✓ dopamina: induce effetto inotropo positivo e ciò è correlato alla stimolazione dei recettori adrenergici; trova impiego nello schock cardiogeno e nello scompenso refrattario
✓ dobutamina è un farmaco β1 selettivo con effetti ionotropi e dromotropi positivi,
ovvero aumento della contrazione e conduzione cardiaca
✓ ipopamina: è un profarmaco dopaminomimetico; ciò significa che ad agire è il suo metabolito epanina il quale è un agonista dei recettori β-adrenergici e
dopaminergici. Motiv per cui è in grado di aumentare l’inotropismo cardiaco e di indurre vasodilatazione
✓ amrinone, milrinone ed enoximone: sono farmaci somministrati per via endovenosa
✓ vesnarinone: è un farmaco somministrato per via orale
✓ levosimendan: è un nuovo farmaco somministrato per via endovenosa in modo continuo; ha azione vasodilatante ed aumenta la gittata cardiaca
✓ nesiritide: è responsabile della vasodilatazione della muscolatura liscia vasale, sia a livello arterioso che venoso
CAPITOLO 5: L’ASMA
L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree di medio calibro; l’asma in base a come si manifesta prima del trattamento farmacologico può essere classificata in 4 gradi di severità:
- asma intermittente - asma lieve persistente - asma moderato persistente - asma grave persistente
Quindi, l’asma (come anche la BPCO) è dovuta ad un danno epiteliale che induce l’attivazione e richiama in sede cellule infiammatorie come mastociti, eosinofili e linfociti. Queste cellule infiammatorie, a loro volta, rilasciano mediatori responsabili di fibrosi sottoepiteliale e dell’iper-responsività bronchiale (le vie aeree a contatto con determinate sostanza irritanti come polline, fumo ecc rispondono in maniera negativa, infiammandosi); ciò si traduce clinicamente in un lento e progressivo declino della funzionalità respiratoria.
GLUCOCORTICOIDI
E’ chiaro, quindi, che alla base della terapia farmacologica dell’asma ci siano farmaci antinfiammatori, in particolare i FAS, ovvero i glucocorticoidi.
Oggigiorno è possibile somministrare glucorticoidi anche per via topica e, quindi, per via inalatoria; ciò è preferibile nelle terapie croniche perchè i glucorticoidi somministrati per via sistemica danno maggiori effetti avversi (esempio di glucorticoidi somministati per via inalatoria o via topica sono il budosenide (BUDOSENIDE, PULMAXAN) e il fluticasone
proprionato (FLIXOTIDE) che esplicano la loro azione antinfiammatoria anche a dosaggi
più bassi).
Farmacodinamica dei glucocorticoidi
I glucocorticoidi si legano a recettori intracellulari, i GC-R, che sono legati a loro volta ad un largo complesso proteico che include, tra l’altro, le proteine Hsp90 e Hsp56.
(inoltre i recettori GC-R sono sito di legame anche per altri ormoni steroidei come estrogeni e androgeni, ormoni tiroidei, vitamina D).
Quando i glucocorticoidi si legano ai loro recettori, quest’ultimi vengono convertito in un fattore trascrizionale; infatti cosa accade?
1. il glucocorticoide si lega al recettore GC-R
2. la proteina Hsp90 si stacca dal recettore permettendo la rapida traslocazione del complesso recettore-farmaco all’interno del nucleo
3. il complesso recettore-farmaco, all’interno del nucleo, interagisce con brevi sequenze di DNA (presenti nella regione promotrice dei geni sensibili ai
glucocorticoidi) che danno il via all’attivazione o alla repressione trascrizionale di mediatori antinfiammatori endogeni, come la SLPI che è un’antiproteasi importante per ridurre l’infiammazione
Pertanto, i glucocorticoidi inducono una risposta infiammatoria:
- da un lato impedendo quei meccanismi che provocano un incremento della risposta e che sono parte integrande del processo infiammatorio, come ad esempio
citochine infiammatorie, fattori chemotattici ecc
- da un altro lato stimolando quelle componenti che di per sè impediscono o contrastano la flogosi
Farmacocinetica dei glucocorticoidi inalatori
I parametri farmacocinetici di rilievo che andiamo ad analizzare sono:
Biodisponibilità: i glucocorticoidi inalati possono essere assorbiti mediante 2 vie: - via orofaringea che è responsabile dell’assorbimento della quota deglutita
del farmaco inalato - circolazione polmonare
Quindi, la biodisponibilità sistemica è la somma dei 2 tipi di assorbimento ed è responsabile degli effetti sistemici.
Come accennato prima, i due farmaci più utilizzati in terapia inalatoria sono: • la budesonide: è un farmaco molto idrosolubile per cui dopo inalazione viene
trasferita subito nel plasma (visto che non va incontro a biotrasformazione nei polmoni e nell’intestino) ; la sua biodisponibilità sistemica è pari al 10%
• il fluticasone propionato: è poco assorbito dopo somministrazione orale poichè la piccola quantità che passa in circolo viene metabolizzata rapidamente e la sua biodisponibilità sistemica risulta minore dell’1%
E’ chiaro, quindi, che per questi 2 farmaci la biodisponibilità sistemica dipende principalmente dalla quota di farmaco assorbito per via polmonare, ovvero dall’assorbimento attraverso il letto vascolare delle vie aeree, piuttusto che da quello intestinale.
Emivita:
• budesonide: emivita plasmatica di 2-3 ore
• fluticasone propionato: emivita plasmatica di 8 ore
Chiarito ciò, i glucocorticoidi hanno un posto di primo piano nel trattamento dell’asma cronico, da quello lieve persistente a quello grave persistente. La dose iniziale va mantenuta fino ad ottenere un controllo dei sintomi clinici per almeno 2-3 settimane, poi si può diminuire il dosaggio sino a raggiungere una dose di mantenimento o addirittura la sospensione.
Reazioni avverse
Le reazioni avverse locali dei glucocorticoidi inalatori sono rappresentati dalla candidasi orofaringea e dalla disfonia.
Tra le reazioni avverse sistemiche abbiamo:
- inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene all’arresto della crescita (nei bambini) - effetti metabolici (modificazione del metabolismo lipidico, glucidico, proteico e
osseo) o oculari
- osteoporosi (più frequente nelle donne in menopausa)
Inoltre, reazioni avverse sono riconducibili anche al cattivo utilizzo dell’inalatore (es:
necessità di agitare l’inalatore prima di utilizzarlo, la presenza e la durata di mantenimento del respiro dopo l’inalazione ecc).
BRONCODILATATORI
I farmaci broncodilatatori sono in grado di determinare sia un rilassamento della
muscolatura liscia sia una riduzione del rilascio di mediatori broncocostruttivi dalle cellule infiammatorie; appartengono a questa classe i:
➢ β
2-agonisti: sono farmaci strutturalmente correlati all’adrenalina in grado di
interagire con i recettori β2; l’attivazione di questi recettori determina un aumentodell’ AMP ciclico con effetti diretti sulla riduzione di calcio intracellulare.
La via di somministrazione più utilizzata per questi farmaci è la via inalatoria che permette di raggiungere una rapida risposta terapeutica rispetto alla via orale. I farmaci β2-agonisti possono essere classificati, in base alle loro caratteristiche
farmacocinetiche, in:
- farmaci a breve durata d’azione (effetti farmacologici tra 3-6 ore): sono tutti ben assorbiti a livello polmonare ed escreti con le urine; hanno un ruolo importante nella terapia sintomatica, essendo in grado di determinare un rapido miglioramento della broncocostrizione; un esempio è il salbutamolo (VENTOLIN) che ha breve durata ma rapida insorgenza dell’effetto
- farmaci a lunga durata d’azione ( effetti farmacologici fino a 12 ore): presentano un’elevata lipofilia; a questa categoria appartengono il formoterolo (ben assorbito a livello polmonare e intestinale, viene eliminato con le urine) e il salmeterolo
(ALIFLUS) (anch’esso ben assorbito a livello polmonare e intestinale, viene
eliminato però con le feci)
Spesso i farmaci β2 vengono associati con i glucocorticoidi e ciò si è dimostrato
efficace per migliorare la sintomatologia e la funzionalità respiratoria, per ridurre gli attacchi asmatici notturni e il numero di riacutizzazioni.
Le reazioni avverse più frequenti sono: tremore muscolare (dovuto all’attivazione dei recettori β2 presenti anche sulla muscolatura sistemica), eventi cardiaci come
d’azione), ipopotassiemia (costituisce un importante fattore di rischio per
l’insorgenza di gravi aritmie), tolleranza e minore sensibilità a tali farmaci (questa tolleranza può essere prevenuta attraverso l’utilizzo di cortisonici)
➢
Teofillinici (Metilxantine): la teofilina, sebbene non rappresenti un farmaco di
prima scelta nel trattamento dell’asma, è utilizzato sottoforma di derivati di sintesi quali aminofillina o teofillina di colina. Questo farmaco ha prevalentemente azione broncodilatatrice ma in piccola percentuale ha anche effetti antinfiammatori e immunomodulatori.La teofilina è completamente assorbita in seguito a somministrazione orale (l’assorbimento può essere rallentato dalla presenza di cibo o dalla posizione
supina) e la sua eliminazione avviene per via renale dopo metabolizzazione epatica ad opera del citocromo P450.
Le reazioni avverse si verificano solitamente ad alti dosaggi e le più comuni sono; cefalea, nausea e vomito; inoltre, si possono aggiungere tachicardia, pirosi, dolore epigastrico, crisi convulsive e aritmie gravi.
➢
Anticolinergici: il trattamento dell’asma con questa categoria di farmaci, con
l’avvento dei β2-agonisti, è andato via via in declino.A questa categoria appartengono, principalmente, l’ipratropio bromuro e il tiotropio bromuro; entrambi derivano dall’atropina (composto naturale nell’Atropa
Belladonna),
L’ipratropio bromuro è un antagonista muscarinico non selettivo ed è considerato un broncodilatatore ad effetto rapido (la broncodilatazione, tuttavia, si sviluppa in maniera meno intensa rispetto a quella prodotta dai β2-agonisti); è somministrato per via inalatoria e gli effetti collaterali sono minimi (secchezza delle fauci e
sedazione). Inoltre, se si somministra questo farmaco in associazione ai β2-agonisti a rapida insorgenza si verifica un significativo miglioramento dei parametri di
funzionalità respiratoria.
Il tiotropio bromuro ha una grande affinità per i recettori muscarinici M2 ed M3; ha
un emivita molto lunga (34 ore) e per questo motivo può essere somministrato una sola volta al giorno. L’effetto indesiderato più comune è la secchezza delle fauci