Con il termine herpes si intende una grande varietà di virus, classificati sin dagli anni ’70 dall’International Commitee on Taxonomy of Viruses (ICTV) secondo le caratteristiche dei diversi genomi, delle dimensioni e della struttura.
La famiglia degli Herpesviridae può essere divisa in tre sottofamiglie:
1. Alfaherpesvirinae: Herpes Simplex Virus (HSV-1 e HSV-2), Varicella Zoster Virus (VZV)
2. Betaherpesvirinae: Human Cytomegalovirus (HCMV), Herpes Virus 6 (sesta malattia) e 7 (HHV-7)
3. Gammaherpesvirinae: Epstein-Barr Virus (EBV o HHV-4), Herpes Virus associato al Sarcoma di Kaposi (KSHV o HHV-8)
Generalmente gli herpes virus (Fig.39) presentano virioni con struttura sferica costituita da capside icosaedrico, core ed envelope. Il genoma è per tutti lineare a doppio filamento di DNA (dsDNA), ma differisce per dimensioni e orientamento dei geni [74].
Fig.39 Struttura del virione di Herpesvirus
5.2. HSV-1 e HSV-2
Gli alfaherpesvirus HSV-1, HSV-2 (herpes genitale), e VZV hanno una struttura genomica simile. Infettano e si replicano in cellule mucoepiteliali (nei fibroblasti e nelle cellule epiteliali come mucose e pelle, comprese le zone genitali, zone del corpo che costituiscono punti di uscita per il virus) causando infezioni litiche. Mantengono poi un’infezione latente nei neuroni che innervano l’area infettata (gangli sensoriali).
L’HSV-1 entra nell’ospite legandosi all’eparansolfato (un proteoglicano di superficie tipico di molte cellule) per poi interagire con un recettore proteico adiacente. Dopo la fusione e la penetrazione nella cellula ospite, il virione viene rilasciato nel citoplasma e inizia la trascrizione di una protein-chinasi virale e proteine citotossiche che verranno rilasciate nel nucleo dell’ospite.
Queste proteine sono di tipo:
- precocissime (α): regolano la trascrizione
- precoci (β): stimolano fattori di trascrizione ed enzimi come la DNA polimerasi RNA dipendente e la timidina chinasi
- tardive (γ): proteine strutturali
Durante un’infezione latente di Herpes Virus umani (HHV), vengono prodotti dei filamenti di RNA che si accumulano nella cellula ospite detti Latency Associated Transcript o HHV LAT. Sono prodotti per trascrizione da una determinata area del DNA virale e interferiscono con la normale attività biologica della cellula ospite. Questi RNA non sono tradotti in proteine.
A seguito dell’espressione delle proteine invece, la cellula va incontro a morte per infezione litica.
Così come accade per gli altri alfaherpesvirus, HSV codifica per una timidina chinasi (TK) per favorire la replicazione nelle cellule che non si replicano (come i neuroni), e questo può costituire un interessante bersaglio dei farmaci antivirali.
I virus HSV-1 e HSV-2 causano malattia nel sito d’infezione (rispettivamente parte superiore e inferiore del corpo) penetrando nella cute, dove creano lesioni e vescicole, ovvero lesioni erpetiche primarie. Percorrono poi in senso retrogrado l’assone fino al ganglio (trigemino o sacrale) dove stabiliscono l’infezione latente.
Il nostro sistema immunitario provvede solitamente a risolvere l’infezione grazie a cellule Natural Killer (NK), linfociti T ed IFNγ. Tuttavia l’infezione latente può ripresentarsi a seguito di stress, traumi o immunodepressione. Quando l’infezione si estende si può andare incontro a encefalite erpetica (HSV-1) e meningite (HSV-2).
5.3. VZV
Per quanto riguarda VZV, il virus è causa di una delle sei malattie esantematiche infantili: la varicella. Questa manifestazione costituita da papule associate a liquido e prurito, rappresenta solo la fase acuta dell’infezione. Una volta risolta, il virus rimane latente nelle radici dorsali e nei gangli dei nervi craniali e può riattivarsi (dipendentemente dalla condizione del nostro sistema immunitario) causando quello che viene chiamato fuoco di Sant’Antonio.
La malattia causa dolore acuto associato ad eritema, lesioni maculo-papulari e vescicole nelle zone innervate dai neuroni infetti e dopo queste manifestazioni, della durata di pochi giorni, Herpes Zoster può manifestare complicanze, quali nevralgia posterpetica, che persiste anche per mesi/anni.
5.4. HCMV
Tra i betaherpesvirus, HCMV è quello che presenta dimensioni maggiori tra tutti i componenti della famiglia degli herpes virus.
Per entrare nell’ospite sfrutta il legame con eparan-solfato e proteina gB, per poi fondersi direttamente con la membrana.
L’infezione coinvolge le cellule mieloide, in particolare i monociti-macrofagi, e come di consueto per questo tipo di parassita, instaura un’infezione latente che può riattivarsi a seguito di fattori di vario tipo, primo dei quali l’immunodepressione.
L’infezione è pressoché asintomatica in età adulta per un soggetto sano, ed il virus viene generalmente eliminato da un sistema immunitario efficiente.
Tuttavia, HCMV può provocare gravi danni quando l’infezione è di tipo congenito per trasmissione verticale dalla madre (sia in caso di primo infezione che di reinfezione). Questo tipo di infezione può avvenire alla nascita o già nel feto, ed il bambino alla nascita presenterà i segni clinici tipici (se non andrà incontro a morte), quali ritardo mentale, microcefalia, ittero, rash, epato-splenomegalia, ecc.
Gravi problemi possono aversi anche nei soggetti immunocompromessi in cui questo virus può causare una malattia sintomatica ricorrente che porta a manifestazioni come retinite, encefalite, polmonite interstiziale.
Attualmente si cerca di immunizzare anche le madri CMV-negative tramite un vaccino attenuato, con la speranza di poter salvaguardare il feto o il neonato dalla trasmissione vertical [75].
5.5. HHV-6
HHV-6 o Rosolia Infantum (meglio conosciuto come sesta malattia) viene contratto entro il 3° anno di età. É una delle malattie esantematiche infantili e si presenta con esantema cutaneo generalizzato (a partire dalla nuca) e febbre, della durata di qualche giorno.
L’adulto che non sviluppa l’infezione facilmente ne presenta gli anticorpi.
5.6. EBV e KSHV (HHV-8)
Epstein-Barr Virus (EBV) e Herpes Virus associato al Sarcoma di Kaposi (KSHV) sono Gammaherpesvirinae.
Entrambi sono virus che generano latenza nell’ospite e possono riattivarsi in base alle condizioni immunitarie del soggetto infetto.
L’infezione coinvolge soprattutto i linfociti, in particolare modo T-cells, B-cells, cellule natural killer (NK-cells) ma anche le cellule epiteliali [74].
L’EBV, meglio conosciuto come “malattia del bacio” proprio perché la sua trasmissione avviene per lo più attraverso lo scambio di saliva (contatto orale) o utensili. In realtà può anche essere trasmesso per via genital o trasfusionale.
É un’infezione latente che una volta conclamata si manifesta con una risposta immunitaria iperattiva. É tipica nei bambini e negli adolescenti ed è quasi asintomatica, oppure si presenta con febbre, tipica faringite, ingrossamento dei linfonodi (tonsille in particolare) e affaticamento.
Coinvolgendo in primo luogo i linfociti B, dalle tonsille il virus può facilmente distribuirsi nella saliva, nel tessuto linfoide e nel sangue.
Solitamente l’infezione si risolve da sola grazie all’intervento dei linfociti T (anticorpi EBVA confermano la guarigione), tuttavia, il virus è mutageno per la linea cellulare B e può portare a disordini che sfociano in gravi conseguenze, con il coinvolgimento di altri organi. Nei pazienti con immunodeficienza o in presenza di fattori genetici e geografici predisponenti, il virus può portare a: epatite, carcinoma naso-faringeo, cancro dello stomaco o linfoma di non Hodgkin.
Il virus KSHV (HH-8) è stato ritrovato per la prima volta nel sarcoma di Kaposi (circa il 95% dei soggetti che presentano questo tumore sono positivi a HHV-8). É un cancro raro che si presenta sotto forma di papule o noduli rosso-violacei a livello di bocca, polmoni, fegato e tratto gastrointestinale [76].
5.7. Terapia e profilassi
Gli antierpetici più diffusi rientrano per lo più nella categoria degli analoghi nucleosidici, e sono: - Iodoxuridina (IDU) - Trifluoridina (TFT) - Brivudina (BVDU) - Acyclovir (ACV) - Valaciclovir - Famciclovir - Penciclovir - Ganciclovir - Valganciclovir - Cidofovir
altri presentano strutture differenti, come: - Foscarnet
Ognuno di loro è più o meno specifico per uno o più tipi di herpesvirus.
5.7.1. Iodoxuridina, Trifluoridina e Brivudina
I primi trattamenti nel campo antivirale risalgono agli anni ’50 ed erano indirizzati alla cura della cheratite erpetica oculare. A questo scopo si utilizzavano, e si utilizzano tutt’oggi, composti quali la Iodoxuridina (IDU) e la Trifluoridina (TFT), entrambi analoghi della timidina. Entrambi i farmaci vengono impiegati anche per HSV.
IDU comparve già nel ’64 sul British Medical Journal ( To-Day’s Drugs: Idoxuridine, Br Med J. 1964 May 30) con il nome di Keracid® nel quale si descrivono le proprietà ma anche la tossicità della molecola, per la quale l’uso veniva limitato all’epitelio corneale, sotto forma di gocce oculari, ed escludeva quello sistemico. Questo ha posto però le basi per il successivo sviluppo di derivati della 2’-deossiuridina, 5-sostituiti.
Tra questi la Brivudina (BVDU), che si è dimostrata molto interessante per la sua alta specificità nei confronti di HSV-1 e VZV.
L’unico limite di questi farmaci è la loro tossicità legata all’inibizione del metabolismo del 5-fluorouracile che quindi ne ostacola la prescrizione in combinazione con 5-fluorouracile con i suoi profarmaci [77].
5.7.2. Acyclovir
Tra il ’77 ed il ’78 sulle riviste scientifiche si cominciava a parlare di un nuovo agente antierpetico selettivo ad azione diretta nei confronti della timidina chinasi indotta da HSV: Acyclovir. Questo composto nacque da studi sugli inibitori dell’adenosina deaminasi e fortuitamente se ne riconobbe il suo potenziale antivirale. Ancor oggi questo composto rappresenta il farmaco di prima scelta per le infezioni (ma anche profilassi) da herpes virus.
Acyclovir (Fig.41) è un analogo aciclico del nucleoside (base azotata + desossiribosio) 2’- deossiguanosina. É un farmaco molto sicuro ed estremamente selettivo.
In realtà, analizzando il suo meccanismo d’azione, Acyclovir è un profarmaco, in quanto viene convertito nella sua forma attiva trifosfato solo in vivo ad opera della timidina chinasi virale. In forma trifosfato compete con la deossiguanosina e viene incorporato al suo posto nella DNA polimerasi virale, bloccando il processo di sintesi del genoma virale. É un terminatore di catena, ed il suo spettro d’azione comprende sia HSV-1 che HSV-2 (Fig.40) [78].