Per l’analisi statistica è stato utilizzato il software SPSS PASW Statistics 18.0.0. Le variabili prognostiche analizzate sono: l’età della paziente alla diagnosi, lo stadio FIGO di malattia, il tipo istologico, il grado istologico, la presenza o meno di ascite alla diagnosi, la RD dopo chirurgia, l’utilizzo di Bevacizumab in aggiunta alla terapia di prima linea e la risposta clinica al termine del trattamento di prima linea.
La probabilità cumulativa di PFS e di OS è stata calcolata con il metodo del prodotto- limite ed il log-rank test è stato utilizzato per confrontare l’omogeneità delle funzioni di sopravvivenza per strati definiti da categorie di variabili prognostiche.
Il test CHI-QUADRATO (o il Fisher’s exact test) sono stati impiegati per confrontare le proporzioni di pazienti andate in risposta completa nel gruppo trattato con Bevacizumab ed in quelle trattate senza Bevacizumab, e, le proporzioni di pazienti che hanno sviluppato una recidiva in questi due gruppi.
Nelle pazienti in risposta completa che sono andate incontro successivamente ad una ripresa di malattia sono stati utilizzati il metodo del prodotto-limite ed il log-rank test per analizzare la sopravvivenza dopo recidiva in funzione della somministrazione o non somministrazione del Bevacizumab nel trattamento di prima linea.
RISULTATI
Delle 143 pazienti, 99 (69,2%) sono state sottoposte a test del gBRCA. Trenta casi (30,3%) hanno mostrato test positivo (gBRCAm) mentre in 69 casi (69,7%) casi test negativo (gBRCAwt) (69,7%). Le caratteristiche cliniche e patologiche delle pazienti sono riassunte nella Tabella 1.
L’età mediana alla diagnosi era di 60 anni nell’intera serie, mentre era di 53 anni nelle pazienti gBRCAm. L’istotipo della neoplasia era sieroso nel 93% delle pazienti, il grado istologico era G₃ nell’87,4 %, lo stadio era IIIC nell’83,9% e l’ascite era presente alla diagnosi nel 59,4 % delle pazienti. La citoriduzione chirurgica è stata completa in 84 pazienti (58,7 %), ottimale in 33 (23,1%) e subottimale in 26 (18,2 %).
Tutte le pazienti sono state sottoposte ad una chemioterapia a base di platino che è consistita in: Taxolo 175 mg/m2 + Carboplatino AUC 5-6 ogni 21 giorni (q21). In 71 di esse (49,7%) è stato aggiunto Bevacizumab 15 mg/kg q21 a partire dal secondo ciclo di chemioterapia secondo il protocollo GOG 218.62(12 sono state incluse nello studio Rosia e
7 nello studio MITO-16-MANGO-OV2, in 2 è stato aggiunto il Trebanabib/placebo (AMG386) 15mg/kg ev ogni 7 giorni secondo il protocollo TRINOVA, in una è stato aggiunto il Nintedanib 400 mg/die per os secondo il protocollo AGO-OVAR 12).
Dopo il trattamento di prima linea, 117 delle 143 pazienti (81,8%) erano in risposta clinica completa (complete responders), 23 (16,1%) erano in risposta parziale, 1 (0,7%) aveva malattia stabile e 2 (1,4%) avevano la malattia in progressione [Tabella 2].
L'outcome clinico delle 143 pazienti è stato il seguente: 50 (35,0%) sono viventi e non hanno sviluppato progressione di malattia (no evidence of disease, NED) dopo una mediana di 37 mesi (range,9-92 mesi) dal termine del trattamento primario; 52 (36,4%) sono viventi ma hanno sviluppato progressione di malattia (alive with disease, AWD) dopo un follow up mediano di 60 mesi (range,20-92 mesi); 40 (28,0%) sono decedute per il tumore (dead of
disease ,DOD) dopo un intervallo mediano di 33 mesi (range, 12-90 mesi), 1 paziente è
deceduta per altra causa (dead of other causes,DOC).Delle 30 pazienti gBRCAm, 9 (30 %) sono viventi e NED dopo una mediana di 18 mesi (range, 6-53 mesi); 13 (43,3%) sono AWD dopo un follow up mediano di 59 mesi (range, 24-92); e 7 (23,3%) sono DOD dopo un intervallo mediano di 50 mesi (range, 26-71 mesi) [Tabella3].
52 Tabella 1. Caratteristiche delle pazienti
ETA’ NUMERO PAZIENTI gBRCAm gBRCAwt
≤60 71 49,7% 21 70,0% 33 55,9% >60 72 50,3% 9 30,0% 26 44,1%
ISTOTIPO NUMERO PAZIENTI gBRCAm gBRCAwt
Sieroso 133 93,0% 30 100% 55 93,2% Endometrioide 1 0,7% 0 0% 1 1,7%
Mucinoso 5 3,5% 0 0% 3 5,1%
Cellule chiare 3 2,1% 0 0% 0 0%% Indifferenziato 1 0,7% 0 0% 0 0%%
STADIO NUMERO PAZIENTI gBRCAm gBRCAwt
IIIA 4 2,8% 0 0% 3 5,1%
IIIB 8 5,6% 1 3,3% 4 6,8%
IIIC 120 83,9% 26 86,7% 46 78,0%
IV 11 7,7% 3 10,0% 6 10,2%
GRADO NUMERO PAZIENTI gBRCAm gBRCAwt
G2 18 12,6% 3 10,0% 10 18%
G3 125 87,4% 27 90,0% 49 125%
ASCITE NUMERO PAZIENTI gBRCAm gBRCAwt
Si 88 61,5% 17 56,7% 33 55,9% No 58 40,6% 13 43,3% 26 44,1%
RD NUMERO PAZIENTI gBRCAm gBRCAwt
0 84 58,7% 16 53,3% 40 67,8%
<1cm 33 23,1% 11 36,7% 11 18,6% >1cm 26 18,2% 3 10,0% 8 13,6%
TERAPIA 1° LINEA NUMERO PAZIENTI gBRCAm gBRCAwt
+ Bevacizumab 71 49,7% 18 60,0% 31 52,5% - Bevacizumab 72 50,3% 12 40,0% 28 47,5%
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Tabella 2. Risposta clinica dopo chemioterapia di prima linea a base di PTX+CBDCA Risposta 1° linea TOTALE n.143 gBRCAm n.30 gBRCAwt n.69
RC 117 81,8% 27 90,0% 57 82,6% RP 23 16,1% 3 10,0% 10 14,5%
PD 2 1,4% 0 0% 1 1,4%
MS 1 0,7% 0 0% 1 1,4%
Tabella 3. Status delle pazienti
STATUS TOTALE n.143 gBRCAm n.30 gBRCAwt n.69
NED 50 35,0% 9 30,0% 19 27,5%
AWD 52 36,4% 13 43,3% 35 50,7%
DOD 40 28,0% 7 23,3% 15 21,7%
DOC 1 0,7% 1 3,3% 0 0,0%
Per quanto riguarda le 94 delle 143 pazienti dell’intera serie che sono andate in progressione dopo il trattamento di prima linea, la recidiva è insorta entro 6 mesi in 19 donne (20,2 %) (recidiva platino-resistente), tra 7 e 12 mesi in 23 (24,5%) (recidiva parzialmente platino-sensibile), tra 13 e 24 mesi in 31 (33%) (recidiva platino- sensibile), e oltre 24 mesi in 21 (22,3%) (recidiva altamente platino-sensibile). Nella tabella 4 sono state riportate le recidive divise per intervallo di tempo nei sottogruppi di pazienti in base al gBRCA e all’utilizzo di Bevacizumab in aggiunta alla terapia di prima linea.
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Tabella 4. Tempo di sviluppo prima recidiva in base allo stato di BRCA e all’utilizzo di Bevacizumab
Recidive TOTALE PAZIENTI n.94
<6 MESI 7-12 MESI 13-24 MESI >24 MESI 19 20,2% 23 24,5% 31 33,0% 21 22,3% Recidive gBRCAm n.21
<6 MESI 7-12 MESI 13-24 MESI >24 MESI 1 4,8% 5 23,8% 13 61,5% 2 9,5% RecidivegBRCAwt n.50
<6 MESI 7-12 MESI 13-24 MESI >24 MESI
9 18% 9 18% 15 30% 17 34%
Recidive gBRCAuk n.23
<6 MESI 7-12 MESI 13-24 MESI >24 MESI
9 39,1% 9 39,1% 3 13% 2 8,7%
Recidive Bevacizumab in prima linea n.40
<6 MESI 7-12 MESI 13-24 MESI >24 MESI 4 10,0% 9 22,5% 17 42,5% 10 25,0% Recidive Non Bevacizumab in prima linea n.54
<6 MESI 7-12 MESI 13-24 MESI >24 MESI 15 27,8% 14 25,9% 14 25,9% 11 20,4%
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Analisi della sopravvivenza
Abbiamo analizzato l’influenza di una serie di variabili prognostiche sulla PFS e sulla OS nell’intera serie di 143 pazienti.
Globalmente, la PFS a 2 e a 5 anni era 55,23% e 25,7%, rispettivamentee la OS a 2 e a 5 anni era 92,5% e65,1%, rispettivamente [Tabelle 5 e 7].
La PFS correla significativamente con la RD (0 versus 0,1-1 cm versus > 1 cm, p<0,002) e con la risposta clinica al trattamento di prima linea (completa versus non completa, p<0,0001) [Grafici 1 e 2].
Erano viventi senza recidiva di malattia a 5 anni il 36,6% delle pazienti con RD=0 versus il 17,1% di quelle con RD > 1 cm (p<0,002) così come il 30,0 % delle complete
responders versus il 4,5 % delle non complete responders (p<0,0001). [Tabelle 5 e 6]
Analogamente la OS correla significativamente con la RD (0 versus 0,1-1 cm versus > 1 cm, p=0,008), con la risposta clinica alla chemioterapia (p<0,0001), e con la presenza di ascite alla diagnosi (no versus si, p=0,005) [Grafici 3, 4 e 5]. È interessante osservare che erano viventi a 5 anni il 73,8% delle pazienti con RD=0, il 68,3 % di quelle con RD macroscopica < 1 cm e soltanto il 37,0% di quelle con RD > 1 cm (p= 0,008) [Tabella 7]. Inoltre, la OS a 5 anni era di 75,0% nelle complete responders versus 21,6% nelle non
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Tabella 5. Analisi univariata: sopravvivenza libera da progressione a 2 e a 5 anni in funzione delle variabili cliniche
Tabella 6. Analisi univariata: PFS a 2 e a 5 anni in funzione della risposta clinica al trattamento di prima linea (completa versus non completa)
PFS a 2anni PFS a 5 anni Totale pazienti 55,2 % 25,6 %
ETA’ PFS a 2anni PFS a 5 anni
≤60 58,5 % 18,8 %
>60 52,1 % 32,6 % p=0.833
Malattia residua (RD) PFS a 2anni PFS a 5 anni
Assente 64,8 % 36,5 %
≤1 50,0 % 10,2 %
>1 33,3 % 17,1 % p=0.002 ASCITE PFS a 2anni PFS a 5 anni
No 65,4 % 29,0 %
Sì 48,8 % 23,4 % p=0.105 STADIO PFS a 2 anni PFS a 5 anni
III 54,6 % 25,9 %
IV 64,8 % 19,4 % p=0.480
GRADING PFS a 2 anni PFS a 5 anni
G₂ 61,1 % 18,7 %
G₃ 54,3 % 26,8 % p=0.870
RISPOSTA CLINICA PFS a 2 anni PFS a 5 anni
Completa 61,9 % 30,5 %
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Tabella 7. Analisi univariata: sopravvivenza globale a 2 e a 5 anni in funzione delle variabili cliniche
Tabella 8. Analisi univariata: OS a 2 e a 5 anni in funzione della risposta clinica al trattamento di prima linea (completa versus non completa)
RISPOSTA CLINICA OS a 2 anni OS a 5 anni
Completa 97,2 % 75,0 %
Non completa 72,6 % 21,6 % p<0.0001 OS a 2anni OS a 5 anni
Totale pazienti 92,5 % 65,1 % ETA’ OS a 2anni OS a 5 anni
≤60 95,5 % 69,4 %
>60 89,6 % 60,8 % p=0.226 Malattia residua (RD) OS a 2anni OS a 5 anni
Assente 98,6 % 73,8 %
≤1 87,5 % 68,3 %
>1 80,2 % 37,0 % p=0.008 ASCITE OS a 2 anni OS a 5 anni
No 98,1 % 78,2 %
Sì 89,0 % 59,6 % p=0.051 STADIO OS a 2 anni OS a 5 anni
III 92,8 % 63,8 %
IV 88,9 % 88,9 % p=0.629
GRADING OS a 2 anni OS a 5 anni
G₂ 88,9 % 68,1 %
58 Grafico 1
59 Grafico 3
60 Grafico 5