Tutti gli antidepressivi triciclici condividono la proprietà di bloccare il trasportatore della noradrenalina e della serotonina (seppure in maniera variabile tra loro) e tali proprietà sarebbero responsabili dell’efficacia di questi farmaci. Al tempo stesso tutti i TCA condividono (sempre in misura variabile) alcune proprietà secondarie di inibizione che vengono chiamate in causa nella fisiopatologia degli effetti indesiderati di questi antidepressivi. In particolare la capacità di bloccare i recettori H1 dell’ istamina può essere responsabile degli eventuali fenomeni di sedazione e di incremento ponderale. Il bloccaggio dei recettori alfa1 noradrenergici potrebbe invece essere coinvolto nell’ipotensione posturale e nelle
vertigini, laddove invece il blocco dei recettori muscarinici colinergici
potrebbe indurre nel paziente visione offuscata, bocca asciutta, stipsi e
difficoltà nella minzione. Si deve ricordare che tutti i TCA bloccano anche i canali del sodio sensibili al voltaggio e questo è il motivo per cui non dovrebbero essere utilizzati nei pazienti con patologie cardiache ed è il
motivo per cui tali farmaci possono essere letali in sovradosaggio.63 A causa dell’effetto anticolinergico, presente in maniera variabile nei vari composti triciclici, vi sono alcune condizioni mediche generali che ne
precludono l’utilizzo quali patologie prostatiche, glaucoma ad angolo chiuso, malattie stenosanti dell’apparato gastrointestinale. In ragione
dell’azione noradrenergica ed anticolinergica tali farmaci non dovrebbe essere utilizzato nei pazienti con patologie cardiovascolari.
1.11.1: Clomipramina
La clomipramina ha un’azione maggiore sul trasportatore della serotonina rispetto a quello per la noradrenalina. In ragione dell’effetto antidepressivo e stimolante, il farmaco non dovrebbe essere utilizzato in pazienti con disturbi dell’umore in fase espansiva (mania) data la possibilità di aggravare tale condizione potenziando gli aspetti eccitativi del disturbo. Gli effetti indesiderati di clomipramina possono comprendere bocca asciutta, visione offuscata, stitichezza, ipotensione postulare, tachicardia, sedazione, aumento ponderale nel lungo termine. Durante le prime due settimane la probabilità di effetti indesiderati è maggiore mentre è molto bassa quella di avere l'effetto terapeutico, con il proseguimento della terapia tale rapporto si inverte con la diminuzione della probabilità di effetti indesiderati ed il progredire dell'effetto terapeutico.64 Nonostante il
suo alto tasso di effetti collaterali, clomipramina appare efficace quanto i composti di ultima generazione, e secondo alcuni studi dimostrerebbe una efficacia persino maggiore.65
Un ulteriore vantaggio di questo farmaco può essere la possibilità della
somministrazione parenterale, che sembra essere di particolare utilità in pazienti non-responder. Sebbene non siano disponibili dati da studi che
utilizzano dosi specifiche nel DOC, nella pratica clinica le dosi consigliate variano tra i 100 ed i 300 mg / die, mentre la dose minima efficace sarebbe di 75 mg / die.
1.11.2: Inibitori Selettivi di Ricaptazione della Serotonina (SSRIs):
Il meccanismo di azione ipotizzato per gli SSRIs è l'inibizione selettiva e specifica della ricaptazione della setoronina a livello delle sinapsi neuronali con conseguente down-regulation dei recettori serotoninergici
postsinaptici e la successiva modulazione del firing e della sintesi proteica neuronale.66 L’effetto sui livelli di serotonina presenti nel sistema nervoso centrale può comportare alterazioni a carico del sonno, dell’appetito e della sfera sessuale in maniera variabile per i vari composti.
11.1.3: Fluoxetina
La fluoxetina è stato il primo SSRI ad essere approvato per il trattamento del disturbo ossessivo compulsivo. Il farmaco, somministrata a dosi fisse di 40, 60, 80 mg / die, ha dimostrato di essere superiore al placebo nel migliorare sul breve termine i sintomi OC in diversi studi.67 Un miglioramento statisticamente significativo dei pazienti rispetto alle condizioni basali è stato osservato sia a 60 che a 80 mg / die.
La fluoxetina non è un farmaco ne’ particolarmente sedativo ne’ capace di indurre aumento di peso. Secondo alcuni dati, il suo effetto bloccante sui recettori 5HT2c sarebbe correlato con la sua potenziale capacità di indurre calo ponderale.68 Date le caratteristiche proprietà stimolanti, è richiesta una particolare cautela nei pazienti con disturbi dell’umore caratterizzati da fasi espansive (mania) e nei pazienti con rischio suicidario elevato.
11.1.4: Fluvoxamina
La fluvoxamina è stato il primo ad essere SSRI studiato per il trattamento del DOC nel 1980. Studi in doppio cieco hanno da tempo dimostrato
l'efficacia della fluvoxamina nel trattamento a lungo termine del disturbo ossessivo-compulsivo.69 Da questi studi è risultato che il farmaco (ad un dosaggio tra i 50 ed i 300 mg / die) aveva prodotto una riduzione
ben tollerato. I più comuni effetti indesiderati erano stati infatti sonnolenza, faticabilità e anorgasmia.70
La fluvoxamina ha una specificità per i recettori sigma 1 che sembrerebbe contribuire alle sue spiccate proprietà ansiolitiche e sembrerebbe indicare una sua specifica efficacia nel trattamento delle forme depressive
associate a psicosi.71
11.1.5: Sertralina
La sertralina ha dimostrato la propria efficacia nel DOC a dosi tra i 50 ed i 200 mg / die in uno studio a dosaggio flessibile della durata di 8 settimane che ha coinvolto 81 pazienti.72 Nel primo studio multicentrico in doppio cieco,73 è stata dimostrata la superiorità di sertralina rispetto al placebo nel migliorare i sintomi del DOC, ed in seguito altri studi a lungo termine hanno confermato questo risultato.
Sembra che ci sia una importante associazione tra il dosaggio ed il grado di efficacia.74
All'inizio del trattamento, un regime di rapido aumento di dosaggio del farmaco è stato associato ad un precoce miglioramento dei sintomi ossessivo-compulsivi.75
La sertralina è l’unico ssri a legarsi anche al trasportatore della dopamina ed ha anche l’indicazione per l’uso pediatrico nei bambini con DOC. Il suo utilizzo non sembra presentare particolari problemi di incremento ponderale, la sua sicurezza cardiologica è ampiamente stabilita ed il farmaco non pone problemi di sedazione.
1.11.6: Paroxetina
Per quanto riguarda paroxetina, la sua efficacia a breve ed a lungo termine,la sua sicurezza e la sua capacità di prevenzione delle ricadute è stata valutata da Hollander.76 Il farmaco somministrato alla dose di 40 mg/die e 60 mg/die (ma non alla dose di 20 mg / giorno), ha dimostrato di
essere efficace nel trattamento acuto del DOC, mentre la sua
somministrazione a lungo termine è stata trovata efficace anche nella
prevenzione delle ricadute ed un allungamento del tempo libero da sintomi del disturbo.
La paroxetina è spesso preferita nel trattamento antidepressivo dei pazienti con disturbi d’ansia oltre che del DOC. La sua efficacia sarebbe legata all’effetto sul trasportatore della serotonina associato a quello sul trasportatore della noradrenalina. La sua affinità per i recettori istaminergici spiegherebbe invece le sue proprietà stimolanti sull’appetito e la probabilità di effetti sedativi sopratutto all’inizio della terapia, mentre l’inibizione dell’ossido nitrico sintetasi (NOS) potrebbe contribuire agli effetti indesiderati in termini di disfunzione sessuale.
L'efficacia complessiva della paroxetina sembra essere paragonabile ad altri SSRI nel trattamento delle indicazioni approvate, anche se il trattamento con paroxetina induce più sedazione, costipazione, disfunzioni sessuali, sindrome di sospensione e aumento di peso di altri SSRI.77
1.11.7: Citalopram
L'efficacia di citalopram è stata confermata in uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane a diversi dosaggi (20 mg, 40 mg e 60 mg al giorno) e tutti hanno dimostrato la loro superiorità rispetto al
placebo.78 Inoltre, altro studio condotto in un gruppo di pazienti con DOC che non avevano risposto alla somministrazione orale di SSRIs ha dimostrato la sicurezza e la rapida efficacia di citalopram somministrato
per via endovenosa a dosi da 40 a 80 mg/die.79
Il citalopram si compone di due forme le cui proprietà differiscono leggermente: una delle due forme avrebbe affinità per i recettori istaminergici; ciò spiegherebbe alcuni dei possibili problemi di tollerabilità sopratutto agli alti dosaggi (sedazione, incremento ponderale) ed interferirebbe con l’altra forma attiva del farmaco per quanto riguarda le sue proprietà di legarsi al trasportatore della serotonina (SERT) riducendone quindi l’effetto terapeutico.80
1.11.7: Escitalopram
In uno studio effettuato con escitalopram a dosaggio variabile, è risultato superiore al placebo, e ha dimostrato un esordio più precoce, un più alto tasso di risposta e di remissione dei sintomi, un migliore funzionamento ed una maggiore tollerabilità rispetto a paroxetina usata come farmaco di riferimento.81 Uno studio sulla prevenzione delle ricadute su pazienti con DOC che avevano risposto al trattamento con escitalopram ha dimostrato che il tasso delle ricadute era significativamente più alto nei gruppo trattato con placebo rispetto alla terapia di mantenimento con escitalopram82 ed in uno studio prospettico recente della durata di 16 settimane, escitalopram era risultato molto efficace e ben tollerato.83 L’escitalopram è in sostanza citalopram a cui è stato rimosso la sua forma meno attiva e meno selettiva, rimanendo intatte le proprietà pure e attive del farmaco sul trasportatore della serotonina. Eliminando l’altra forma, il farmaco perde gli effetti sull’istamina (evitando quindi aumento ponderale o sedazione) e perde l’interferenza a livello epatico (efficace a dosi più
basse). Sembrerebbe quindi tra gli ssris più tollerati e con minori interazioni con altri farmaci in cosomministrazione.84
Alcuni pazienti possono andare incontro ad un’accentuazione dei sintomi ansiosi all’inizio della terapia con antidepressivi. Tale fenomeno tende normalmente a decrescere nel corso di due settimane di trattamento continuato. Si consiglia una dose iniziale bassa al fine di ridurre la probabilità di tale effetto.
Il farmaco non deve essere utilizzato al di sotto dei 18 anni di età, mentre nei pazienti al di sopra dei 65 anni di età ed in quelli con disfunzioni epatiche la dose massima è di 10 mg al giorno.
1.11.8: Inibitori selettivi di ricaptazione della serotonina- noradrenalina (SNRIs)
Gli inibitori selettivi di ricaptazione della serotonina e della noradrenalina sono nati dalla necessità di avere a disposizione farmaci che avessero l’efficacia e lo spettro d’azione degli antidepressivi triciclici ma che
fossero privi delle affinità recettoriali di questi ultimi per i sistemi neurotrasmettitoriali responsabili degli effetti indesiderati. Il risultato è
stato lo sviluppo di farmaci (attualmente venlafaxina e duloxetina) capaci di inibire in modo selettivo e potente la ricaptazione di serotonina e di
noradrenalina a livello delle sinapsi neuronali, ma praticamente privi di
effetto su tutti i recettori su cui agiscono gli antidepressivi triciclici e che verosimilmente sarebbero responsabili degli effetti indesiderati.
Vale la pena di ricordare che, mentre venlafaxina agisce sulla serotonina a tutti i dosaggi, agisce invece sulla noradrenalina in modo dose-dipendente,
laddove invece duloxetina agisce su serotonina e su noradrenalina indipendentemente dal dosaggio impiegato.85
1.11.9: Venlafaxina
Fin dal 1990 è stato suggerito in un certo numero di studi il possibile effetto di venlafaxina nel DOC.95 Nel primo studio randomizzato in doppio cieco che ha confrontato l'efficacia e la tollerabilità della
venlafaxina con la paroxetina, non era stata rilevata alcuna differenza significativa nei tassi di risposta e nei livelli di sicurezza.86
La venlafaxina ha una spiccata potenza di inibizione di ricaptazione della inibizione della serotonina a tutti i dosaggi mentre la sua attività sul trasportatore della noradrenalina cambia a seconda dei dosaggi che vengono utilizzati. Non presentando altre spiccate affinità recettoriali è normalmente ben tollerata, sebbene possano esservi alterazioni dei valori pressori soprattutto legati all’uso agli alti dosaggi. Il farmaco viene utilizzato principalmente in tutte quelle forme patologiche di ansia mista a depressione, ma al momento non ha ricevuto in Italia una specifica indicazione per il trattamento del DOC.
1.11.10: Duloxetina
Anche se saranno necessari ulteriori studi controllati per confermare le osservazioni preliminari, l'indicazione dai primi dati osservazioni è che la duloxetina potrebbe essere utile nei pazienti affetti da disturbo ossessivo
compulsivo resistente.87
La duloxetina è stata approvata anche come trattamento del dolore neuropatico oltre che per le forme di ansia e di depressione. Il farmaco è
quindi particolarmente utile nelle forme di disturbi psichici associati a
sindromi dolorose croniche ed è stato anche estesamente impiegato nella
fibromialgia (non ha tale indicazione in Italia).
La Duloxetina non ha ricevuto in Italia una specifica indicazione per il trattamento del DOC. Durante l’utilizzo del farmaco sono possibili incrementi della pressione arteriosa. Non presenta altri particolari problemi di tollerabilità ne’ sembra indurre incremento ponderale o disfunzioni della sfera sessuale. non deve essere usato in associazione con fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (potenti inibitori del CYP1A2) poiché l’associazione determina concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina, nelle epatopatie che comportano alterazione della funzionalità epatica e nelle alterazioni gravi della funzionalità renale.
1.11.11: Antipsicotici tipici o di prima generazione (FGAs):
Gli antipsicotici nel DOC dovrebbero essere impiegati come strategie di potenziamento nei casi resistenti ed al momento attuale nessuno dei farmaci di questa classe ha ricevuto la specifica indicazione per il trattamento del DOC. Tuttavia i dati disponibili fino a questo momento sembrano univoci nell’indicare la loro efficacia in tali casi e ne permettono un cauto utilizzo. Si ricorda che l’utilizzo dei farmaci al di fuori della specifica indicazione dovrebbe far seguito all’ottenimento di un esaustivo ed informato consenso. Qualora invece la patologia psichica presente in comorbidità con il DOC comprenda fenomeni psicotici, eventualità tutt’altro che rara, gli antipsicotici possono essere prescritti secondo indicazione seppure mantenendo tutta la prudenza necessaria nelle polifarmacoterapie.
Dal momento che alcuni dei farmaci utilizzati in psichiatria sono stati chiamati in causa come fattori di rischio cardiovascolari, negli ultimi anni è stata fatta un'ampia revisione della letteratura disponibile riguardo alla sicurezza delle principali classi di psicotropi e la maggiore preoccupazione degli autori è emersa proprio riguardo all’utilizzo di aloperidolo e di pimozide,88che però sono i farmaci per i quali le evidenze di efficacia nel trattamento aggiuntivo del DOC sono più concrete.
Dobbiamo però ricordare che in Italia vi sono state delle restrizioni riguardo all’utilizzo di alcuni antipsicotici tipici finalizzata alla sicurezza dei pazienti, contrariamente a quanto è capitato in altri stati dove i nuovi criteri di sicurezza hanno limitato solo l’utilizzo dei nuovi antipsicotici ma non dei farmaci antipsicotici di vecchia generazione (che non sarebbero stati approvati secondo le vigenti norme di sicurezza) e che continuano invece ad essere ampiamente utilizzati.89 Risulta quindi necessario fare un utilizzo prudente ed accorto di determinati farmaci, avvalendosi ampiamente delle moderne procedure di monitoraggio (elettrocardiografia, ecocardiografia, esami ematochimici, etc.) che ci consentono di ridurre al minimo gli eventuali rischi connessi con l’uso di alcune medicine.
1.11.12: Aloperidolo
L'aloperidolo non può essere utilizzato in pazienti fortemente depressi dall'alcool o da altre sostanze , nei pazienti con malattia di parkinson o disturbi del movimento quali quelli dovuti a lesioni dei gangli della base (emiplegia, sclerosi a placche, ecc.).
Tutte le malattie cardiache clinicamente significative precludono l'uso del farmaco (ad es: recente infarto acuto del miocardio, insufficienza cardiaca scompensata, aritmie trattate con medicinali antiaritmici appartenenti alle classi IA e III) così come la presenza di disturbi del ritmo cardiaco (prolungamento intervallo QTc, soggetti con storia famigliare di aritmia o
torsione di punta, concomitante uso di farmaci che prolungano il QTc) o squilibri elettrolitici non corretti (ipopotassemia).
A tale scopo è necessario effettuare un tracciato elettrocardiografico di base prima di iniziare il trattamento per poi eventualmente ripeterlo durante il corso della terapia in base delle condizioni cliniche del paziente. Analogamente è necessario un controllo periodico degli elettroliti.90
1.11.13: Pimozide
Il farmaco non può essere utilizzato in pazienti con disturbi del movimento o con patologie cardiovascolari clinicamente significative (ad es: recente infarto acuto del miocardio, insufficienza cardiaca scompensata, aritmie trattate con medicinali antiaritmici appartenenti alle classi Ia e III) o in pazienti con prolungamento intervallo QTc oppure con storia famigliare di aritmia o torsione di punta.91
1.11.14: Antipsicotici atipici o di seconda generazione (SGAs) Per gli antipsicotici atipici valgono le stesse considerazioni fatte per gli antipsicotici tipici riguardo all’utilizzo nei casi resistenti e al loro impiego nei casi di comorbidità del DOC con forme psicotiche. Vi è un consenso generale sul fatto che gli antipsicotici di seconda generazione siano almeno altrettanto efficaci e più tollerabili degli antipsicotici di prima generazione, ad eccezione di clozapina, che ha dimostrato un'efficacia significativamente maggiore. Problemi di tollerabilità degli antipsicotici atipici includono l'aumento di peso, gli effetti collaterali extrapiramidali ed alterazioni metaboliche.92 Gli antipsicotici atipici sono farmaci eterogenei per quanto riguarda il loro profilo di tollerabilità e la sicurezza
di utilizzo, e questo è un aspetto particolarmente rilevante per la scelta del trattamento individualizzato per ogni singolo paziente.93
1.11.15: Risperidone
Il risperidone è un neurolettico atipico la cui azione antipsicotica è nota da tempo. Per le sue specifiche proprietà è stato utilizzato nei pazienti con DOC resistente con buoni risultati.94 Il dosaggio impiegato nel DOC è solitamente inferiore a quello necessario per i disturbi psicotici.
In relazione all'attività alfa-bloccante del risperidone possono manifestarsi fenomeni di ipotensione (ortostatica), specialmente durante la fase iniziale di aggiustamento della dose.
Anche nel caso del risperidone è necessaria cautela in pazienti con malattie cardiovascolari note (ad esempio, scompenso cardiaco, infarto miocardico, alterazioni della conduzione, disidratazione, ipovolemia o patologie cerebrovascolari). Dato che molto raramente è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT è necessaria cautela nei pazienti con squilibri elettrolitici e disturbi del ritmo.
Come per altri farmaci con proprietà di antagonismo dei recettori dopaminergici, sono stati associati a sintomi extrapiramidali e ad aumento dei livelli di prolattina. L'aumento di prolattina è un effetto collaterale comune a tutti i neurolettici tranne che all'aripiprazolo e può determinare alterazioni del ciclo nella donna e del desiderio sessuale in entrambi i sessi, galattorrea, senso di tensione mammaria, gonfiore del seno. E' inoltre frequente un aumento dell'appetito con conseguente aumento del peso corporeo.
1.11.16: Olanzapina
Questo neurolettico atipico ha dimostrato la sua efficacia nel DOC resistente in diversi studi.41 Il farmaco è molto ben tollerato dai pazienti a cui viene somministrato, generalmente a dosaggi ridotti rispetto ai
pazienti con disturbo bipolare o con disturbi psicotici.
Gli effetti collaterali più frequenti sono l'aumento dell'appetito e alterazioni del metabolismo glicemico (glicemia) e lipidico (colesterolo e trigliceridi) che possono portare ad un incremento del peso corporeo e del
rischio cardiovascolare. E' inoltre possibile un effetto sedativo che può
essere ridotto modificando il dosaggio. Il farmaco è controindicato nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso e nei pazienti anziani con demenza cerebrovascolare.
1.11.17: Aripiprazolo
Anche questo farmaco ha dato buoni risultati nel DOC resistente.95 La particolarità dell'aripiprazolo consiste nel diverso profilo recettoriale che
varia a seconda del dosaggio di farmaco assunto.
A basso dosaggio, infatti, il farmaco ha una prevalente azione dopaminoagonista e si comporta come un dopaminergico. E' possibile che in questo caso il paziente veda ridursi i sintomi depressivi e senta una diminuzione dell'appetito.
A dosaggio più elevato il farmaco assume le caratteristiche di un neurolettico dopaminoantagonista. A questo dosaggio si perde l'effetto sul peso e si acquista un certo grado di sedazione. E' possibile che l'impiego del farmaco induca una fastidiosa sensazione di irrequietezza e agitazione, caratterizzata dalla sensazione di non poter stare fermi e di dover muovere
continuamente gli arti inferiori. Per le sue caratteristiche intrinseche il farmaco non ha effetti sui livelli di prolattina. Alcuni dati preliminari suggeriscono che possa, a basso dosaggio, ridurre i livelli di prolattina quando utilizzato in associazione ad altri farmaci neurolettici. Rimane consigliabile cautela nei pazienti anziani e con patologie cardiovascolari. 1.11.18: Quetiapina
Questo neurolettico di nuova generazione ha dimostrato una sua utilità nel Disturbo d'Ansia Generalizzata e questo ha spinto i ricercatori a valutare una sua possibile efficacia nei pazienti con DOC resistente. Alcuni studi sembrano confermare questa ipotesi.96 E' generalmente ben tollerato ma può indurre ipotensione, specie nell'anziano, per questo è consigliabile iniziare con dosaggi bassi.
Come per gli altri neurolettici, il farmaco può dare aumento dell'appetito e del peso corporeo ed è controindicato nell'anziano con demenza cerebrovascolare. Anche in questo caso, è necessaria cautela nella prescrizione del farmaco a pazienti con patologie cardiovascolari o anamnesi familiare di prolungamento del QT e anche nella prescrizione di quetiapina assieme a farmaci noti per allungare l’intervallo QT o con neurolettici concomitanti.
1.11.19: Benzodiazepine (BDZ)
Gli ansiolitici benzodiazepinici vengono citati per completezza, ma è necessario ricordare che non possono essere considerati in senso stretto
una farmacoterapia specifica per il DOC, ma piuttosto dovrebbero essere
limitatamente alla gestione delle fasi acute oppure all’inizio del trattamento.
L’utilità e la sicurezza delle BDZ nella terapia a lungo termine del DOC non è invece supportata da basi scientifiche affidabili.
Le BDZ si legano al complesso recettoriale del GABA che modula il