La trasmissione colinergica è mediata dalla liberazione di acetilcolina (ACh) a livello del sistema nervoso centrale e periferico; a livello periferico svolge la sua azione sui seguenti sistemi neuronali:
o Motoneuroni spinali: inducono contrazione muscolare dopo la liberazione di acetilcolina che ha attivato i recettori nicotinici
o Neuroni del sistema nervoso autonomo:
- Neuroni pre- e postgangliari del sistema nervoso parasimpatico (l'acetilcolina è liberata dai neuroni pregangliari e va ad agire sui recettori nicotini dei neuroni postgangliari; questi ultimi liberano a loro volta ancora acetilcolina che va ad attivare i recettori muscarinici situati sugli effettori, ovvero muscolatura liscia, ghiandole esocrine, cellule pacemaker)
- Neuroni pregangliari del sistema nervoso simpatico (si trovano nel midollo spinale e nel bulbo; essi liberano acetilcolina a livello dei gangli periferici che agisce su recettori colinergici nicotinici dei neuroni postgangliari, di natura prevalentemente adrenergica)
SINTESI, ACCUMULO, LIBERAZIONE E METABOLISMO DELL'ACETILCOLINA
La sintesi dell'acetilcolina avviene a partire dalla colina (i neuroni colinergici utilizzano sia la colina che si forma per idrolisi dell'acetilcolina liberata dalle terminazioni stesse, sia la colina proveniente dalla fosfatidilcolina assunta con l'alimentazione) e dall'acetil-
coenzima A (si forma a partire dal piruvato,originato dal glucosio, nei mitocondri dei
Una volta sintetizzata nel citoplasma, l'acetilcolina viene accumulata all'interno delle vescicole sinaptiche ad opera di un trasportatore vescicolare (VACht).
La liberazione di acetilcolina nello spazio intersinaptico avviene in seguito a
depolarizzazione delle terminazioni neuronali e all'entrata di calcio con conseguente fusione delle vescicole con la membrana neuronale e la loro apertura.
Per quanto riguarda il metabolismo, gli enzimi deputati all'inattivazione dell'acetilcolina sono 2:
- l'acetil-colinesterasi (ha la funzione di inattivare rapidamente l'acetilcolina per permettere la ripolarizzazione della membrana e la risposta ad uno stimolo successivo)
- la butirril-colinesterasi (idrolizza l'acetilcolina con effecienza minore rispetto all'acetil-colinesterasi)
Su questi 2 enzimi possono agire numerosi farmaci che prendono il nome di
colinomimetici indiretti; questi farmaci si dividono i reversibili (es: la fisostigmina e la
neostigmina che vengono usati principalmente nel trattamento della miastenia grave, oppure il donepezil o la rivastigmina che sono indicati nel trattamento sintomatico della malattia di Alzheimer) e irreversibili (non hanno impieghi terapeutici ma vengono usati come insetticidi)
I recettori colinergici si dividono in: recetteri nicotinici e recettori muscarinici. RECETTORI NICOTINICI
I recettori nicotinici sono recettori ionotropi (recettori canale), motiv per cui sono direttamente collegati al canale ionico e non fanno uso di secondi messaggeri (diversamente dai recettori muscarinici che sono metabotropici).
Sono formati da 5 subunità (α, β, γ, δ ed E ) che si combinano tra di loro a formare canali ionici la cui apertura è determinata dal legame di 2 molecole di acetilcolina su 2 siti posti su subunità α.
In funzione della diversa associazione delle subunità che li compongono, i recettori nicotinici si classificano in:
• recettori muscolari, sono responsabili del passaggio degli impulsi dei motoneuroni spinali ai muscoli scheletrici
• recettori gangliari, sono responsabili della stimolazione del sistema nervoso autonomo
• recettori neuronali, sono coinvolti nel meccanismo dell'attenzione Farmaci che agiscono sui recettori nicotinici
Gli agonisti nicotinici non hanno interesse terapeutico, ad eccezione della succinil-colina che è utilizzata come bloccante neuromuscolare (vedi in seguito).
Gli antagonisti nicotinici invece presentano interesse terapeutico e comprendono: - i bloccanti neuromuscolari (o miorilassanti) che possono essere non
depolarizzanti (agiscono come antagonisti andando a bloccare i recettori nicotinici a livello della giunzione neuromuscolare; un esempio è la tubocurarina che
oggigiorno non viene quasi più utilizzata ) e depolarizzanti (agiscono come agonisti andando a determinare paralisi muscolare depolarizzando in maniera prolungata i recettori nicotinici e mimando,quindi, l'azione dell'acetilcolina. Tuttavia,a differenza di quest'ultima, non vengono rimossi rapidamente e fanno si che il recettore stesso non risponda al proprio agonista; un esempio è la succinilcolina o suxametonio) I bloccanti neuromuscolari sono usati in anestesia generale per indurre
rilassamento muscolare
- i bloccanti gangliari che bloccano i recettori nicotinici gangliari riducendo l'attività dei sistemi autonomi simpatico e parasimpatico; l'unico esempio è il trimetofano camsilato che viene utilizzato nelle crisi ipertensive (rialzo pressione arteriosa) Quindi, tramite i recettori colinergici nicotinici, l’acetilcolina permette:
✓ sui muscoli scheletrici, la contrazione
✓ sulle ghiandole surrenali, liberazione di adrenalina e noradrenalina
✓ sui gangli simpatici periferici, attivazione del sistema simpatico con liberazione di noradrenalina
RECETTORI MUSCARINICI
I recettori muscarinici sono recettori metabotropici, ovvero accoppiati a proteine G; esistono 5 sottotipi di recettori:
• M1: mediano le funzioni dei neuroni colinergici nell'attenzione, nelle memoria e nel sonno REM, regolano la liberazione di dopamina nello striato e la secrezione salivare e gastrica
• M2: hanno funzione inibitoria, determinando una riduzione del rilascio di acetlcolina o di altri neurotrasmettitori dalle terminazioni periferiche
• M3: sono responsabili dell'azione stimolante dell'acetilcolina sulle ghiandole salivari e sudoripare della contrazione della muscolatura liscia del tratto intestinale, delle vie urinarie e delle vie aeree; inoltre, regolano a livello delle cellule beta del pancreas la secrezione di insulina
• M4: regolano la percezione del dolore
• M5: svolgono un ruolo nei meccanismi di tossicodipendenza Farmaci dei recettori muscarinici
Gli agonisti (colino-mimetici diretti) agiscono direttamente sui recettori, riproducendo le azioni dell'acetilcolina; possono essere di origine naturale (es: muscarina che ha solo interesse tossicologico e non terapeutico) e di origine sintetica (es: esteri della colina tra cui la metacolina che oggi è utilizzata per via aerosolica per la stimolazione bronchiale per la diagnosi di sindrome broncostruttiva e di asma).
Gli antagonisti (parasimpatico-litici) bloccano le azioni del sistema parasimpatico; possono essere di origine naturale, semisintetica e sintetica (es: l'atropina e i suoi derivati
che sono utilizzati in oculistica per indurre un'intensa e prolungata midriasi, ovvero la dilatazione della pupilla).
Quindi; tramite i recettori colinergici muscarinici, l’acetilcolina svolge diverse funzioni: ✓ sull’apparato cardiovascolare determina: vasodilatazione generalizzata,
diminuzione della frequenza cardiaca (effetto crono¬tropo negativo), diminuzione della forza di contrazione cardiaca (effet¬to inotropo negativo), diminuzione della velocità di conduzione nel tessuto specializzato dei nodi senoatriale (SA) e atrioventricolare (AV) (effetto dromotropo negativo)
✓ sull’apparato gastrointestinale determina: aumento del tono, l’ampiezza delle contrazioni e l’attività secretoria dello stomaco e dell’intestino; gli sfinteri, invece, risultano rilasciati
✓ sull’apparato respiratorio determina: broncocostrizione e stimolazione dei chemocettori dei glomi aortico e carotideo, con conseguente iperpnea riflessa ✓ sull’apparato urinario provoca: la contrazione del muscolo detrusore della vescica,
aumentando la pressione di svuotamento e la peristalsi ureterale; gli sfinteri, invece, risultano rilasciati
✓ sulle ghiandole esocrine determina: la secrezione di tutte le ghiandole esocrine che ricevono un’innervazione parasimpatica, comprese le ghiandole lacrimali, tracheo- bronchiali, salivari, digestive e le ghiandole sudoripare esocrine
✓ sull’occhio determina: miosi e accomodazione del cristallino nella visione da vicino, inducendo la contrazione del muscolo sfintere della pupilla e del muscolo ciliare ✓ sull’apparato riproduttivo maschile determina erezione
Sul sistema nervoso centrale non dà effetti perché non riesce ad attraversare (o lo fa in minima parte) la barriera ematoencefalica in quanto possiede una struttura con un azoto quaternario.
Concludendo, l'acetilcolina dal punto di vista farmacologico non ha alcuna applicazione in quanto, quando somministrata per via endovenosa, la sua azione è diffusa e la sua idrolisi, catalizzata sia dall’acetilcolin-esterasi (AChE) sia dalla butirrilcolin-esterasi plasmatica, è rapida; di conseguenza non riesce a giungere a concentrazioni sufficienti nelle zone scarsamente irrorate.