ORAL-LYN

Nel 2009 l’FDA ha approvato l’immissione in commercio, sebbene limitata ai soli soggetti impossibilitati ad assumere insulina con un’iniezione, di un nuovo medicinale il cui nome è Oral-lyn, prodotto dalla Generex Biotechnology Corporation. Ad oggi ancora reperibile in Ecuador, India ma non sbarcato in Italia. Il medicinale consiste in uno spray che viene spruzzato attraverso un inalatore simile a quello utilizzato nella terapia asmatica, l’insulina viene direttamente assorbita a livello della mucosa buccale, ricca di piccoli vasi e mostra un picco di azione in 30 minuti ed una durata di azione di 2 ore. Essa garantisce un immediato abbassamento dei livelli di glucosio nel sangue, circa 5 minuti dopo lo spruzzo. Il dispositivo utilizzato è completamente diverso da quelli descritti fino ad ora per la somministrazione inalatoria, poiché evita completamente il passaggio del farmaco a livello polmonare. (27)

Fin dal 1993 la Generex ha cercato di trovare la migliore formulazione per garantire un assorbimento buccale reale e completo dell’insulina. La ricerca si è basata su studi su animali, su volontari sani e volontari affetti da diabete di tipo 1 e 2. La formulazione finale, che è quella di Oral-lyn, ha mostrato un’efficacia tale da renderla una valida concorrente nel campo della terapia insulinica del diabete. Oral-lyn consiste in un’insulina regolare preprandiale da spruzzare nella cavità buccale: a contatto con la mucosa viene assorbita rapidamente così da superare la velocità di azione della somministrazione sottocutanea e ricalcare quasi la rapidità di insorgenza d’azione della via intravenosa. Tale formulazione è risultata adatta sia per il trattamento del diabete di tipo 1 che di quello di tipo 2. Chiaramente la somministrazione buccale permette una maggiore sicurezza rispetto alla somministrazione inalatoria, infatti non è stata riscontrata nessuna possibile correlazione con l’insorgenza di tumore ai polmoni dato che neanche una minima parte del farmaco raggiunge il compartimento polmonare per o dopo l’assorbimento, come è stato dimostrato radiomarcando Oral-Lyn per vederne la diffusione nell’organismo. Nello studio è stato evidenziato che il farmaco va a depositarsi e ad accumularsi nella mucosa buccale e qui sembra non avere nessun effetto cancerogeno dal momento che nella storia di tutti gli studi sperimentali fatti sul farmaco, in nessun caso si è mai sviluppata una neoplasia. (28)

Per valutare l’efficacia del farmaco sono stati effettuati studi farmacocinetici e glucodinamici da parte della Equipe del professor Itamar, capo dell’unità Diabetologica all’Hadassah Medical Center di Gerusalemme. Negli studi è stata usata una tecnica con la quale i livelli di glucosio nel sangue di volontari sani

sono portati e mantenuti a livelli standard attraverso un’infusione di glucosio: il principio di base è che maggiore è l’effetto dell’insulina, maggiore sarà il quantitativo di glucosio da iniettare.

Nelle Figure 10 e 11 è evidenziato il risultato di uno dei primi studi fatti sul farmaco. Nello studio si somministravano per due giorni a 7 volontari sani 15 spruzzi di Oral-Lyn per poi somministrare 0.1U/Kg di insulina sottocutanea il terzo giorno di terapia, in modo da avere un termine di paragone. La concentrazione di insulina nel sangue (Figura10) mostra un picco soprattutto al secondo giorno di assunzione del farmaco, questo pare sia correlato con una maggiore comprensione da parte dei pazienti di come usare il dispensatore del prodotto. Nella Figura 11 invece risulta evidente come il controllo del glucosio operato dallo spray sia paragonabile alla somministrazione sottocutanea di insulina regolare operata il terzo giorno. Inoltre c’è da notare come, dopo il trattamento con Oral-lyn il tempo impiegato per il ritorno ai livelli basali della glicemia sia di massimo 3 ore, tempistica che ricalca maggiormente quello che succede fisiologicamente. Nella somministrazione sottocutanea il tempo di ritorno ai livelli basali si protrae fino ed oltre le 5 ore così da aumentare il rischio ipoglicemico del paziente. (29)

FIGURA10: le curve rappresentano la variazione della concertazione di insulina con l’assunzione di Oral-lyn. La riga nera rappresenta la variazione dopo la prima somministrazione, la curva blu dopo la seconda somministrazione, la curva rossa indica i livelli di insulina nel plasma dopo un’iniezione sottocutanea.

FIGURA11: le curve rappresentano il tasso medio di infusione del glucosio dopo l’assunzione della prima dose di Oral-Lyn (linea nera); dopo una seconda assunzione (linea blu) e dopo una iniezione sottocutanea (linea rossa).

Successivamente agli studi su descritti, la Generex si è impegnata per cercare di migliorare la formulazione di Oral-lyn fino a riuscire a garantire un buon controllo della glicemia con soli 3-5 spruzzi di prodotto, migliorando la biodisponibilità dell’insulina contenuta. Il raggiungimento di questo obiettivo avrebbe permesso, inoltre, di rispettare maggiormente le aspettative e la compliance del paziente oltreché di facilitare l’immissione in commercio di un prodotto innovativo ma pur sempre difficile da collocare. A questo scopo Generex ha coinvolto nel progetto Oral-lyn un gruppo di ricercatori del Center for Molecular Design and Pre‐formulations dell’Università di Toronto. Sotto la supervisione del Dottor Kotra, è stato possibile incrementare la concentrazione di insulina nel prodotto finale da 400 a 500 punti percentuali pur mantenendo solubilità, biodisponibilità e stabilità della formulazione. (30)

Infine uno degli studi più recentemente pubblicati relativamente alla effettiva biodisponibilità dell’insulina così dispensata è stato condotto al Veterinary College dell’Università di Guelph, nell’Ontario. (31)

Inizialmente sono stati condotti studi sulla reale efficacia, sicurezza e tossicità della formulazione originale che è stata confrontata con una nuova formulazione in uno studio a doppio cieco condotto su cani adulti sani di razza beagle. Ogni cane riceveva tre spruzzi o della nuova formula di Oral-Lyn o di quella originale, quindi venivano misurate le concentrazioni di insulina e di glucosio nel sangue di ogni cane dopo due ore dalla somministrazione. Non sono stati mostrati effetti avversi in nessuno dei cani ed i cani trattati con la nuova formula dopo 15 minuti hanno mostrato un aumento della concentrazione insulinica nel sangue che è arrivata a circa il 500% dopo due ore dalla somministrazione rispetto all’assorbimento rilevato con la formula originale di Oral-lyn. È stato anche rilevato un decremento del 33% della glicemia dopo 30 minuti dalla somministrazione della nuova formula mentre un decremento del solo 12% è stato rilevato nei cani che hanno assunto Oral-lyn originale. Questi risultati confermano l’efficacia della nuova formulazione di Oral-Lyn.

L’ultima domanda a cui rimane da rispondere è quindi il perché, data l’efficacia realmente dimostrata del prodotto, esso sia rimasto vincolato ad un mercato ristretto e non globale. Nel primo sviluppo del medicinale è risultato chiaro come sia necessario variare le concentrazioni di insulina ed eccipienti in base alle necessità individuali al fine di garantirne una efficacia effettiva; questo rende il medicinale e la sua formulazione fin troppo vincolata alla soggettività individuale. Inoltre, nonostante gli studi in vitro avessero mostrato il massimo nei risultati, l’FDA non aveva ritenuto sufficienti i risultati ottenuti in vivo su soggetti sani e malati. Questa la motivazione per

cui Oral-lyn è rimasta confinata ad un numero ristretto di individui ovvero a quei pazienti che per varie motivazioni non posso assumere insulina attraverso la via iniettata.

5.3 ORMD-0801

Sempre nel campo delle possibilità orali e buccali dell’assunzione insulinica, merita un approfondimento l’insulina incapsulata della Oramed. Il medicinale prende il nome di ORMD-0801 ed è formulato con la tecnica PODTM_{, che permette di unire un eccipiente}

antiproteolitico ad un componente promotore dell’assorbimento in grado di trasportare il farmaco fino alla circolazione epatica, laddove il rilascio di insulina comporta un miglior controllo della sintesi di glucosio facendone abbassare notevolmente i livelli plasmatici nelle condizioni di digiuno.