorrea 76%

• Irsutismo 73%

• Ipertensione 72%

• Ridotta tolleranza glicidica 67%

• Impotenza 67%

• Osteopenia con fratture 59%

• Debolezza muscolare miopatia 58%

(24)

Sindrome di Cushing: quadro clinico

• Strie rubre 57%

• Edema periferico 56%

• Acne, cute grassa 53%

• Facilità alle ecchimosi 53%

• Disturbi psichici 48%

• Polidipsia-poliuria 34%

• Insufficienza cardiaco-congestizia 22%

• Calcoli renali 16%

• Cefalea 14%

• Melanodermia (s.da ACTH ectopico) 6%

(25)
(26)

Sindrome di Cushing: diagnosi

• Dosaggio del cortisolo libero urinario delle 24 ore

• Dosaggio cortisolo plasmatico (ritmo circadiano 8-16-23)

• Dosaggio ACTH plasmatico

• Test di inibizione con alte dosi di desametasone

(test di Liddle) per la diagnosi differenziale tra

Morbo di Cushing e S. dell’ACTH ectopico

(27)

Sindrome di Cushing: terapia

Chirurgica :

– asportazione adenoma ipofisario ACTH- secernente

– asportazione adenoma surrenalico monolaterale cortisolo-secernente

– Surrenectomia bilaterale in caso di iperplasia

nodulare bilaterale (seguita da terapia

cortisonica sostitutiva)

(28)

Sintesi dei mineralcorticoidi

Zona glomerulosa

Stimoli: - ACTH

- Angio II

(29)

Azione dell’aldosterone sui

tubuli renali

(30)

Sistema renina-angiostensina aldosterone

(app. iuxtaglom.) Renina ACE (tessuti:polmone)

Angiotensinogeno → Angiotensina I → Angiotensina II*

(fegato)

+

Su.rrene (z. glomerulare) Secrez.

Aldosterone

*↑P.A. ↑ Na+

↑Vol. Plasm. ↓ K+ ↑Vasocostriz. ↓ −

Renina

(31)
(32)

Iperaldosteronismo

• Primitivo (Sindrome di Conn)

• Secondario

(33)

Fisiopatologia iperaldosteronismo primitivo (S.di Conn)

↑ aldosterone → ↑ rit Na

+

→ ↑ perdita k

+

↓ renina ↓

↓ angio II

(34)

Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn)

• Aumentata ed inappropriata produzione di aldosterone → ritenzione Na, ipertensione arteriosa, bassa renina plasmatica, ipok

• Epidemiologia

- 2 % degli ipertesi

- F/M: 2 - 2,5/1 (adenoma; iperplasia M=F)

-Età: tutte (prev. 3a - 4a decade)

(35)

Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn)

• Anatomia patologica

– Adenoma (50%)

– Carcinoma (molto raro)

– Iperplasia bilaterale (nodulare o diffusa) (50%)

• Idiopatica

• Sensibile ai glucocorticoidi (ACTH-“iperdipendente”)

• Iperplasia monolaterale (molto rara)

(36)

Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn):

Quadro Clinico

• Ipertensione arteriosa (da lieve a grave, prevalentemente diastolica)

• Ipopotassiemia

• Alcalosi, tetania (rara)

• Poliuria, polidipsia (insensibilità ADH)

• Aritmie cardiache (ipertensione art., ipoK)

• Cefalea

• Edemi generalmente assenti

(37)

Iperaldosteronismo primitivo:

dati di laboratorio

• Aldosterone plasmatico aumentato

• Ipokaliemia

• PRA soppressa

• Evidenza per adenoma

– Livelli di aldosterone non modificabili con:

• Test posturali (3 ore stazione eretta)

• Carico di sale

• Somministrazione di captopril

– Studi morfofunzionali

• TAC/RMN

• Scintigrafia surrenalica con iodocolesterolo

• Cateterismo vene surrenaliche

(38)

Iperaldosteronismo primitivo: cenni di terapia

• Adenoma

– Surrenectomia monolaterale

• Controllo ipertensione

– 90% a breve termine – 70% a lungo termine

• Iperplasia bilaterale

– Surrenectomia bilaterale (rara) – Terapia medica

• Spironolattone, canrenoato di K, amiloride

• Altri farmaci anti-ipertensivi: Ca antagonisti

(39)

Iperaldosteronismi secondari

• Con ipertensione arteriosa (> produzione di renina)

– Ipertensione nefrovascolare – Ipertensione maligna

– Reninoma

• Senza ipertensione arteriosa(> volume plasmatico (edemi)/< K+)

– Scompenso circolatorio – S.nefrosica

– Cirrosi epatica

– Tubulopatie renali – Diarrea, vomito

– Abuso di diuretici, lassativi – S. di Bartter

(40)

Fisiopatologia e clinica della midollare surrenalica

La midollare è la parte centrale delle ghiandole surrenali.

È una struttura altamente specializzata del sistema nervoso simpatico.

Di origine neuroectodermica, fa parte del sistema

simpatocromaffine e sintetizza catecolamine: adrenalina (80%), noradrenalina e, in piccola quantità, dopamina.

(41)

Cenni di Embriologia Cenni di Embriologia

Il tessuto cromaffine della midollare Il tessuto cromaffine della midollare surrenalica e dei gangli del sistema nervoso surrenalica e dei gangli del sistema nervoso simpatico ha un’origine comune, dalla simpatico ha un’origine comune, dalla cresta neurale.

cresta neurale. I precursori del sistema simpatico, i I precursori del sistema simpatico, i simpatogoni, originano dalla cresta neurale simpatogoni, originano dalla cresta neurale migrano ventralmente differenziandosi nei migrano ventralmente differenziandosi nei neuroblasti paravertebrali e preaortici. Da neuroblasti paravertebrali e preaortici. Da queste cellule originano quelle gangliari e i queste cellule originano quelle gangliari e i feocromoblasti.

feocromoblasti.

La midollare del surrene origina dai La midollare del surrene origina dai feocromoblasti, migrano dai gangli feocromoblasti, migrano dai gangli simpatici nella corticale surrenale formando simpatici nella corticale surrenale formando degli agglomerati cellulari da cui origina la degli agglomerati cellulari da cui origina la midollare surrenale.

midollare surrenale.

(42)
(43)

Il flusso ematico a livello della Il flusso ematico a livello della midollare surrenalica deriva midollare surrenalica deriva

dall’arteria frenica inferiore, dall’arteria frenica inferiore, derivante dall’aorta, dall’arteria derivante dall’aorta, dall’arteria

renale e

renale e dal sistema portale dal sistema portale corticomidollare

corticomidollare che origina dalla che origina dalla zona reticolare della corteccia zona reticolare della corteccia

surrenale.

surrenale.

(44)

OHOH

NHNH22 COCO22HH

Tirosina

Tirosina (alpha metilparatirosina)(alpha metilparatirosina)

Tirosina idrossilasi Tirosina idrossilasi

(cAMP protein kinase, Glucocorticoid) (cAMP protein kinase, Glucocorticoid)

Diidrossifenilalanina (DOPA) Diidrossifenilalanina (DOPA)

Dopamina Dopamina Norepinefrina Norepinefrina

OHOH

NHNH22 OHOH

OHOH

Decarbossilasi aminoacida Decarbossilasi aminoacida L-aromatica

L-aromatica

Dopamina

Dopamina idrossilasiidrossilasi

Epinefrina Epinefrina

Feniletanolamina Feniletanolamina

N-metiltransferasi (PNMT) N-metiltransferasi (PNMT)

OHOH

NN OHOH

OHOH

CHCH33 HH

Sistema APUD Sistema APUD

(amine precursor uptake (amine precursor uptake

and decarboxylation) and decarboxylation)

(45)

La rimozione delle catecolamine avviene La rimozione delle catecolamine avviene principalmente attraverso il meccanismo di captazione principalmente attraverso il meccanismo di captazione delle stesse nel terminale presinaptico chiamato delle stesse nel terminale presinaptico chiamato uptake-I.

uptake-I.

Le catecolamine vengono metabolizzate dalla Catecol- Le catecolamine vengono metabolizzate dalla Catecol- O-metiltransferasi (COMT), che converte la NE in O-metiltransferasi (COMT), che converte la NE in normetanefrina e la epinefrina in metanefrina e dalla normetanefrina e la epinefrina in metanefrina e dalla monoammino ossidasi (MAO) che converte la monoammino ossidasi (MAO) che converte la metanefrina e normetanefrina in acido vanilmandelico metanefrina e normetanefrina in acido vanilmandelico

e la NE e E in acido 3,4 diidrossi mandelico.

e la NE e E in acido 3,4 diidrossi mandelico.

Le catecolamine possono anche essere rimosse dal Le catecolamine possono anche essere rimosse dal tessuto extraneuronale uptake-2, specialmente dal tessuto extraneuronale uptake-2, specialmente dal fegato e dal rene, dove sono metabolizzate.

fegato e dal rene, dove sono metabolizzate.

(46)

Le catecolamine sono immagazzinate in Le catecolamine sono immagazzinate in granuli secretori attivamente da una pompa granuli secretori attivamente da una pompa H H

++

+ ATP e proteine trasportatrici quali la + ATP e proteine trasportatrici quali la

vesicular monoamine transporters (VMATs) vesicular monoamine transporters (VMATs)

Metaiodiobenzilguanidina (MIBG) I

Metaiodiobenzilguanidina (MIBG) I

131131

o o I I

123 123

è è importato dalla VMATs nei granuli secretori importato dalla VMATs nei granuli secretori

della midollare surrenalica

della midollare surrenalica

(47)

I recettori alpha hanno un effetto eccitatorio con I recettori alpha hanno un effetto eccitatorio con

l’eccezione del tratto gastrointestinale, dove producono l’eccezione del tratto gastrointestinale, dove producono

effetti inibitori.

effetti inibitori.

I recettori beta producono effetti inibitori eccezione fatta I recettori beta producono effetti inibitori eccezione fatta

del cuore, dove hanno uno stimolo eccitatorio.

del cuore, dove hanno uno stimolo eccitatorio.

Ruolo fondamentale dei recettori Ruolo fondamentale dei recettori

adrenergici a livello periferico

adrenergici a livello periferico

(48)

Recettori

Recettori   Adrenergici Adrenergici

Sottotipo

Sottotipo 11 22

Agonisti

Agonisti epinefrinaepinefrina norepinefrina norepinefrina Fenilefrina

Fenilefrina ClonidinaClonidina Metossamina

Metossamina a-metil NE a-metil NE Antagonisti

Antagonisti Fentolamina, FenossibenzaminaFentolamina, Fenossibenzamina Prazosina

Prazosina YohimbineYohimbine Terazosina

Terazosina rauwolscinerauwolscine Secondi

Secondi FosfatidilinositoloFosfatidilinositolo ↓ dell’AMP ciclico↓ dell’AMP ciclico Messaggeri

Messaggeri ↑ del Ca↑ del Ca2+ 2+ intracellulareintracellulare ↓ o ↑ del Ca↓ o ↑ del Ca2+ 2+ e dello scambio e dello scambio Na Na ++ /H /H ++

Effetti

Effetti Vasocostrizione,Vasocostrizione, ↓ della NE presinaptica,↓ della NE presinaptica, sistemici

sistemici rilassamento intestinale,rilassamento intestinale, aggregazione delleaggregazione delle contrazione uterina,

contrazione uterina, plasmacellule, plasmacellule, midriasi

midriasi vasoconstizione, vasoconstizione, ↓ secrezione ↓ secrezione insulinica

insulinica

(49)

Recettori

Recettori   Adrenergici Adrenergici

Sottotipo

Sottotipo  Agonisti

Agonisti Isoprotenerolo, Epinefrina, NEIsoprotenerolo, Epinefrina, NE



DenopaminaDenopamina Terbutalina, ClenbuteroloTerbutalina, Clenbuterolo Albuterolo Albuterolo Antagonisti

Antagonisti Propanololo, Nadololo, TimololoPropanololo, Nadololo, Timololo Metoprololo

Metoprololo ICI 118551ICI 118551

AtenololoAtenololo Secondi

Secondi ↑ dell’AMP↑ dell’AMP ↑ dell’AMP↑ dell’AMP messaggeri

messaggeri ciclicociclico ciclicociclico Effetti

Effetti ↑ frequenza cardiaca ↑ frequenza cardiaca Rilassamento della Rilassamento della Sistemici

Sistemici ↑ contrattilità↑ contrattilità muscolatura lisciamuscolatura liscia

lipolisilipolisi ↑ glicogenolisi nel ↑ glicogenolisi nel

↑ secrezione di

↑ secrezione di muscolo scheletricomuscolo scheletrico renina

renina ↑ NE presinaptica↑ NE presinaptica

(50)

Recettori

Recettori  

3 3

adrenergici aumentano adrenergici aumentano la termogenesi a livello del tessuto la termogenesi a livello del tessuto adiposo bruno ed aumentano la adiposo bruno ed aumentano la

lipolisi

lipolisi

(51)

Qualsiasi tumore che produce, Qualsiasi tumore che produce, immagazzina e secerne catecolamine immagazzina e secerne catecolamine ed innesca la patologia caratterizzata ed innesca la patologia caratterizzata da un eccessivo rilascio di da un eccessivo rilascio di

catecolamine, può essere considerato catecolamine, può essere considerato un un feocromocitoma feocromocitoma ed essere trattato ed essere trattato

come tale indipendentemente dalla come tale indipendentemente dalla

sua localizzazione

sua localizzazione

(52)

Feocromocitoma Feocromocitoma

La più importante malattia della midollare surrenale La più importante malattia della midollare surrenale è il Feocromocitoma.

è il Feocromocitoma.

Nella ghiandola surrenale si ha 85%- 90% dei tumoriNella ghiandola surrenale si ha 85%- 90% dei tumori

Le localizzazione extra surrenale può essere trovata in Le localizzazione extra surrenale può essere trovata in

organi che originano dalla cresta neurale –Corpo carotideo, organi che originano dalla cresta neurale –Corpo carotideo, chemorecettori aortici, gangli simpatici, organo di

chemorecettori aortici, gangli simpatici, organo di

Zuckerkand- e sono detti paraganglioma, chemodectoma.

Zuckerkand- e sono detti paraganglioma, chemodectoma.

Incidenza del 0.8 x 100000 per annoIncidenza del 0.8 x 100000 per anno

La frequenza è uguale in entrambi i sessi, sono più La frequenza è uguale in entrambi i sessi, sono più frequenti tra i 30 e i 50 anni.

frequenti tra i 30 e i 50 anni.

Il 10% dei casi sono bilaterali nella forma sporadica .Il 10% dei casi sono bilaterali nella forma sporadica .

Il 50% dei casi sono bilaterali e generalmente Il 50% dei casi sono bilaterali e generalmente intrasurrenalici nella forma familiare .

intrasurrenalici nella forma familiare .

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Forma familiari di Feocromocitoma I Forma familiari di Feocromocitoma I

Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2a (Sindrome Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2a (Sindrome di Sipple):

di Sipple):

Mutazione del protoncogene RET Chr 10q11.2Mutazione del protoncogene RET Chr 10q11.2

Carcinoma midollare della tiroide, Carcinoma midollare della tiroide, Iperparatiroidsmo

Iperparatiroidsmo

Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2b:

Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2b:

Mutazione del protoncogene RET Chr 10Mutazione del protoncogene RET Chr 10

Carcinoma midollare della tiroide, neuromi della Carcinoma midollare della tiroide, neuromi della mucosa, ganglioneuroma intestinale, megacolon, mucosa, ganglioneuroma intestinale, megacolon, habitus Marfanoide

habitus Marfanoide

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Feocromo e S. neuroectodermiche Feocromo e S. neuroectodermiche

Neurofibromatosi (malattia di von Recklinghasen) Neurofibromatosi (malattia di von Recklinghasen) tipo 1:

tipo 1:

Mutazione del gene tumore-soppressore NF1 Chr Mutazione del gene tumore-soppressore NF1 Chr 1717

Neurofibromatosi perifericaNeurofibromatosi periferica

Emangioblastoma Cerebelloretinale (sindrome di Emangioblastoma Cerebelloretinale (sindrome di von Hippel-Lindau) tipo 2:

von Hippel-Lindau) tipo 2:

Mutazione erronea che interessa il gene tumore Mutazione erronea che interessa il gene tumore soppressore VHL Chr 3p25-26

soppressore VHL Chr 3p25-26

Angioma Angioma retinico; retinico; emangioblastoma emangioblastoma del del cervelletto e del midollo spinale; carcinoma renale cervelletto e del midollo spinale; carcinoma renale a cellule chiare; cisti pancreatiche, renali, a cellule chiare; cisti pancreatiche, renali, epididimali e endolinfatiche

epididimali e endolinfatiche

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Manifestazioni Cliniche Manifestazioni Cliniche

Ipertensione parossistica o sostenuta.Ipertensione parossistica o sostenuta.

Usualmente l’ipertensione è labile.

Usualmente l’ipertensione è labile.

Sintomatologia associata a cefalea, sudorazione Sintomatologia associata a cefalea, sudorazione profusa, palpitazioni con o senza tachicardia,

profusa, palpitazioni con o senza tachicardia,

ansia, un senso di rovina, pallore cutaneo, nausea ansia, un senso di rovina, pallore cutaneo, nausea e dolore addominale.

e dolore addominale.

L’associazione di L’associazione di cefalea, sudorazione e cefalea, sudorazione e palpitazioni (triade del feocromocitoma) palpitazioni (triade del feocromocitoma)

permette la diagnosi con una specificità del permette la diagnosi con una specificità del 93.8% ed una sensibilità del 90.9%

93.8% ed una sensibilità del 90.9%

L’ipertensione è sostenuta in circa metà dei L’ipertensione è sostenuta in circa metà dei paziente, circa un terzo dei pazienti può avere paziente, circa un terzo dei pazienti può avere crisi parossistiche e meno di un quinto può avere crisi parossistiche e meno di un quinto può avere pressione normale

pressione normale

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Altri Altri sintomi sintomi includono includono ipotensione ipotensione ortostatica, iperglicemia, ipermetabolismo, ortostatica, iperglicemia, ipermetabolismo, perdita di peso e persino cambiamenti psichici perdita di peso e persino cambiamenti psichici

L’iperglicemiaL’iperglicemia è generalmente modesta è si è generalmente modesta è si riscontra durante gli episodi ipertensivi.

riscontra durante gli episodi ipertensivi.

Il feocromocitma può precipitare un infarto Il feocromocitma può precipitare un infarto del miocardio; un prolungato eccesso di del miocardio; un prolungato eccesso di catecolamine può portare ad una

catecolamine può portare ad una

miocardiopatia (ipertrofia cardiaca) miocardiopatia (ipertrofia cardiaca)

Il feocromocitma può anche secernere la Il feocromocitma può anche secernere la calcitonina, il peptide vasoattivo intestinale e calcitonina, il peptide vasoattivo intestinale e la ACTH

la ACTH

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Diagnosi differenziale Diagnosi differenziale

Crisi ansiose, attacchi di panico, tireotossicosi, Crisi ansiose, attacchi di panico, tireotossicosi, sospensione repentina della terapia con clonidina, uso di sospensione repentina della terapia con clonidina, uso di anfetamine, cocaina, ipoglicemia, angina pectoris o infarto anfetamine, cocaina, ipoglicemia, angina pectoris o infarto del miocardio, tumori del cervello, emorragia del miocardio, tumori del cervello, emorragia subaracnoidea, decondizionamento cardiovascolare, subaracnoidea, decondizionamento cardiovascolare, tossiemia della gravidanza, neuroblastoma (bambini).

tossiemia della gravidanza, neuroblastoma (bambini).

Tra i farmaci ricordiamo gli inibitori della Tra i farmaci ricordiamo gli inibitori della monoamminossidasi come la Selegilina e le benzodiazepine monoamminossidasi come la Selegilina e le benzodiazepine tricicliche come la Clozapine

tricicliche come la Clozapine

(58)

Diagnosi Diagnosi

Test urinari: si misura il dosaggio Test urinari: si misura il dosaggio della metanefrina e dell’acido

della metanefrina e dell’acido vanilmandelico.

vanilmandelico.

CatecolamineCatecolamine MetanefrineMetanefrine Acido

Acido

vanilmandelico

vanilmandelico Valori

Valori normali normali

Catecolamine

Catecolamine <100 <100 g/g/ 0.3-0.9 mg/24 ore 0.3-0.9 mg/24 ore < 9 mg/24 ore < 9 mg/24 ore totali

totali 24 ore24 ore plasma:plasma: Normetanefrina 18-112 pg/mLNormetanefrina 18-112 pg/mL

Metanefrina 12-61 pg/mLMetanefrina 12-61 pg/mL

Epinefrina

Epinefrina < 20 < 20 g/g/ < 300 < 300g/24 oreg/24 ore 24 ore

24 ore Norepinefrina

Norepinefrina < 80< 80g/24 oreg/24 ore < 500 < 500g/24 oreg/24 ore

Raccogliere le urine in un acido forte 20 mL 6N HCL o 25 mL di 50% acido aceticoRaccogliere le urine in un acido forte 20 mL 6N HCL o 25 mL di 50% acido acetico

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Prelievo ematico Prelievo ematico

Il paziente deve essere supino a digiuno e l’ago dovrebbe Il paziente deve essere supino a digiuno e l’ago dovrebbe essere inserito in vena per almeno 20’ prima del prelievo.

essere inserito in vena per almeno 20’ prima del prelievo.

I valori normali sono per la norepinefrina I valori normali sono per la norepinefrina < 500 pg/mL e per < 500 pg/mL e per l’epinefrina < 100 pg/mL; valori superiori a 1500 pg/mL per la l’epinefrina < 100 pg/mL; valori superiori a 1500 pg/mL per la norepinefrina e a 300 pg/ml per l’epinefrina sono diagnostici norepinefrina e a 300 pg/ml per l’epinefrina sono diagnostici per il Feocromocitoma

per il Feocromocitoma

La determinazione dei valori normetanefrina e metanefrina è La determinazione dei valori normetanefrina e metanefrina è risultata utile, ma pochi laboratori fanno questo dosaggio

risultata utile, ma pochi laboratori fanno questo dosaggio

La cromogranina A è un eccellente marker per il controllo nel La cromogranina A è un eccellente marker per il controllo nel tempo di un paziente con un pregresso tumore neurendocrino.

tempo di un paziente con un pregresso tumore neurendocrino.

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Test farmacologici Test farmacologici

(test inibitori) (test inibitori)

Test alla FentolaminaTest alla Fentolamina antagonista antagonista -adrenergico: -adrenergico:

Permette la diagnosi di feocromocitoma quando riduce la Permette la diagnosi di feocromocitoma quando riduce la pressione sistolica di 35 mm HG e quella diastolica di 25 mm Hg pressione sistolica di 35 mm HG e quella diastolica di 25 mm Hg dopo la somministrazione di 1 o 5 mg del farmaco. La pressione va dopo la somministrazione di 1 o 5 mg del farmaco. La pressione va misurata ogni 30’’-60’’ per 10’.

misurata ogni 30’’-60’’ per 10’.

Test alla ClonidinaTest alla Clonidina agonista agonista 2 adrenergico a livello centrale:2 adrenergico a livello centrale:

Si misurano le concentrazioni ematiche delle catecolamine prima e Si misurano le concentrazioni ematiche delle catecolamine prima e tre ore dopo la somministrazione di clonidina (0.3 mg/70kg). Le tre ore dopo la somministrazione di clonidina (0.3 mg/70kg). Le catecolamine di persone non affette dal feocromocitoma catecolamine di persone non affette dal feocromocitoma diminuiscono; mentre quelle con il feocromocitoma o non hanno diminuiscono; mentre quelle con il feocromocitoma o non hanno variazioni o i valori delle catecolamine aumentano.

variazioni o i valori delle catecolamine aumentano.

Test di stimoloTest di stimolo con Istamina, Glucagone, tiramina e con Istamina, Glucagone, tiramina e Metoclopramide (aumento di tre volte i valori di base nei soggetti Metoclopramide (aumento di tre volte i valori di base nei soggetti con feocromocitoma 12 mmol/L-2000 pg/mL)

con feocromocitoma 12 mmol/L-2000 pg/mL)

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Localizzazione Localizzazione

Tomografia Computerizzata. Epinefrina urinaria maggiore al Tomografia Computerizzata. Epinefrina urinaria maggiore al 15% delle catecolamine totali la localizzazione è surrenalica

15% delle catecolamine totali la localizzazione è surrenalica

La risonanza magnetica permette di distinguere il La risonanza magnetica permette di distinguere il feocromocitoma da altre masse surrenaliche. MRI T2 pesata ha feocromocitoma da altre masse surrenaliche. MRI T2 pesata ha un intensità tre volte superiore rispetto al fegato, MRI T1 pesata un intensità tre volte superiore rispetto al fegato, MRI T1 pesata ha un intensità uguale a quella epatica

ha un intensità uguale a quella epatica

La scintigrafia con metaiodiobenzilguanidina I-131 permette di La scintigrafia con metaiodiobenzilguanidina I-131 permette di rilevare l’ottanta-novantacinque per cento dei feocromocitomi.

rilevare l’ottanta-novantacinque per cento dei feocromocitomi.

Questa metodica può anche visualizzare neuroblastomi e tumori Questa metodica può anche visualizzare neuroblastomi e tumori del sistema APUD. Octreotide-scan (

del sistema APUD. Octreotide-scan (111111In-DTPA) e tomografia In-DTPA) e tomografia ad emissione di positroni 6 (

ad emissione di positroni 6 (1818F) fluorodopaminaF) fluorodopamina

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Trattamento Trattamento

Il trattamento di scelta è chirurgicoIl trattamento di scelta è chirurgico

Importante è la preparazione all’intervento per Importante è la preparazione all’intervento per evitare crisi ipertensive. Esistono diversi protocolli evitare crisi ipertensive. Esistono diversi protocolli clinici

clinici

La preparazione inizia sette giorni prima La preparazione inizia sette giorni prima dell’intervento con la somministrazione della dell’intervento con la somministrazione della fenossibenzamina

fenossibenzamina bloccante non specifico . Il bloccante non specifico . Il dosaggio iniziale è di 10 mg due volte al giorno che dosaggio iniziale è di 10 mg due volte al giorno che può essere aumentato di 0.5-1.0 mg/kg al giorno in può essere aumentato di 0.5-1.0 mg/kg al giorno in due tre dosi giornaliere.

due tre dosi giornaliere.

Prazosina alla dose di 2-5 mg due volte al giorno; Prazosina alla dose di 2-5 mg due volte al giorno;

Labetololo alla dose di 200-600 mg; Metirosina 250 Labetololo alla dose di 200-600 mg; Metirosina 250 mg ogni sei ore con incrementi giornalieri di 250- mg ogni sei ore con incrementi giornalieri di 250- 500 mg fino ad un massimo di 4 g al giorno;

500 mg fino ad un massimo di 4 g al giorno;

Nifedipina 10 mg è usata per controllare le punte Nifedipina 10 mg è usata per controllare le punte pressorie.

pressorie.

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Trattamento Trattamento

Durante l’intervento chirurgico la fentolamina, la nicardipina o Durante l’intervento chirurgico la fentolamina, la nicardipina o la nifedipina dovrebbero essere somministrati per prevenire le la nifedipina dovrebbero essere somministrati per prevenire le crisi ipertensive

crisi ipertensive

Se è presente tachicardia o aritmia indotta dalle catecolamine Se è presente tachicardia o aritmia indotta dalle catecolamine Propanololo può essere usato per endovena a 0.1-1 mg

Propanololo può essere usato per endovena a 0.1-1 mg

Frequenti sono le crisi ipotensive che occorrono durante Frequenti sono le crisi ipotensive che occorrono durante l’intervento o subito dopo l’intervento chirurgico. In questa l’intervento o subito dopo l’intervento chirurgico. In questa circostanza si preferisce l’infusione di liquidi ma quando il circostanza si preferisce l’infusione di liquidi ma quando il paziente è stato sottoposto ad una massiva terapia alfa bloccante paziente è stato sottoposto ad una massiva terapia alfa bloccante si può ipotizzare l’utilizzo di agenti pressori

si può ipotizzare l’utilizzo di agenti pressori

Il paziente subito dopo l’intervento ha bisogno dell’infusione di Il paziente subito dopo l’intervento ha bisogno dell’infusione di liquidi per recuperare il volume ematico

liquidi per recuperare il volume ematico

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