I farmaci antiepilettici agiscono mediante:
• un’inibizione della neurotrasmissione eccitatoria glutammatergica (es: il felbamato e il topiramato)
• un potenziamento della neurotrasmissione inibitoria GABAergica (es: le benzodiazepine o il fenobarbital)
• il blocco dei canali del sodio Na (es: la carbamazepina)
• il blocco dei canali del calcio Ca (es: la carbamazepina o l’acido valproico)
Qual’è lo schema terapeutico per il trattamento dell’epilessia?
Il trattamento con antiepilettici ha una durata di 2-3 anni dall’ultima crisi e la terapia deve essere sempre interrotta in maniera graduale a causa del rischio di recrudescenza della malattia dopo brusca interruzione.
Il trattamento inizia con un singolo farmaco, che può essere eventualmente sostituito da un secondo farmaco che agisce con un meccanismo d’azione differente, qualora
sopraggiungano delle crisi.
Se anche dopo la scelta di un secondo farmaco antiepilettico si osserva resistenza alla terapia si passa alla combinazione di 2 o più farmaci, con la conseguente problematica di gestire le interazioni farmacologiche e le reazioni avverse.
Tuttavia, nonostante la combinazione di più farmaci, numerosi pazienti non riescono a controllare le crisi e per questo motivo, a volte, si può ricorrere alla chirurgia.
FARMACI DI VECCHIA GENERAZIONE UTILIZZATI ANCORA OGGI NELLA MAGGIOR PARTE DELLE FORME DI EPILESSIA
1.
Carbamazepina
La carbamazepina blocca i canali del sodio (Na) voltaggio-dipendenti; ciò provoca un’inibizione della generazione dei potenziali d’azione ad alta frequenza della scarica anomala e il blocco della liberazione di glutammato (neurotrasmettitore eccitatorio).
Questa molecola è utile nelle crisi parziali e nelle crisi tonico-cloniche, mentre è inutile nelle crisi d’assenza in quanto può addirittura peggiorarne la sintomatologia e la ricorrenza.
rappresenta uno dei farmaci di nuova generazione; ha lo stesso meccanismo d’azione e le indicazioni della carbamazepina]
Indicazioni e reazioni avverse
La carbamazepina è indicata, oltre che nelle crisi epilettiche, anche nel dolore neuropatico (dolore cronico dovuo al fatto che le fibre nervose trasmettono segnali errati ai centri del dolore posti nel cervello) e come stabilizzante dell’umore nel disturbo bipolare (disturbi dell’umore). Inoltre, la carbamazepina è un potente induttore metabolico e, oltre al suo metabolismo, induce il metabolismo di altri antiepilettici, antidepressivi, glucocorticoidi ecc..
Le reazioni avverse principali sono le vertigini, la sonnolenza, l’affaticamento, la cefalea e la diplopia (visione doppia); tra i disturbi non neurologici abbiamo sintomi gastrointestinali, disturbi della sfera sessuale, disturbi della conduzione cardiaca ecc
2.
Fenitoina
La fenitoina, come la carbamazepina, blocca i canali del sodio (Na) prolugandone lo stato inattivo ed è indicata nelle crisi parziali e nelle crisi tonico-cloniche, mentre è inutile nelle crisi di assenza.
E’ inteso come farmaco di seconda scelta in quanto sono numerose le reazioni avverse; tra quelle più comuni ricordiamo vertigini, tremore, disturbi visivi e cognitivi; inoltre, si possono verificare disturbi sessuali,carenza di vitamia D, depressione immunitaria, aritmie e ipotensione
3.
Acido Valproico
L’Acido Valproico agisce in tutti i modi, ovvero:
- potenzia la neurotrasmissione GABAergica (il GABA è un neurotrasmettitore inibente) attraverso sia l’aumento della sintesi del GABA sia attraverso la riduzione del metabolismo del GABA
- blocca in modo uso-dipendente i canali del sodio (Na) - blocca i canali del calcio (Ca) di tipo T
Indicazioni e reazioni avverse
Questo farmaco è un antiepilettico efficace in tutte le forme di epilessia; inoltre, trova impiego come stabilizzante dell’umore, ha un’azione analgesica nel dolore neuropatico e nella profilassi dell’emicrania.
Le reazioni avverse più comuni sono vertigini, sedazione, affaticamento e tremore; inoltre, induce nausea e vomito, perdita di capelli ed epatotossicità.
4.
Etosuccimide: questo farmaco blocca selettivamente i canali del calcio (Ca) di
tipo T e questo lo rende un farmaco di prima scelta nelle crisi di assenza. E’ assorbito per via orale completamente e viene metabolizzato a livello epatico. E’ un farmaco generalmente ben tollerato, eccezione fatta per i disturbi neurologici (anoressia, sonnolenza, diplopia ecc) e la nausa5.
Fenobarbital
(è un barbiturico e quindi non ha bisogno del GABA per far entrareil cloro nel canale):
potenzia la neurotrasmissione GABAergica aumentando la conduttanza al cloro (Cl); non è un farmaco di prima scelta in quanto le reazioni avverse posso risultare molto gravi, abbiamo infatti sedazione, riduzione delle funzioni cognitive e
ipereattività nei bambini. Altre reazioni avverse sono vertigini, disturbi sessuali e reazioni di ipersensibilità.
Viene somministrato per via orale ed è efficace in tutte le crisi eccetto le crisi di assenza; il fenobarbital è un potente induttore metabolico e riduce le concentrazioni di farmaci quali, ad esempio, acido valproico, anticoagulanti, farmaci del sistema cardiovascolare ecc...
6.
Benzodiazepine
(farmaco di vecchia generazione; a differenza dei barbiturici lebenzodiazepine si legano al sito solo in presenza di GABA):
potenziano la neurotrasmissione GABAergica aumentando la conduttanza di cloro (Cl) in presenza di GABA, interagendo con un sito allosterico sul recettore GABAA.
Il sito allosterico è un modulatore che rende il recettore più o meno accessibile all’attivazione da parte dell’agonista endogeno o esogeno; in questo caso le benzodiazepine sono intese come dei modulatori allosterici positivi per il recettore GABAA in quanto,legando il recettore del GABAA, determinano una
modificazione conformazionale del recettore ionotropico determinando una
maggiore frequenza di apertura del canale ionico collegato al recettore. In questo modo si potenzia l’effetto del legame del GABA endogeno
Le benzodiazepine utilizzate nelle epilessie sono il diazepam (VALIUM), il
midazolam, il clonazepam, il clobazam e il lorazepam; l’assorbimento delle
benzodiazepine dopo somministrazione orale è rapido e completo.
La sospensione del trattamento con benzodiazepine richiede particolare attenzione, perchè una sospensione non finemente programmata può determinare crisi di astinenza che si manifestano con una recrudescenza della patologia epilettica. Le reazioni avverse più importanti sono sedazione, disturbi cognitivi, vertigini, astenia, depressione e ipereattività nel bambino; tuttavia, la depressione respiratoria è la reazione avversa più temuta delle benzodiazepine quando associate ad altri neurodeprimenti, in particolare l’alcol.
[un antagonista competitivo delle benzodiazepine è il flumazenil che viene somministrato endovena ed ha azione rapida]
Esempi di farmaci di seconda scelta
(vengono utilizzati come terapia di sostegno dei farmaci di vecchia generazione)-
Tiagabina
(farmaco di nuova generazione): questo farmaco inibisce laricaptazione del GABA e il suo trasportatore GAT-1; in questo modo va a potenziare l’attività GABAergica.
E’ ben assorbita a livello gastrointestinale ed ha un’emivita breve (4-13 ore); tra le reazioni avverse abbiamo sonnolenza, astenia, vertigini, tremore, dolori addominali e depressione
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Vigabatrin
(farmaco di nuova generazione): inibisce l’enzima responsabile delcatabolismo del GABA (GABA-transaminasi); presenta un rapido assorbimento intestinale ed è escreto nelle urine; tra le reazioni avverse più importanti abbiamo il restringimento del campo visivo, sedazione, vertigini e disturbi comportamentali
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Felbamato
: è impiegato nelle forme gravi di epilessia; ha molteplici meccanismid’azione:
• blocca i canali del sodio (Na)
• blocca i canali del calcio (Ca) di tipo L • potenzia la neurotrasmissione GABAergica
• inibisce la neurotrasmissione glutammatergica per azione sul sito della glicina del recettore NMDA oltre che un’azione sui recettori AMPA e kainato E’ ben assorbito per via orale e viene eliminato come metabolita a livello epatico e in parte in forma immodificata; tra le reazione avverse abbiamo epatossicità, anemia aplastica, cefale, insonnia, sintomi gastrointestinali, anoressia, reazioni di ipersensibilità ecc
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Levetiracetam
: è impiegato nella terapia aggiuntiva delle crisi parziali e nelleepilessie generalizzate; agisce attraverso l’interazione con una proteina
responsabile del rilascio vescicolare del neurotrasmettitore; inoltre , agisce anche a livello dei canali del calcio (Ca) di tipo N.
E’ rapidamente assorbito ed eliminato per via epatica e le reazioni avverse principali sono sonnolenza, capogiri, cefalea, tremori, depressione ecc; l’unica interazione farmacologica di rilievo è con la fenitoina