5.LA SOMMINISTRAZIONE ORALE, UN’IPOTESI REALIZZABILE O UN
5.3 b Studi clinici ORMD-
Sono stati portati a termine diversi studi clinici per dimostrare l’efficacia del prodotto. Un primo studio pilota condotto dall’Università del Texas e guidato dal Prof. Franco Folli, pubblicato nel 2013, aveva lo scopo di dimostrare che ORMD-0801 è in grado, se associata con la terapia insulinica normale, di monitorare i livelli di glicemia del sangue oltre che di limitare notevolmente il numero di iniezioni che il paziente deve fare. (33)
Nello studio sono stati inclusi pazienti diabetici di tipo 1, di sesso maschile e femminile, con una bassa capacità di controllare la glicemia e normalmente sottoposti ad iniezioni multiple o ad una costante assunzione sottocutanea di insulina. Lo studio è stato condotto su una formulazione specifica di ORMD-0801, quella contenente 8 mg di insulina che è stata somministrata tre volte al giorno ad otto pazienti con DMT1 per 15 giorni. I livelli di glucosio nel sangue dei pazienti sono stati misurati prima di iniziare lo studio, così da avere un quadro di come variavano nella normale terapia seguita dai soggetti all’interno dello stesso arco temporale di 15 giorni. Ai soggetti è stato chiesto di seguire il loro normale schema terapeutico e di non variare lo schema alimentare per i primi 10 giorni dello studio, ma solo di assumere tre capsule di ORMD-0801 tre volte al giorno, 45 minuti prima dei pasti principali. Negli ultimi 5 giorni è stato invece chiesto ai pazienti di modificare lo schema terapeutico seguito fino ad allora e non è stata notata in questo periodo nessuna alterazione significativa del quadro clinico. C’è da tenere di conto che comunque i pazienti avevano assunto tutti una normale dose insulinica fino a 6 mesi prima dello studio e quindi l’interruzione nell’assunzione per certo non avrebbe comportato gravi effetti collaterali.
I risultati hanno dimostrato che non si sono verificati effetti avversi o attacchi ipoglicemici durante tutta la durata dello studio in nessuno degli otto pazienti. Le funzioni epatiche si sono mantenute nella norma e le analisi biochimiche hanno evidenziato una maggiore tendenza allo stato ipoglicemico, intesa come livelli di glucosio nel sangue inferiore ai 70 mg/dL, nel caso in cui si aggiunga alla terapia insulinica anche la somministrazione di ORMD-0801. A causa del basso numero di soggetti sottoposti allo studio, non è possibile affermare se questa tendenza sia o meno clinicamente rilevante e quanto possa diventare significativa con un uso a lungo termine del farmaco o estendendo l’analisi ad una coorte maggiore di soggetti. In parallelo è stata riscontrata una riduzione pari a circa il 24,4% nel numero di soggetti che mostravano eccessivi livelli del glucosio nel sangue, ovvero maggiore a 200 mg/dL. Infine si è verificato un
decremento della biodisponibilità di glucosio e quindi è stato possibile misurare una AUC inferiore del 16,6% nel caso in cui al trattamento normale venisse associata l’assunzione delle capsule di ORMD- 0801.
È quindi possibile affermare che l’assunzione di ORMD-0801 è ben tollerata e garantisce una riduzione clinicamente rilevante della glicemia in un gruppo di pazienti comunque piccolo. Inoltre è stato evidenziato un sinergismo d’azione nella riduzione dei livelli di glucosio nel sangue tra l’assunzione di ORMD-0801 e la somministrazione di insulina sottocute. Il controllo maggiore è stato evidenziato nelle ore serali (Figura 13). Lo studio dimostra una reale possibile applicazione della formulazione studiata nel controllo della glicemia e del diabete di tipo 1. (34)
Rimane comunque da verificare se effettivamente questo tipo di terapia possa comportare un aumento del rischio ipoglicemico che può essere dovuto ad un effetto cumulativo tra le due vie di somministrazione, ad un eccessivo blocco della sintesi epatica di glucosio, ad una eccessiva inibizione della sintesi periferica di glucosio. Per dare significato clinico a questo dato è quindi necessario approfondire gli studi per un periodo di tempo più lungo su un numero maggiore di soggetti.
FIGURA 13: Livelli di glucosio nel sangue di 6 soggetti con DMT1, monitorati continuamente durante la fase di pre-trattamento (linea blu) e durante la fase successiva in cui assumevano ORMD-0801 (linea rossa). La riduzione maggiore, del 21,2%, è verificata tra le 17 e le 19. Le linee tratteggiate rappresentano il possibile errore commesso durante la misurazione.
Un altro trial clinico, sulla stessa formulazione di ORMD-0801 (35)
merita di essere riportato. Lo studio in questione ha lo scopo di analizzare la richiesta insulinica di 25 pazienti diabetici di tipo 1 i cui livelli di glicemia sono stati monitorati per tutto il periodo dello studio attraverso un monitor attrezzato, esterno dotato di cannula che misurava la concentrazione di glucosio nel sangue. Nei primi 3 giorni dello studio i pazienti sono stati trattati con il placebo, somministrato 3 volte al giorno, 45 minuti prima del pasto. Nei 7 giorni successivi ai pazienti è stata somministrato di nuovo 3 volte al giorno, 45 minuti pima dei pasti, una capsula di ORMD-0801 contenente 8 mg di insulina oppure ancora del placebo. I risultati dello studio sono ben chiariti dalla Figura 14 laddove il dato più significativo è certamente il decremento di 60,2 mg/dL misurato al giorno 7. Ancora la conclusione finale risulta essere che l’assunzione preprandiale di ORMD-0801 garantisce una riduzione della richiesta insulinica fisiologica permettendo ai pazienti con DMT1 di mantenere stabili i loro livelli glicemici; inoltre permette una netta riduzione della concentrazione di glucosio nel plasma che viene liberato quando siamo a digiuno. Probabilmente questa attività è dovuta alla capacità delle capsule di normalizzare la glucogenosintesi e glicogenolisi epatica attraverso una maggiore insulinizzazione. Ultima e non meno importante considerazione da fare è quella della dimostrata sicurezza e tollerabilità di ORMD-0801 verificata in tutti i pazienti.
FIGURA 14: bolo insulinico richiesto in pazienti trattati con ORMD-0801 (A) e con il placebo (B). Nella Figura C è mostrato il confronto tra la richiesta insulinica del gruppo trattato con placebo e di quello trattato con ORMD-0801.
Gli studi sopra descritti hanno solo lo scopo di porre l’attenzione su un’altra possibile alternativa alla terapia insulinica che possa ridurre ancor più il numero e la necessità di iniezioni giornaliere del paziente. Si vuole fare presente come sia realizzabile una via alternativa orale con potenzialità terapeutiche effettive e con capacità concrete di controllare la glicemia nel sangue. Si vuole mettere l’accento sulla reale capacità di ORMD-0801 di ridurre i livelli di glucosio nel sangue, garantendo un efficace controllo glicemico. Si tratta comunque di studi pilota che fungono essenzialmente da apripista per ricerche ed approfondimenti successivi.