Qualcosa di cui (s)parlare

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Introduzione

Nei pazienti con fibrillazione atriale (FA) sottoposti ad angioplastica coronarica (PCI) le linee guida rac- comandano l’utilizzo della triplice terapia (terapia anticoagulante orale in aggiunta a duplice terapia antiaggregante) per un periodo variabile da 1 a 6 mesi in base al profilo di rischio (tromboembolico ed emorragico) del singolo paziente, riservando la possibilità di partire fin da subito con la duplice terapia antitrombotica nel paziente con rischio emorragico prevalente [1,2].

La triplice terapia si associa a una frequenza elevata di sanguinamenti maggiori; nel tentativo di ridurre il rischio emorragico senza incrementare il rischio trombotico, negli ultimi anni sono stati diversi gli studi che hanno indagato nuove strategie terapeu- tiche, tra le quali la più promettente sembra essere l’eliminazione dell’acido acetilsalicilico (ASA) dal re- gime standard e l’utilizzo di un singolo inibitore del P2Y12 in combinazione con un anticoagulante orale (duplice terapia).

Lo studio danese WOEST, condotto in quasi 600 pazienti sottoposti ad angioplastica, randomizzati alla

triplice terapia (warfarin + ASA + clopidogrel) o alla duplice terapia (warfarin + clopidogrel), ha mostra- to come il dual pathway riduca drasticamente l’in- cidenza dei sanguinamenti senza incrementare gli eventi ischemici (morte, infarto, rivascolarizzazione, ictus e trombosi dello stent), endpoint secondario dello studio [3].

Lo studio PIONEER AF-PCI, che ha incluso circa 2000 pazienti con FA sottoposti ad angioplastica, trattati con un anticoagulante orale diretto (rivaroxaban) è uno studio esplorativo, nell’ambito del quale sono stati utilizzati dosaggi mai testati prima in ampie po- polazioni, in modo randomizzato, nella FA: rivaroxaban 15 mg (ridotti a 10 mg in caso di disfunzione re- nale) in associazione a clopidogrel versus rivaroxaban 2,5 mg in aggiunta a duplice terapia antiaggregante (ASA + clopidogrel). La durata della duplice terapia antiaggregante era decisa e dichiarata dal clinico prima della randomizzazione in base al livello di rischio del paziente (a differenza dello studio RE-DUAL PCI, in cui la durata della terapia antiaggregante era pre- determinata in tutti i pazienti). I risultati dello studio hanno evidenziato che il dual pathway con rivaroxa- ban 15 mg riduce la frequenza di sanguinamenti che richiedono attenzione medica rispetto alla triplice terapia, senza incremento degli eventi ischemici [4].

Un altro importante studio che ha valutato i diversi regimi sopra citati è il RE-DUAL PCI, condotto dopo Andrea Rolandi

S.C. Cardiologia, Ente Ospedaliero Galliera, Genova

Indirizzo per la corrispondenza:

Andrea Rolandi

e-mail: andrea.rolandi@galliera.it

DOI: 10.19156/abtpn.2018.0054 2018; 4(1): 104-109

Qualcosa di cui (s)parlare

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Qualcosa di cui (s)parlare

105 Il trial ha dato risultati positivi in termini di riduzione dei sanguinamenti: dabigatran in duplice terapia antitrombotica ha ridotto i sanguinamenti maggiori e clinicamente rilevanti [alla dose di 110 mg, la riduzione del rischio relativo (RRR) era del 48%, alla dose di 150 mg è stata del 28%] rispetto a warfarin in triplice terapia. A differenza dei trial WOEST e PIONEER, il RE-DUAL PCI era potenziato per di- mostrare non solo la non inferiorità di dabigatran 110 mg e 150 mg in termini di sicurezza, ma anche la non inferiorità dei due dosaggi combinati con l’antiaggregante rispetto alla triplice terapia in termini di eventi trombotici o di mortalità o di rivascolarizza- zione non pianificata (endpoint combinato) [5].

Situazione clinica iniziale

La paziente, 85 anni, affetta da ipertensione, pre- gressa sindrome coronarica acuta (SCA) con stent- ing della discendente anteriore (2013) e FA per- manente in trattamento con dabigatran 110 mg bid dal 2015 (punteggio di rischio tromboembolico CHA₂DS₂-VAS_C = 5; punteggio di rischio emorragico HAS-BLED = 2), veniva ricoverata nel 2017 per

sincope con emiparesi facio-brachio-crurale asso- ciata a infarto miocardico (STEMI parete inferiore, asintomatico). Veniva impostato un trattamento con idarucizumab (avendo assunto l’ultima dose di dabigatran 3 ore prima). La TAC cerebrale risultava negativa per emorragia.

Veniva effettuata l’angiografia coronarica (accesso radiale) dopo pretrattamento con ASA ev + clopidogrel 600 mg per os: l’esame evidenziava un’occlu- sione acuta della coronaria destra prossimale, in un quadro di malattia tri-vasale (malattia diffusa della discendente anteriore e di un importante ramo marginale) [Figura 1].

Approccio terapeutico

La paziente veniva sottoposta a stenting della coro- naria destra prossimale (CREATE 3 × 20 mm poly- mer-free DES).

Al follow-up post-procedura presentava condizioni cliniche soddisfacenti, ECG nella norma, funzione ventricolare sinistra normale, valvulopatia lieve, re- cupero neurologico precoce. Una TAC di controllo risultava negativa, escludendo complicanze neuro-

Fosfato sierico eGFR TmPO₄/eGFR

TmPO₄/eGFR 20%

40%

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0%

% pazienti

n=30 (100%)

n=2 (7%)

Basale Ultima visita n=3 (38%)

<0,4 mmol/L

>0,8 mmol/L 0,6-0,8 mmol/L 0,4-0,59 mmol/L

n=8 (100%)

n=4 (50%)

n=14 (100%)

n=3 (21%) n=22

(73%)

n=4 (29%)

Basale Ultima visita Basale Ultima visita n=6

(20%) n=1

(12%)

n=7 (50%) 80%

20%

40%

60%

80%

100%

0%

% pazienti

Basale Ultima visita Basale Ultima visita

Fosfato sierico TmPO₄/eGFR eGFR (MDRD)

n=29 (30%) n=28 (28%)

n=6 (6%)

n=36 (36%)

n=3(3%)

n=55 (56%)

n=16 (16%) n=25

(25%) _(27%)ⁿ⁼¹⁴ n=8 (15%)

n=30 (58%)

n=5 (10%)

n=30 (58%)

n=14 (27%)

n=3(5%)

n=9 (9%)

n=32 (31%)

n=61 (59%)

n=3(3%)

n=10 (10%)

n=59 (57%)

n=33 (32%)

n=1(1%) n=1(1%)

Basale Ultima visita

>2,5 mg/dL 2,3-2,5 mg/dL 2,0-2,29 mg/dL 2,0 mg/dL

<29 mL/min 30-59 mL/min

60-89 mL/min

>90 mL/min

>0,8 mmol/L 0,6-0,8 mmol/L 0,4-0,59 mmol/L <0,4 mmol/L

Figura 1. Esito dell’angiografia coronarica eseguita al ricovero.

Coronaria destra Coronaria sinistra

(3)

A. Rolandi

logiche. Veniva impostata terapia con clopidogrel 75 mg, ASA 100 mg ed eparina a basso peso moleco- lare (LMWH) [dosaggio anticoagulante].

Al follow-up in 5ª giornata la paziente mostrava un’ottima ripresa dal punto di vista cardiologico e neurologico. La ripetizione della coronarografia con nitroderivato (per rivalutare la situazione dell’albe- ro coronarico a distanza dall’evento acuto) rilevava un’ostruzione coronarica residua, che è stata tratta- ta con inserimento di uno stent (2,5 × 20 mm poly- mer-free DES) solo sul tratto marginale, lasciando invariata la discendente anteriore (Figura 2).

La valutazione pre-dimissione evidenziava un rischio trombotico ed emorragico elevato (CHA₂DS₂-VAS_C = 6;

HAS-BLED = 4). Secondo le linee guida della Eu- ropean Society of Cardiology (ESC) in vigore al momento (Figura 3) [1], si impostava una triplice terapia (warfarin + clopidogrel + ASA) per 1 mese,

Al controllo dopo 6 mesi si confermava la triplice terapia (warfarin + clopidogrel + ASA) per diversa prescrizione da parte del medico cardiologo che ha effettuato visita cardiologica ambulatoriale.

Discussione

I risultati dello studio RE-DUAL PCI hanno dimostra- to un netto beneficio della duplice terapia con entrambe le dosi di dabigatran testate, mostrando una riduzione dei sanguinamenti con dabigatran 110 mg e 150 mg + clopidogrel o ticagrelor a parità di eventi tromboembolici (Figura 4) [5].

Nonostante l’affidabilità dei risultati ottenuti, l’im- piego della duplice terapia antitrombotica al posto della triplice non è ancora una strategia consolidata nella pratica clinica corrente: l’uso radicato di ASA e

TmPO₄/eGFR 20%

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% pazienti

n=30 (100%)

n=2 (7%)

<0,4 mmol/L

n=8 (100%)

n=4 (50%)

n=14 (100%)

n=3 (21%) n=22

(73%)

n=4 (29%)

(20%) n=1

(12%)

n=7 (50%) 80%

20%

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100%

% pazienti

n=29 (30%) n=28 (28%)

n=6 (6%)

n=36 (36%)

n=55 (56%)

n=16 (16%)

n=25

(25%) _(27%)ⁿ⁼¹⁴ (15%) n=8

n=30 (58%)

n=5 (10%)

n=30 (58%)

n=14 (27%)

n=9 (9%)

n=32 (31%)

n=61 (59%)

n=3(3%)

n=10 (10%)

n=59 (57%)

n=33 (32%)

<29 mL/min 30-59 mL/min

60-89 mL/min

>90 mL/min

Figura 2. Esito dell’angiografia coronarica eseguita dopo il 1° e il 2° stenting.

Risultato finale dopo il 1° stenting Risultato finale dopo il 2° stenting

(4)

107

TmPO₄/eGFR 20%

40%

60%

100%

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% pazienti

n=30 (100%)

n=2 (7%)

<0,4 mmol/L

n=8 (100%)

n=4 (50%)

n=14 (100%)

n=3 (21%) n=22

(73%)

n=4 (29%)

(20%) n=1

(12%)

n=7 (50%) 80%

20%

40%

60%

80%

100%

0%

% pazienti

Basale Ultima visita Basale Ultima visita Fosfato sierico TmPO₄/eGFR eGFR (MDRD) n=29

(30%) n=28 (28%)

n=6 (6%)

n=36 (36%)

n=3(3%)

n=55 (56%)

n=16 (16%)

n=25

(25%) _(27%)ⁿ⁼¹⁴ (15%) n=8

n=30 (58%)

n=5 (10%)

n=30 (58%)

n=14 (27%)

n=3(5%)

n=9 (9%)

n=32 (31%)

n=61 (59%)

n=3(3%)

n=10 (10%)

n=59 (57%)

n=33 (32%)

n=1(1%) n=1(1%)

<29 mL/min 30-59 mL/min

60-89 mL/min

>90 mL/min

Figura 3. Linee guida della European Society of Cardiology (ESC): terapia antitrombotica dopo sindrome coronarica acuta (SCA) in pazienti con FA che richiedono un trattamento anticoagulante (modificata da [1]). AO, anticoagulan ti orali [antagonisti della vitamina K o nuovi anticoagulanti orali (NOAC)]; ASA, acido acetilsalicilico.

a La dupli ce terapia con AO e ASA o clopidogrel deve essere considerata in pazienti selezionati, in particolare se non han no uno stent o dopo un tempo pro lungato dall’evento indice.

b AO più un solo antiaggregante. c La duplice terapia con AO e un antiaggregante (ASA o clopidogrel) deve essere con siderata in pazienti ad alto rischio di eventi coronarici.

TmPO₄/eGFR 20%

40%

60%

100%

0%

% pazienti

n=30 (100%)

n=2 (7%)

<0,4 mmol/L

n=8 (100%)

n=4 (50%)

n=14 (100%)

n=3 (21%) n=22

(73%)

n=4 (29%)

(20%) n=1

(12%)

n=7 (50%) 80%

20%

40%

60%

80%

100%

0%

% pazienti

n=29 (30%) n=28 (28%)

n=6 (6%)

n=36 (36%)

n=3(3%)

n=55 (56%)

n=16 (16%)

n=25

(25%) _(27%)ⁿ⁼¹⁴ (15%) n=8

n=30 (58%)

n=5 (10%)

n=30 (58%)

n=14 (27%)

n=3(5%)

n=9 (9%)

n=32 (31%)

n=61 (59%)

n=3(3%)

n=10 (10%)

n=59 (57%)

n=33 (32%)

n=1(1%) n=1(1%)

<29 mL/min 30-59 mL/min

60-89 mL/min

>90 mL/min

Figura 4. Risultati dello studio RE-DUAL PCI: endpoint primario (modificata da [5]).

TmPO₄/eGFR 20%

40%

60%

100%

0%

% pazienti

n=30 (100%)

n=2 (7%)

<0,4 mmol/L

n=8 (100%)

n=4 (50%)

n=14 (100%)

n=3 (21%) n=22

(73%)

n=4 (29%)

(20%) n=1

(12%)

n=7 (50%) 80%

20%

40%

60%

80%

100%

0%

% pazienti

n=29 (30%) n=28 (28%)

n=6 (6%)

n=36 (36%)

n=3(3%)

n=55 (56%)

n=16 (16%)

n=25

(25%) _(27%)ⁿ⁼¹⁴ (15%) n=8

n=30 (58%)

n=5 (10%)

n=30 (58%)

n=14 (27%)

n=3(5%)

n=9 (9%)

n=32 (31%)

n=61 (59%)

n=3(3%)

n=10 (10%)

n=59 (57%)

n=33 (32%)

n=1(1%) n=1(1%)

<29 mL/min 30-59 mL/min

60-89 mL/min

>90 mL/min

Probabilità dell’evento (%)

40 35 30 25 20 15

5 10

0

0 90 180 270 360 450 540 630 720

Giorni al 1° evento

Triplice terapia con warfarin HR 0,52 (IC 95% 0,42-0,63)

p di non inferiorità < 0,001 p < 0,001

Duplice terapia con dabigatran

110 mg

40 35 30 25 20 15

5 10

0

0 90 180 270 360 450 540 630 720

Giorni al 1° evento

Triplice terapia con warfarin HR 0,72 (IC 95% 0,58-0,88)

p di non inferiorità < 0,001 p < 0,002

Duplice terapia con dabigatran

150 mg

SCA, in cui è necessario diminuire il rischio ischemi- co correlato non solo allo stent ma anche al rischio di recidiva infartuale, si ritiene che la triplice terapia assicuri una maggiore protezione nei primi mesi dopo la procedura.

In realtà, secondo i dati del registro danese relativi a 11.000 pazienti con FA in triplice terapia dopo angioplastica coronarica, i sanguinamenti si verificano più spesso nel primo mese (Figura 5) [6].

Da qui il vantaggio del dual pathway, che consente

Fosfato sierico eGFR TmPO4/eGFR

TmPO₄/eGFR 20%

40%

60%

100%

0%

% pazienti

n=30 (100%)

n=2 (7%)

<0,4 mmol/L

n=8 (100%)

n=4 (50%)

n=14 (100%)

n=3 (21%) n=22

(73%)

n=4 (29%)

(20%) n=1

(12%)

n=7 (50%) 80%

20%

40%

60%

80%

100%

0%

% pazienti

(30%) n=28 (28%) n=6 (6%)

n=36 (36%)

n=3(3%)

n=55 (56%)

n=16 (16%) n=25

(25%) _(27%)ⁿ⁼¹⁴ (15%) n=8

n=30 (58%)

(10%) n=5

n=30 (58%)

n=14 (27%)

n=3(5%)

n=9 (9%)

n=32 (31%)

n=61 (59%)

n=3(3%)

n=10 (10%)

n=59 (57%)

n=33 (32%)

n=1(1%) n=1(1%)

<29 mL/min 30-59 mL/min

60-89 mL/min

>90 mL/min

>0,8 mmol/L 0,6-0,8 mmol/L 0,4-0,59 mmol/L <0,4 mmol/L ASA 75-100 mg/die Clopidogrel 75 mg/die

Paziente con FA che richiede AO dopo SCA

Rischio emorragico basso rispetto al rischio di SCA

o trombosi dello stent

Triplice terapia^a (IIaB)

Duplice terapia^b (IIaC)

Monoterapia con AO^c (IB) Monoterapia con AO^c (IB) Triplice terapia^a (IIaB)

Rischio emorragico alto rispetto al rischio di SCA

o trombosi dello stent

0 Tempo dalla SCA

1 mese 3 mesi

6 mesi

12 mesi

AO

per tutta la vita

AoC

Duplice terapia^b (IIaC)

AoC

(5)

A. Rolandi

di eliminare l’enorme rischio di sanguinamento as- sociato ai primi mesi di terapia.

Conclusioni

I risultati dello studio RE-DUAL PCI dimostrano un netto beneficio della duplice terapia con entrambe le dosi di dabigatran testate, grazie al raggiungimen- to di un equilibrio tra il rischio di sanguinamento e quello di eventi tromboembolici, che deve esse-

re modulato in relazione al rischio trombotico ed emorragico del singolo paziente.

Nel paziente con FA, in cui il rischio di sanguinamento aumenta di 4 volte, l’adozione della duplice terapia anziché della triplice terapia immediatamen- te dopo l’evento acuto (secondo i dati del RE-DUAL PCI) o dopo 1 mese (secondo quanto ancora previ- sto dalle linee guida) può rivelarsi vantaggioso sul lungo periodo, garantendo un’adeguata protezione sia dagli eventi emorragici, sia dal rischio di trombosi dello stent.

TmPO₄/eGFR 20%

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% pazienti

n=30 (100%)

n=2 (7%)

<0,4 mmol/L

n=8 (100%)

n=4 (50%)

n=14 (100%)

n=3 (21%) n=22

(73%)

n=4 (29%)

(20%) n=1

(12%)

n=7 (50%) 80%

20%

40%

60%

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100%

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% pazienti

(30%) n=28 (28%)

n=6 (6%)

n=36 (36%)

n=3(3%)

n=55 (56%)

n=16 (16%) n=25

(25%) _(27%)ⁿ⁼¹⁴ n=8 (15%)

n=30 (58%)

n=5 (10%)

n=30 (58%)

n=14 (27%)

n=3(5%)

n=9 (9%)

n=32 (31%)

n=61 (59%)

n=3(3%)

n=10 (10%)

n=59 (57%)

n=33 (32%)

n=1(1%) n=1(1%)

<29 mL/min 30-59 mL/min

60-89 mL/min

>90 mL/min

Figura 5. Incidenza di sanguinamenti (fatali e non fatali) in 11.000 pazienti con FA, sottoposti a diversi regimi di terapia antitrombotica dopo angioplastica coronarica (modificata da [6]).

TmPO₄/eGFR 20%

40%

60%

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% pazienti

n=30 (100%)

n=2 (7%)

n=8 (100%)

n=4 (50%)

(100%) n=22

(73%)

Basale Ultima visita Basale n=6

(20%) n=1

(12%) 80%

60%

80%

100%

n=28 (28%)

n=6 (6%)

n=55 (56%)

(15%) n=8

n=30 (58%)

n=5 (10%)

n=30 (58%)

>2,5 mg/dL 2,3-2,5 mg/dL 2,0-2,29 mg/d

30-59 mL/min 60-89 mL/min

>90 mL/min

>0,8 mmol/L 0,6-0,8 mmol/L 0,4-0,59 mmol/

30

25

20

15

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5

0

0-29 30-89 90-179

Giorni dall’inclusione Tassi grezzi di incidenza (eventi per 100 anni-persona)

180-360 Triplice terapia

Antagonisti della vitamina K + un solo antipiastrinico Duplice terapia antipiastrinica

Antagonisti della vitamina K in monoterapia Antipiastrinico in monoterapia

(6)

109 Disclosure

Questa pubblicazione è stata resa possibile grazie a un grant non condi- zionante di Boehringer Ingelheim.

Il dott. A. Rolandi dichiara di non avere conflitti di interesse in relazione all’articolo pubblicato.

Bibliografia

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