La PDS seguita da chemioterapia a base di platino e taxolo rappresenta il trattamento standard del carcinoma ovarico avanzato, mentre la NACT seguita da IDS è indicata per donne ad alto rischio perioperatorio o con bassa probabilità di raggiungere una citoriduzione ottimale.79 Diversi studi hanno valutato l’importanza prognostica della
quantità della RD dopo chirurgia, dimostrando che l’ outcome clinico migliore si ottiene nelle pazienti nelle quali è stato asportato tutto il tumore macroscopicamente visibile.
80-82Gli attuali regimi sono in grado di ottenere una risposta clinica completa in circa il
50% dei casi, una PFS mediana di 15,5-22 mesi ed una OS mediana di 31-44 mesi.83-88È
stato stimato che circa 75-80% dei pazienti con carcinoma ovarico avanzato in risposta clinica completa ricadano dopo un intervallo di circa 18-24 mesi. Il successivo trattamento chemioterapico viene deciso in base al PFI e alle tossicità persistenti.76 In
caso di malattia platino-resistente o refrattaria vengono somministrati singoli agenti come Taxolo settimanale, Doxorubicina liposomiale peghilata (PLD) o Gemcitabina (GEM).89 CBCDA in combinazione con TXL, GEM o PLD è utilizzato in caso di malattia
platino-sensibile89, mentre PLD e Trabectedina è un’opzione interessante per le pazienti
con malattia parzialmente platino-sensibile o per coloro che hanno malattia platino- sensibile ma non possono essere riesposte al platino.90Tuttavia i risultati non
soddisfacenti che si ottengono con le terapie di salvataggio attualmente in uso hanno sollecitato la ricerca di agenti biologici capaci di raggiungere miglior controllo di malattia in subset di pazienti che possano trarre beneficio da tali trattamenti specifici.91
Due studi clinici randomizzati di fase III (GOG 218 ed ICON 7) hanno dimostrato come l’aggiunta dell’antiangiogenetico Bevacizumab al regime chemioterapico a base di CBDC e PTX, sia durante il trattamento di prima linea che durante quello di consolidamento, migliori significativamente la PFS, senza però fornire alcun vantaggio in termini di OS.62, 63
In questa tesi sono state analizzate retrospettivamente 143 pazienti affette da carcinoma ovarico in stadio FIGO III-IV, di alto grado, sottoposte a PDS seguita da chemioterapia a base di CBDCA e PTX. Le percentuali di citoriduzione ottimale e completa (23,1% e 58,7%) sono sovrapponibili a quelle riportate nei lavori dei Centri Oncologici di
68
riferimento internazionali. Le percentuali di risposte cliniche complete (81,8%), la PFS a 5 anni (25,6%) e la OS a 5 anni (65,1%) sono in accordo con i dati della letteratura. La RD dopo chirurgia e la risposta clinica al trattamento di prima linea correlano significativamente sia con la PFS sia con la OS.
Per quanto riguarda l’utilizzo del Bevacizumab in prima linea in aggiunta al regime CBDC e PTX, le percentuali di risposta completa al trattamento primario sono maggiori nelle pazienti che hanno ricevuto questo farmaco rispetto a quelle che non lo hanno ricevuto e le percentuali di ripresa di malattia nelle complete responders sono più basse in chi ha ricevuto l’antiangiogenetico rispetto a chi non lo ha ricevuto. Tuttavia, nelle complete responders andate incontro a ripresa di malattia, abbiamo osservato una peggior sopravvivenza post-recidiva nelle pazienti trattate con il Bevacizumab in prima linea rispetto a quelle non trattate(p<0.001).
Confrontando le 71 pazienti sottoposte a terapia di prima linea con Bevacizumab e le 72 che non hanno ricevuto l’antiangiogenico, abbiamo osservato un trend a una migliore PFS a 2 anni (si versus no: 65,0% versus 46,5%, p=0,074) che viene successivamente perso a 5 anni (si versus no: 17,7% versus 27,4%, p=0,396), senza alcun vantaggio in termini di OS, in accordo con i dati della letteratura. 62, 63
Ulteriori studi sono necessari per verificare se il comportamento biologico della ripresa di malattia è diverso nelle pazienti trattate con il Bevacizumab rispetto a quelle non trattate con questo anticorpo monoclonale e se questo può, almeno in parte, spiegare l’apparente assenza di beneficio in termini di OS dell’aggiunta del Bevacizumab alla chemioterapia.
Recenti studi clinici hanno indagato il ruolo di gBRCAm nelle pazienti affette da carcinoma ovarico. É noto che tale mutazione provochi la sindrome del carcinoma ereditario della mammella e dell’ovaio, caratterizzata da un incremento del rischio di sviluppare tali tumori lungo il corso della vita.92È stata stimata una prevalenza gBRCAm
nella popolazione generale di affette da carcinoma ovarico del circa il 10%,93ma tale
valore sembra essere piuttosto sottostimato soprattutto nel sottogruppo di pazienti carcinoma ovarico sieroso di alto grado.93-98 Il quadro clinico clinico dei carcinomi ovarici
associati a gBRCAm è caratterizzato da una più giovane età alla diagnosi, una maggiore incidenza di istologia sierosa di alto grado, uno stadio più avanzato al momento della diagnosi, una più ampia distribuzione viscerale di malattia, più alte percentuali di risposta
69
al platino sia in prima linea che in ulteriori linee di trattamento ed infine un outcome clinico migliore.95-103
Il BRCA rappresenta quindi un fattore prognostico dell’outcome clinico, ma è anche biomarker predittivo di sensibilità al trattamento con i PARP inibitori, il secondo gruppo di nuovi agenti a bersaglio molecolare recentemente sviluppati e approvati per l’utilizzo terapeutico nel carcinoma ovarico. Tali agenti infatti sono specificatamente attivi in cellule con alterazione del meccanismo di riparazione del DNA mediante riparazione omologa.104
Le linee guida National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e Society of
Gynecologic Oncology (SGO) consigliano un counseling genetico con test BRCA per tutte
le donne affette da carcinoma ovarico, incluse il carcinoma tubarico e il carcinoma peritoneale primitivo, in modo da poter disporre di informazioni utili per il management terapeutico, in caso di eventuale ricaduta di malattia. 37 Nel nostro centro l’uso
sistematico del test è stato introdotto solo recentemente e, per questo motivo, i numeri a disposizione non ci consentono ancora di raggiungere la significatività statistica nello studio dei dati clinici. Tuttavia, dall’analisi delle 99 pazienti per le quali era disponibile il risultato del gBRCA, sono emersi dati coerenti con il comportamento biologico descritto in letteratura. gBRCAm erano presenti nel 30% dei casi analizzati. Anche se le percentuali di risposta completa e le percentuali di ripresa di malattia nelle complete responders non correlano con gBRCA, le pazienti gBRCAm vanno incontro a sviluppo di platino-resistenza (27% versus 30%) dopo un più lungo intervallo di tempo (46 mesi versus 32mesi, p=0,8123) rispetto a quelle BRCAwt. Analizzando le complete responders andate incontro a ripresa di malattia, abbiamo riscontrato un trend ad una miglior sopravvivenza dopo la recidiva nelle pazienti gBRCm rispetto a quelle gBRCwt.
Per quanto riguarda l’utilizzo clinico dei PARP inibitori, l’European Medicines Agency (EMA) ha recentemente approvato l’utilizzo di Olaparib come terapia di mantenimento in pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado con recidiva platino-sensibile con mutazioni BRCA germinali o somatiche. L’Olaparib è il primo è più studiato PARP inibitore orale ed è stato sottoposto a studi clinici di fase I-III, come singolo agente comparato con e in aggiunta alla chemioterapia standard, e come terapia di mantenimento successiva alla chemioterapia. I risultati migliori in termini di PFS si sono avuti come terapia di mantenimento in pazienti gBRCAm con carcinoma ovarico sieroso di alto grado con
70
recidiva platino-sensibile. Buone risposte si sono avute anche con l‘utilizzo dell’Olaparib come singolo agente in pazienti gBRCAm con carcinoma ovarico recidivante sottoposte a tre linee di chemioterapia. 104-106
Un altro recente studio di fase III ha mostrato che in pazienti con recidiva platino- sensibile, indipendentemente da gBRCA, l’utilizzo del Niraparib si traduceva in una migliore PFS. 107 Altri PARP inibitori che sono attualmente in corso di studio sono il
Rucaparib, Veliparib e il Talazoparib.74Sono in corso studi clinici randomizzati per
verificare la rilevanza clinica dell’aggiunta dei PARP inibitori come singoli agenti o in associazione ad altri farmaci biologici (Bevacizumab e inibitori dei check point immunitari) nel trattamento di prima e di seconda linea del carcinoma ovarico (SOLO-1, PAOLA-1, Imagyn 050). Nel nostro centro invece è attualmente in corso uno studio in collaborazione coi colleghi dell’Anatomia Patologica e del Laboratorio di Genetica Medica per la valutazione del BRCA somatico nei tessuti tumorali di carcinoma ovarico.
71
BIBLIOGRAFIA
1. B. M. Reid. Epidemiology of ovarian cancer: a review. 2017; 14: 9-32. DOI 10.20892/j.issn.2095-3941.2016.0084.
2. J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit, S. Eser, C. Mathers, M. Rebelo, D. M. Parkin, D. Forman and F. Bray. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. International journal of cancer 2015; 136: E359-386. DOI 10.1002/ijc.29210.
3. AIOM. I numeri del cancro in Italia, 2017.
4. I. Meinhold-Heerlein, C. Fotopoulou, P. Harter, C. Kurzeder, A. Mustea, P. Wimberger, S. Hauptmann and J. Sehouli. The new WHO classification of ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer and its clinical implications. Archives of gynecology and
obstetrics 2016; 293: 695-700. DOI 10.1007/s00404-016-4035-8.
5. R. J. Kurman, I. A. f. R. o. Cancer and W. H. Organization. WHO classification of
tumours of female reproductive organs / edited by Robert J. Kurman ... [et al.]. Lyon :
International Agency for Research on Cancer, 2014., 2014, 307.
6. R. J. Kurman and M. Shih Ie. The Dualistic Model of Ovarian Carcinogenesis: Revisited, Revised, and Expanded. The American journal of pathology 2016; 186: 733-747. DOI 10.1016/j.ajpath.2015.11.011.
7. R. J. Kurman. Origin and molecular pathogenesis of ovarian high-grade serous carcinoma. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology 2013; 24 Suppl 10: x16-21. DOI 10.1093/annonc/mdt463.
8. M. F. Fathalla. Incessant ovulation--a factor in ovarian neoplasia? Lancet
(London, England) 1971; 2: 163.
9. J. S. Fleming, C. R. Beaugie, I. Haviv, G. Chenevix-Trench and O. L. Tan. Incessant ovulation, inflammation and epithelial ovarian carcinogenesis: revisiting old hypotheses. Molecular and cellular endocrinology 2006; 247: 4-21. DOI
10.1016/j.mce.2005.09.014.
10. M. Shih Ie and R. J. Kurman. Ovarian tumorigenesis: a proposed model based on morphological and molecular genetic analysis. The American journal of pathology 2004; 164: 1511-1518.
11. J. M. Piek, P. J. van Diest, R. P. Zweemer, J. W. Jansen, R. J. Poort-Keesom, F. H. Menko, J. J. Gille, A. P. Jongsma, G. Pals, P. Kenemans and R. H. Verheijen. Dysplastic changes in prophylactically removed Fallopian tubes of women predisposed to developing ovarian cancer. The Journal of pathology 2001; 195: 451-456. DOI 10.1002/path.1000.
72
12. J. M. Piek, P. J. van Diest, R. P. Zweemer, P. Kenemans and R. H. Verheijen. Tubal ligation and risk of ovarian cancer. Lancet (London, England) 2001; 358: 844. DOI 10.1016/s0140-6736(01)05992-x.
13. J. M. Piek, R. H. Verheijen, P. Kenemans, L. F. Massuger, H. Bulten and P. J. van Diest. BRCA1/2-related ovarian cancers are of tubal origin: a hypothesis. Gynecologic
oncology 2003; 90: 491.
14. A. Finch, M. Beiner, J. Lubinski, H. T. Lynch, P. Moller, B. Rosen, J. Murphy, P. Ghadirian, E. Friedman, W. D. Foulkes, C. Kim-Sing, T. Wagner, N. Tung, F. Couch, D. Stoppa- Lyonnet, P. Ainsworth, M. Daly, B. Pasini, R. Gershoni-Baruch, C. Eng, O. I. Olopade, J.
McLennan, B. Karlan, J. Weitzel, P. Sun and S. A. Narod. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 Mutation.
Jama 2006; 296: 185-192. DOI 10.1001/jama.296.2.185.
15. D. W. Kindelberger, Y. Lee, A. Miron, M. S. Hirsch, C. Feltmate, F. Medeiros, M. J. Callahan, E. O. Garner, R. W. Gordon, C. Birch, R. S. Berkowitz, M. G. Muto and C. P. Crum. Intraepithelial carcinoma of the fimbria and pelvic serous carcinoma: Evidence for a causal relationship. The American journal of surgical pathology 2007; 31: 161-169. DOI
10.1097/01.pas.0000213335.40358.47.
16. C. G. Przybycin, R. J. Kurman, B. M. Ronnett, M. Shih Ie and R. Vang. Are all pelvic (nonuterine) serous carcinomas of tubal origin? The American journal of surgical
pathology 2010; 34: 1407-1416. DOI 10.1097/PAS.0b013e3181ef7b16.
17. J. T. Rabban, K. Garg, B. Crawford, L. M. Chen and C. J. Zaloudek. Early detection of high-grade tubal serous carcinoma in women at low risk for hereditary breast and ovarian cancer syndrome by systematic examination of fallopian tubes incidentally removed during benign surgery. The American journal of surgical pathology 2014; 38: 729-742. DOI
10.1097/pas.0000000000000199.
18. J. C. Morrison, L. Z. Blanco, Jr., R. Vang and B. M. Ronnett. Incidental serous tubal intraepithelial carcinoma and early invasive serous carcinoma in the nonprophylactic setting: analysis of a case series. The American journal of surgical pathology 2015; 39: 442- 453. DOI 10.1097/pas.0000000000000352.
19. E. Kuhn, R. J. Kurman, R. Vang, A. S. Sehdev, G. Han, R. Soslow, T. L. Wang and M. Shih Ie. TP53 mutations in serous tubal intraepithelial carcinoma and concurrent pelvic high-grade serous carcinoma--evidence supporting the clonal relationship of the two lesions.
The Journal of pathology 2012; 226: 421-426. DOI 10.1002/path.3023.
20. E. Kuhn, A. Meeker, T. L. Wang, A. S. Sehdev, R. J. Kurman and M. Shih Ie. Shortened telomeres in serous tubal intraepithelial carcinoma: an early event in ovarian high- grade serous carcinogenesis. The American journal of surgical pathology 2010; 34: 829-836.
73 DOI 10.1097/PAS.0b013e3181dcede7.
21. R. Perets, G. A. Wyant, K. W. Muto, J. G. Bijron, B. B. Poole, K. T. Chin, J. Y. Chen, A. W. Ohman, C. D. Stepule, S. Kwak, A. M. Karst, M. S. Hirsch, S. R. Setlur, C. P. Crum, D. M. Dinulescu and R. Drapkin. Transformation of the fallopian tube secretory epithelium leads to high-grade serous ovarian cancer in Brca;Tp53;Pten models. Cancer cell 2013; 24: 751-765. DOI 10.1016/j.ccr.2013.10.013.
22. H. Falconer, L. Yin, H. Gronberg and D. Altman. Ovarian cancer risk after salpingectomy: a nationwide population-based study. Journal of the National Cancer Institute 2015; 107. DOI 10.1093/jnci/dju410.
23. E. Jarboe, A. Folkins, M. R. Nucci, D. Kindelberger, R. Drapkin, A. Miron, Y. Lee and C. P. Crum. Serous carcinogenesis in the fallopian tube: a descriptive classification.
International journal of gynecological pathology : official journal of the International Society of Gynecological Pathologists 2008; 27: 1-9. DOI 10.1097/pgp.0b013e31814b191f.
24. A. K. Folkins, E. A. Jarboe, A. Saleemuddin, Y. Lee, M. J. Callahan, R. Drapkin, J. E. Garber, M. G. Muto, S. Tworoger and C. P. Crum. A candidate precursor to pelvic serous cancer (p53 signature) and its prevalence in ovaries and fallopian tubes from women with BRCA mutations. Gynecologic oncology 2008; 109: 168-173. DOI 10.1016/j.ygyno.2008.01.012.
25. B. E. Howitt, S. Hanamornroongruang, D. I. Lin, J. E. Conner, S. Schulte, N. Horowitz, C. P. Crum and E. E. Meserve. Evidence for a dualistic model of high-grade serous carcinoma: BRCA mutation status, histology, and tubal intraepithelial carcinoma. The
American journal of surgical pathology 2015; 39: 287-293. DOI
10.1097/pas.0000000000000369.
26. H. A. Risch, N. S. Weiss, J. L. Lyon, J. R. Daling and J. M. Liff. Events of reproductive life and the incidence of epithelial ovarian cancer. American journal of
epidemiology 1983; 117: 128-139.
27. L. Z. Blanco, Jr., E. Kuhn, J. C. Morrison, A. Bahadirli-Talbott, A. Smith-Sehdev and R. J. Kurman. Steroid hormone synthesis by the ovarian stroma surrounding epithelial ovarian tumors: a potential mechanism in ovarian tumorigenesis. Modern pathology : an
official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc 2017; 30: 563-
576. DOI 10.1038/modpathol.2016.219.
28. V. Beral, R. Doll, C. Hermon, R. Peto and G. Reeves. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls. Lancet (London, England) 2008; 371: 303-314. DOI 10.1016/s0140-6736(08)60167-1.
29. T. A. Sellers. Cancer Biology & Medicine.
74
review and meta-analysis of family history and risk of ovarian cancer. British journal of
obstetrics and gynaecology 1998; 105: 493-499.
31. A. Sharma, M. James, A. Donaldson and R. Fox. Hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome: combined risk of gastrointestinal and gynaecological cancer.
BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology 2001; 108: 671-677.
32. L. P. Shulman. Hereditary breast and ovarian cancer (HBOC): clinical features and counseling for BRCA1 and BRCA2, Lynch syndrome, Cowden syndrome, and Li-Fraumeni syndrome. Obstetrics and gynecology clinics of North America 2010; 37: 109-133, Table of Contents. DOI 10.1016/j.ogc.2010.03.003.
33. S. R. Conte P, Gadducci A, Lorusso K, Pignata S, Scambia G, et al. Linee Guida AIOM tumori dell'ovaio. 2015.
34. B. A. Goff, L. S. Mandel, C. H. Melancon and H. G. Muntz. Frequency of
symptoms of ovarian cancer in women presenting to primary care clinics. Jama 2004; 291: 2705-2712. DOI 10.1001/jama.291.22.2705.
35. S. S. Buys, E. Partridge, A. Black, C. C. Johnson, L. Lamerato, C. Isaacs, D. J. Reding, R. T. Greenlee, L. A. Yokochi, B. Kessel, E. D. Crawford, T. R. Church, G. L. Andriole, J. L. Weissfeld, M. N. Fouad, D. Chia, B. O'Brien, L. R. Ragard, J. D. Clapp, J. M. Rathmell, T. L. Riley, P. Hartge, P. F. Pinsky, C. S. Zhu, G. Izmirlian, B. S. Kramer, A. B. Miller, J. L. Xu, P. C. Prorok, J. K. Gohagan and C. D. Berg. Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial. Jama 2011; 305: 2295-2303. DOI 10.1001/jama.2011.766.
36. Z. Langmar, M. Nemeth, G. Vlesko, M. Kiraly, L. Hornyak and P. Bosze. HE4--a novel promising serum marker in the diagnosis of ovarian carcinoma. European journal of
gynaecological oncology 2011; 32: 605-610.
37. R. J. Morgan, Jr., D. K. Armstrong, R. D. Alvarez, J. N. Bakkum-Gamez, K.
Behbakht, L. M. Chen, L. Copeland, M. A. Crispens, M. DeRosa, O. Dorigo, D. M. Gershenson, H. J. Gray, A. Hakam, L. J. Havrilesky, C. Johnston, S. Lele, L. Martin, U. A. Matulonis, D. M. O'Malley, R. T. Penson, S. Percac-Lima, M. Pineda, S. C. Plaxe, M. A. Powell, E. Ratner, S. W. Remmenga, P. G. Rose, P. Sabbatini, J. T. Santoso, T. L. Werner, J. Burns and M. Hughes. Ovarian Cancer, Version 1.2016, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National
Comprehensive Cancer Network : JNCCN 2016; 14: 1134-1163.
38. W. H. Parker, D. Feskanich, M. S. Broder, E. Chang, D. Shoupe, C. M. Farquhar, J. S. Berek and J. A. E. Manson. Long-term Mortality Associated with Oophorectomy versus Ovarian Conservation in the Nurses’ Health Study. Obstetrics and gynecology 2013; 121: 709- 716. DOI 10.1097/AOG.0b013e3182864350.
75
salpingectomy for ovarian cancer prevention. Gynecologic Oncology Research and Practice 2015; 2. DOI 10.1186/s40661-015-0014-1.
40. F. M. Scollo P, Raspagliesi F, Ditto A, Gadducci A. Requisiti essenziali per il
trattamento delle neoplasie ginecologiche. SIOG, 2014.
41. R. Drapkin, H. H. von Horsten, Y. Lin, S. C. Mok, C. P. Crum, W. R. Welch and J. L. Hecht. Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas. Cancer research 2005; 65: 2162-2169. DOI 10.1158/0008-5472.can-04-3924.
42. R. G. Moore, M. C. Miller, M. M. Steinhoff, S. J. Skates, K. H. Lu, G. Lambert- Messerlian and R. C. Bast, Jr. Serum HE4 levels are less frequently elevated than CA125 in women with benign gynecologic disorders. American journal of obstetrics and gynecology 2012; 206: 351.e351-358. DOI 10.1016/j.ajog.2011.12.029.
43. F. Zeppernick and I. Meinhold-Heerlein. The new FIGO staging system for ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer. Archives of gynecology and obstetrics 2014; 290: 839-842. DOI 10.1007/s00404-014-3364-8.
44. F. S. Falcetta, T. A. Lawrie, L. R. Medeiros, M. I. da Rosa, M. I. Edelweiss, A. T. Stein, A. Zelmanowicz, A. B. Moraes, R. R. Zanini and D. D. Rosa. Laparoscopy versus laparotomy for FIGO stage I ovarian cancer. The Cochrane database of systematic reviews 2016; 10: Cd005344. DOI 10.1002/14651858.CD005344.pub4.
45. A. C. Schlaerth, D. S. Chi, E. A. Poynor, R. R. Barakat and C. L. Brown. Long-term survival after fertility-sparing surgery for epithelial ovarian cancer. International journal of
gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 2009;
19: 1199-1204. DOI 10.1111/IGC.0b013e31819d82c3.
46. A. Ditto, F. Martinelli, G. Bogani, D. Lorusso, M. Carcangiu, V. Chiappa, C. Reato, C. Donfrancesco, K. J. De Carrillo and F. Raspagliesi. Long-term safety of fertility sparing surgery in early stage ovarian cancer: comparison to standard radical surgical procedures.
Gynecologic oncology 2015; 138: 78-82. DOI 10.1016/j.ygyno.2015.05.004.
47. R. Fruscio, S. Corso, L. Ceppi, D. Garavaglia, A. Garbi, I. Floriani, D. Franchi, M. G. Cantu, C. M. Bonazzi, R. Milani, C. Mangioni and N. Colombo. Conservative management of early-stage epithelial ovarian cancer: results of a large retrospective series. Annals of oncology
: official journal of the European Society for Medical Oncology 2013; 24: 138-144. DOI
10.1093/annonc/mds241.
48. I. B. Vergote, I. De Wever, J. Decloedt, W. Tjalma, M. Van Gramberen and P. van Dam. Neoadjuvant chemotherapy versus primary debulking surgery in advanced ovarian cancer. Seminars in oncology 2000; 27: 31-36.
76
Berman, H. Ball and J. S. Berek. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. American journal of obstetrics and gynecology 1994; 170: 974-979; discussion 979-980.
50. R. Berretta, F. Marchesi, L. Volpi, G. Ricotta, M. Monica, G. Sozzi, M. Di Serio and D. Mautone. Posterior pelvic exenteration and retrograde total hysterectomy in patients with locally advanced ovarian cancer: Clinical and functional outcome. Taiwanese journal of
obstetrics & gynecology 2016; 55: 346-350. DOI 10.1016/j.tjog.2016.04.010.
51. F. Parazzini, G. Valsecchi, G. Bolis, P. Guarnerio, S. Reina, G. Polverino and D. Silvestri. Pelvic and paraortic lymph nodal status in advanced ovarian cancer and survival.
Gynecologic oncology 1999; 74: 7-11. DOI 10.1006/gyno.1999.5397.
52. A. Maggioni, P. Benedetti Panici, T. Dell'Anna, F. Landoni, A. Lissoni, A.
Pellegrino, R. S. Rossi, S. Chiari, E. Campagnutta, S. Greggi, R. Angioli, N. Manci, M. Calcagno, G. Scambia, R. Fossati, I. Floriani, V. Torri, R. Grassi and C. Mangioni. Randomised study of systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer macroscopically confined to the pelvis. British journal of cancer 2006; 95: 699-704. DOI
10.1038/sj.bjc.6603323.
53. J. S. Berek. Lymph node-positive stage IIIC ovarian cancer: a separate entity?
International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 2009; 19 Suppl 2: S18-20. DOI
10.1111/IGC.0b013e3181bf8111.
54. P. Harter, J. Sehouli, D. Lorusso, A. Reuss, I. Vergote, C. Marth, J. W. Kim, F. Raspagliesi, B. Lampe, F. Landoni, W. Meier, D. Cibula, A. Mustea, S. Mahner, I. B. Runnebaum, B. Schmalfeldt, A. Burges, R. Kimmig, U. A. G. Wagner and A. D. Bois. LION: Lymphadenectomy in ovarian neoplasms—A prospective randomized AGO study group led gynecologic cancer intergroup trial. Journal of Clinical Oncology 2017; 35: 5500-5500. DOI
10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.5500.
55. S. Kehoe, J. Hook, M. Nankivell, G. C. Jayson, H. Kitchener, T. Lopes, D. Luesley, T. Perren, S. Bannoo, M. Mascarenhas, S. Dobbs, S. Essapen, J. Twigg, J. Herod, G. McCluggage, M. Parmar and A. M. Swart. Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non- inferiority trial. Lancet (London, England) 2015; 386: 249-257. DOI 10.1016/s0140- 6736(14)62223-6.
56. M. E. van der Burg, M. van Lent, M. Buyse, A. Kobierska, N. Colombo, G. Favalli, A. J. Lacave, M. Nardi, J. Renard and S. Pecorelli. The effect of debulking surgery after
77
Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. The New England journal of medicine 1995; 332: 629-634. DOI 10.1056/nejm199503093321002.
57. L. Stewart. Chemotherapy for advanced ovarian cancer. Advanced Ovarian Cancer Trialists Group. The Cochrane database of systematic reviews 2000: Cd001418. DOI 10.1002/14651858.cd001418.
58. J. B. Trimbos, M. Parmar, I. Vergote, D. Guthrie, G. Bolis, N. Colombo, J. B. Vermorken, V. Torri, C. Mangioni, S. Pecorelli, A. Lissoni and A. M. Swart. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1 and Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. Journal of the National Cancer Institute 2003; 95: 105-112.
59. M. K. Parmar, J. A. Ledermann, N. Colombo, A. du Bois, J. F. Delaloye, G. B. Kristensen, S. Wheeler, A. M. Swart, W. Qian, V. Torri, I. Floriani, G. Jayson, A. Lamont and C. Trope. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial.
Lancet (London, England) 2003; 361: 2099-2106.
60. N. Ferrara. VEGF as a therapeutic target in cancer. Oncology 2005; 69 Suppl 3: 11-16. DOI 10.1159/000088479.
61. N. Ferrara, K. J. Hillan and W. Novotny. Bevacizumab (Avastin), a humanized anti-VEGF monoclonal antibody for cancer therapy. Biochemical and biophysical research
communications 2005; 333: 328-335. DOI 10.1016/j.bbrc.2005.05.132.
62. R. A. Burger, M. F. Brady, M. A. Bookman, G. F. Fleming, B. J. Monk, H. Huang, R. S. Mannel, H. D. Homesley, J. Fowler, B. E. Greer, M. Boente, M. J. Birrer and S. X. Liang.
Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. The New England
journal of medicine 2011; 365: 2473-2483. DOI 10.1056/NEJMoa1104390.
63. T. J. Perren, A. M. Swart, J. Pfisterer, J. A. Ledermann, E. Pujade-Lauraine, G. Kristensen, M. S. Carey, P. Beale, A. Cervantes, C. Kurzeder, A. du Bois, J. Sehouli, R. Kimmig, A. Stahle, F. Collinson, S. Essapen, C. Gourley, A. Lortholary, F. Selle, M. R. Mirza, A. Leminen, M.