LEVODOPA
Visto che il deficit primario nel morbo di Parkinson è la perdita dei neuroni dopaminergici, lo scopo della terapia farmacologica è quello di aumentare i livelli di dopamina nello striato.
La levodopa (o L-dopa) è un precursore della dopamina; la dopamina già così sintetizzata non può essere somministrata in quanto non supera la barriera ematoencefalica e,quindi, non raggiunge il sistema nervoso.
Una volta che la levodopa arriva nel cervello viene convertita in dopamina per decarbossilazione; la dopamina così formata viene rilasciata e viene ricaptata nel terminale dopaminergico o degradata ad opera delle MAO o delle COMT.
E' importante sottolineare che la levodopa viene sempre somministrata in combinazione con un inibitore periferico delle decarbossilasi (enzima che nel sistema nervoso converte la levodopa in dopamina), come la carbidopa o la benserazide.
In questo modo si impedisce alla levodopa di essere trasformata in dopamina nelle sedi extracerebrali (infatti, se la levodopa viene trasformata in dopamina prima di arrivare al cervello, non può attraversare la barriera emato-encefalica)
Farmacocinetica
La levodopa viene somministrata per via orale, è rapidamente assorbita dall'intestino tenue ed ha un emivita breve (2-3 ore).
Inoltre, la somministrazione di levodopa durante i pasti ritarda l'assorbimento del farmaco e ne riduce i picchi di concentrazione plasmatica.
Indicazioni e reazioni avverse
La levodopa è il farmaco più efficace nel trattamento del morbo di Parkinson.
Negli stadi precoci della malattia, il grado di miglioramento del tremore, della rigidità e della bradicinesia può essere completo. Tuttavia, nel tempo l'efficacia della levodopa diminuisce gradualmente ed iniziano gli effetti indesiderati a dosi che all'inizio della terapia erano ben tollerare.Per questo motivo si dovrebbe iniziare il trattamento con dosi basse, per poi nel tempo aumentare la concentrazione.
Per quanto rigurarda le reazioni avverse, un problema comune è lo sviluppo di un fenomeno di "effetto di fine dose" (wearing off); in cosa consiste?
Ciascuna dose di levodopa migliora la motilità per un limitato periodo di tempo (1-2 ore), ma la rigidità e l'acinesia si ripresentano rapidamente al termine dell'intervallo dell'attività della dose somministrata. L'aumento della dose o della frequenza di somministrazione può migliorare la situazione, ma questa pratica è spesso limitata dalla comparsa di discinesie e di movimenti involontari anormali. Questi movimenti possono essere fonti di disturbo e disabilitanti, come la rigidità e l'acinesia proprie del morbo di Parkinson.
Inoltre, negli stadi avanzati della malattia il paziente può alternare a breve distanza momenti in cui non trae beneficio dalla terapia a momenti in cui la terapia ha effetto, presentando nel contempo discinesie disabilitanti; si parla in questo caso di "fenomeno
on/off”. Altre reazioni avverse sono la comparsa di allucinazioni e confusione mentale.
AGONISTI DOPAMINERGICI
Questa classe di farmaci non richiede nessuna trasformazione enzimatica per la
formazione di metaboliti attivi o per attraversare la barriera emato-encefalica; la maggior parte degli agonisti dopaminergici ha una durata d’azione di molto superiore alla levodopa; a questa categoria appartengono principalmente:
➢ bromocriptina e pergolide:
la bromocriptina è un potente agonista dopaminergico dei recettori D2 e un
antagonista parziale dei recettori D1; questo farmaco viene assorbito a livello
gastrointestinale,metabolizzato dal fegato ed ha un’emivita di circa 6 ore. La pergolide,invece, è un agonista per entrambe le classi recettoriali. Le reazioni avverse più frequenti sono ipotensione, nausea e affaticamento ➢ pramipexolo e ropinirolo:
dopaminergici; il pramipexolo ha un’attività selettiva per i recettori D2 e D3 (nessuna
attività sui recettori D1) e un’emivita di 8-14 ore, mentre il ropinirolo è un agonista
dei recettori D2-like con affinità specifica per il sottotipo D2 e un’emivita di 6 ore.
Tra le reazioni avverse abbiamo nausea e sonnolenza
FARMACI INIBITORI DELLE COMT
A questa categoria appartengono il tolcapone (farmaco ritirato dal commercio nel 1998 in quanto era caratterizzato da epatossicità) e l’entacapone.
L’azione principale di questi 2 inibitori delle COMT consiste nel blocco della conversione periferica della levodopa in 3-O-metil-DOPA, incrementando sia l’emivita plasmatica sia la quantità di levodopa in grado di raggiungere il cervello.
Il tolcapone ha una durata d’azione lunga mentre l’entacapone più breve (viene
somministrato generalmente contemporaneamente ad ogni dose di levodopa/carbidopa). Le reazioni avverse più comuni sono nausea, ipotensione ortostatica, confusione e allucinazioni.
FARMACI INIBITORI DELLE MAO
Alle MAO appartengono,come sappiamo, le 2 isoforme enzimatiche MAO-A e MAO-B; la MAO-B è la forma predominante nello striato ed è responsabile della maggior parte del metabolismo della dopamina nel cervello.
Un farmaco inibitore selettivo delle MAO-B è la selegilina che è capace di ritardare la degradazione della dopamina nello striato.
I metaboliti della selegilina includono l’amfetamina e la metamfetamina, che possono causare ansia, insonnia e altri sintomi.
FARMACI ANTICOLINERGICI e AMANTADINA
Gli anticolinergici venivano usati in passato prima della scoperta della levodopa; tuttavia diversi farmaci sono usati ancora oggi nella malattia di Parkinson tra cui la benzatropina e il biperidene; le reazioni avverse sono sedazione e confusione mentale.
L’amantadina, invece, è un antivirale che presenta azioni antiparkinsoniane; l’azione più significativa potrebbe essere rappresentata dalla sua attività di blocco dei recettori NMDA del glutammato. Viene utilizzata sia come trattamento della fase iniziale della malattia, sia come trattamento aggiuntivo alla levodopa. Tra le reazioni avverse abbiamo vertigini, disturbi del sonno, nausea e vomito.
CAPITOLO 8: FARMACI DELL’OMEOSTASI
GLUCIDICA
Il diabete mellito è una malattia cronica caratterizzata da iperglicemia, dovuta alla: - carenza ASSOLUTA di insulina (si parla di diabete mellito di tipo 1) - ridotta produzione di insulina (si parla di diabete mellito di tipo 2)
L’obiettivo principale della gestione terapeutica del soggetto diabetico è riuscire ad ottenere e a mantenere il controllo glicemico; l’obiettivo glicemico è il raggiungimento in pazienti diabetici di valori di normoglicemia, che per definizione sono:
• a digiuno < 110 mg/dl • dopo i pasti < 140 mg/dl
Il trattamento del diabete di tipo 1 richiede la somministrazione esogena di insulina; mentre il trattamento del diabete di tipo 2 si basa inizialmente sulla dieta e l’esercizio fisico, ma successivamente, diventa necessaria la terapia farmacologica con
ipoglicemizzanti orali ed in circa 1/3 dei pazienti è richiesta anche la somministrazione di insulina.