Adefovir dipivoxil

Adefovir dipivoxil ([9-(2-

phosphonylmethoxyethyl)adenine] o PMEA), commercializzato come Hepsera® (Fig.34), é stato approvato dall’FDA per la cura dell’epatite B nel 2002. É la forma esterea di Adefovir, un analogo nucleotidico che blocca la replicazione del virus agendo come terminatore di catena nella polimerasi virale. Poichè Adefovir non presentava buona biodisponibilità per via orale, è stato commercializzato come profarmaco.

Fig.34 Adefovir dipivoxil

L’Adefovir dipivoxil e’ attivo principalmente nei confronti dei retrovirus (HIV compreso, ma per il quale è nefrotossico a lungo termine) ma anche degli hepadnavirus. Adefovir non presentava buona biodisponibilità per via orale, e perciò viene commercializzato come profarmaco. Trova indicazione in pazienti affetti da epatite cronica in cui la terapia con Lamivudina ha determinato la comparsa di resistenza (e quindi un incremento dei valori di HBV-DNA e transaminasi) ed è considerato come il farmaco di prima scelta nel trattamento di questo tipo di infezione. Adefovir dipivoxil alla dose di 10 mg/die è solitamente ben tollerato e determina un notevole miglioramento delle condizioni dei soggetti con epatite B, sia in quelli HBeAg-positivi che HBeAg-negativi dopo 48 settimane di trattamento. Inoltre, sono stati registrati pochi casi di resistenze al farmaco. Bisogna porre particolare attenzione nell'uso di questo farmaco in caso di insufficienza renale. I pazienti con HBV in fase cronica resistenti alla Lamivudina, e trattati con questo farmaco, hanno presentato valori più bassi di HBV-DNA rispetto ai pazienti in terapia con Lamivudina. Adefovir dipivoxil si è dimostrato valido anche in pazienti co-infettati da HIV e in pazienti pre o post-trapiantati di fegato.

Adefovir dipivoxil un farmaco molto promettente nella cura di HBV [67].

4.4.4. Tenofovir

Tenofovir (TFV; [(R)-9-(2-

phosphonylmethoxypropyl)adenine] o PMPA), è commercializzato come Viread® (Fig.35). É stato descritto nel 1993 da Holý & De Clerq come il primo agente antiretrovirale. É un analogo nucleotidico dell’adenina ed è stato approvato per il trattamento dei pazienti con coinfezione da HBV e HIV. Tenofovir è infatti un inibitore specifico dei retrovirus, quali HIV e HBV.

Fig.35 Tenofovir disopropil fumarato Il meccanismo d’azione risulta identico a quello di Adefovir: una volta a contatto con la mucosa gastrointestinale viene convertito nella sua forma attiva trifosfato per poi essere incorporato nella DNA polimerasi RNA dipendente, nella quale agisce come terminatore di catena. É usato anche in combinazione con altri antivirali soprattutto nel caso compaiano episodi di resistenza [68]. Tenofovir non è molto biodisponibile per via orale, per questo è stato convertito nel profarmaco Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF), che è idrolizzato come tale nella mucosa gastrointestinale per poi essere rilasciato nel torrente circolatorio. TDF ad alte concentrazioni plasmatiche può causare tossicità renale ed ossea. Attualmente Gilead Sciences stanno portando avanti studi riguardo un nuovo profarmaco di Tenofovir: Tenofovir Alafenamide Fumarato (TAF, forma esterea di Tenofovir). Alle stesse concentrazioni del suo precursore, questa molecola sembra ridurre del 90% la concentrazione ematica di Tenofovir, ottimizzando l’attività antivirale grazie alla sua migliore distribuzione ed alla ridotta nefrotossicità, tipica di TFV [69]. Attualmente l’associazione di TAF con altri antivirali è alla base della terapia anti-HIV.

4.4.5. Telbivudina

Telbivudina (Fig.36) è un farmaco appartenente alla categoria degli analoghi nucleosidici. É l’enantiomero L della timidina, ed è stato approvato

nel 2006 dall’FDA per il trattamento di infezione da HBV nei confronti del quale presenta attività antivirale altamente specifica, più potente della Lamivudina. La Telbivudina viene fosforilata nel suo metabolita attivo, Telbivudina trifosfato, e compete con la timidina per l'incorporazione nel DNA virale, provocando l'interruzione della catena del DNA, inibendo la HBV-DNA polimerasi (una RT) e quindi

bloccando la replicazione. Fig.36 Telbivudina

Tuttavia l’uso di Telbivudina sembra sia associato ad una elevata percentuale di resistenza al farmaco e questo ne limita l’uso in terapia singola [70]. Sia l’American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) che l’European Association for the Study of the Liver (EASL) sconsigliano l’uso di questo farmaco come trattamento di prima scelta, proprio per la frequente insorgenza di resistenze legate ad un uso prolungato [71].

4.4.6. Emtricitabina

Emtricitabina (5-Fluoro-1-[(2R,5S)-2- (hydroxymethyl)-[1,3]oxathiolan-5-yl]cytosine, FTC) è un analogo pirimidinico della citosina che agisce sul virus HBV ma anche su HIV-1 (Fig.37). Emtricitabina inibisce l’HBV-DNA polimerasi e la trascrittasi inversa di HBV sia in vitro che in vivo. É metabolizzato nella sua forma attiva trifosfato.

Fig.37 Emtricitabina

Studi a riguardo hanno dimostrato la potente azione sia su soggetti HBeAg positivi che negativi alla dose di 200mg al giorno per un massimo di 2 anni. A questo dosaggio il

soggetti trattati. Un’interessante associazione di Emtricitabina è quella con il Tenofovir nella forma di Truvada® (Tenofovir 300 mg/Emtricitabina 200 mg). È stato anche dimostrato che la resistenza alla Lamivudina o all’Adefovir non influenzava l’azione di Truvada® [72].

4.4.7. Entecavir

É un analogo nucleosidico sintetico della guanosina, è stato approvato dall’FDA nel 2005 per il trattamento delle infezioni croniche da HBV (Fig.38).

Entecavir è anch’esso attivato in vivo nella sua forma trifosfato che compete con la deossiguanosina trifosfato, substrato naturale di GTP, per l'incorporazione nel DNA virale.

Fig.38 Entecavir

L'incorporazione del metabolita attivo inibisce la trascrittasi inversa (RT) virale, l’HBV DNA polimerasi RNA dipendente e di conseguenza, la replicazione del DNA virale e quindi la trascrizione. Il profilo di sicurezza simile a quello di Lamivudina, ed il suo basso indice di resistenza rendono Entecavir un farmaco “ideale” nel trattamento opzionale per quegli individui che non rispondono alla terapia standard, raccomandato anche da AASLD e EASL [73].

5. HERPES VIRUS