CICLICITA' DOPO 6 MESI DI TRATTAMENTO
CALO PONDERALE MEDIO
Positivo se maggiore di o uguale aa Sensibilità 1 – Specificità -9,000 1,000 1,000 -5,500 1,000 ,923 -2,000 ,974 ,846 -,500 ,947 ,846 1,000 ,816 ,462 2,500 ,763 ,462 3,500 ,711 ,462 4,500 ,632 ,308 5,500 ,500 ,308 6,500 ,447 ,308 7,500 ,395 ,308 8,500 ,395 ,231 9,250 ,368 ,154
80 9,750 ,342 ,154 11,000 ,263 ,154 12,500 ,184 ,077 14,000 ,158 ,077 16,500 ,132 ,077 19,000 ,105 ,077 23,000 ,053 ,000 27,000 ,026 ,000 29,000 ,000 ,000 ANALISI 5
Abbiamo quindi deciso di utilizzare 4,5 kg di calo ponderale come cut-off per dividere le pazienti in due gruppi e in ciascun gruppo abbiamo valutato quante pazienti fossero migliorate/regolarizzate e in quante la ciclicità fosse ancora irregolare a 6 mesi dall’inizio del trattamento. La distribuzione delle pazienti è indicata nella tabella sottostante.
CUT-OFF 4,5 Kg Migliorate Non migliorate Totale %Migliorat e % Non migliorate calo ponderale >4,5 Kg 24 4 28 86% 14% calo ponderale <4,5 Kg 14 9 23 61% 39%
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A questo punto abbiamo ripetuto l’analisi statistica con il test Esatto di Fisher per valutare se ci fosse una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi per quanto riguarda il miglioramento della ciclicità.
Il test ha fornito una P=0,0442, ovvero statisticamente significativa, come illustrato nella figura sottostante.
ANALISI 6
A questo punto è stato valutato il miglioramento della ciclicità mestruale dividendo le pazienti in due gruppi: nessuna modificazione del peso (pazienti con variazioni 0-2 Kg) e pazienti con riduzione del peso ≥3Kg. Abbiamo ottenuto la distribuzione illustrata nella tabella sottostante.
Calo ≥ 3 Kg
Nessun calo o
non significativo Totale % Calo ≥3Kg % Nessun calo Migliorate 29 9 38 76% 24% Non migliorate 6 7 13 46% 54%
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Analizzando dal punto di vista statistico questi risultati con il test Esatto di Fisher e abbiamo trovato tra i due gruppi una differenza statisticamente significativa, con una P=0,0491, come indicato nella Tabella sottostante.
83 DISCUSSIONE
Negli ultimi anni, grazie ai numerosi studi condotti, è emerso come l’insulino- resistenza sia uno dei meccanismi patogenetici fondamentali della Sindrome dell’Ovaio Policistico.
L’insulino-resistenza e l’iperinsulinemia compensatoria infatti risultano coinvolte in tutti e tre i principali aspetti fisiopatologici della sindrome: iperandrogenemia, disfunzione ovarica e alterazioni metaboliche. 17
Per quanto riguarda il ruolo dell’insulina nell’iperandrogenemia gli studi17 hanno
dimostrato come l’insulina, in sinergia con l’LH, vada ad aggravare l’iperstimolazione alla produzione androgenica da parte delle cellule della teca ovarica e in misura minore della corteccia del surrene, probabilmente attraverso la stimolazione dell’enzima CYP17α1.
Per quanto riguarda il ruolo dell’insulina nella disfunzione ovarica essa potrebbe essere implicata nella precoce luteinizzazione andando ad amplificare l’espressione di recettori dell’LH sulle cellule della granulosa. 38
Per quanto riguarda il ruolo dell’insulina sul profilo metabolico della PCOS sono stati dimostrati difetti del signalling insulinico a livello del tessuto adiposo e del muscolo scheletrico così come una minore espressione del trasportatore del glucosio GLUT-4. 34
Per tutti questi aspetti risulta di fondamentale importanza ridurre l’insulino- resistenza e l’iperinsulinemia nella PCOS.
Il primo approccio terapeutico nelle pazienti obese con PCOS dovrebbe essere sempre la modifica dello stile di vita e la perdita di peso. Oltre ad un miglioramento delle comorbidità metaboliche associate all’obesità, il calo ponderale riduce infatti l’iperinsulinemia con un conseguente aumento
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dell’insulino-sensibilità, diminuzione dell’LH e dei livelli di androgeni. Nelle donne adulte è stato dimostrato dopo calo ponderale un miglioramento della funzione ovarica, sia in termini di ciclicità mestruale che di fertilità.
Netti cambiamenti dello stile di vita sono tuttavia molto difficili da sostenere e sono associati ad alti tassi di recidiva. 72 Per questo l’aggiunta di una terapia
farmacologica con Metformina al cambiamento dello stile di vita, potrebbe risultare la chiave di volta. Tale combinazione risulta infatti più efficace del cambiamento dello stile di vita da solo nel mantenere la perdita di peso e migliorare le complicanze metaboliche dell’obesità. 107
Alla luce di queste evidenze quindi, i ginecologi stanno sempre più spesso proponendo oltre al classico trattamento della PCOS con estroprogestinici, un trattamento con insulino-sensibilizzanti, in particolare con Metformina.
La Metformina inoltre agirebbe riducendo anche l’espressione di recettori dell’LH sulle cellule della granulosa la cui amplificazione dovuta all’iperinsulinemia è responsabile della precoce luteinizzazione. Non c’è ancora invece completo accordo in letteratura in merito al fatto che la Metformina riduca lo stimolo dell’LH alla produzione di androgeni sulla teca ovarica causando una diminuzione significativa dell’iperandrogenismo.80
Sulla base dell’importante ruolo della Metformina nel controllo dell’insulino- resistenza, lo scopo del nostro studio è stato quello di valutare gli effetti di tale farmaco su determinati aspetti clinici, ormonali e metabolici della PCOS. Inoltre è stato valutato il ruolo del calo ponderale nel migliorare la ciclicità mestruale, in modo da stabilire un cut-off da raggiungere oltre il quale, nella pratica clinica, è possibile cominciare ad evidenziare degli effetti positivi.
85
Dallo studio è emerso che:
➢ Ciclicità mestruale: la Metformina ha dimostrato di migliorare o regolarizzare la ciclicità nel 75% delle pazienti, mentre nel 25% delle pazienti la ciclicità è rimasta irregolare. Considerando anche il fatto che il ripristino della ciclicità indotto dagli Estroprogestinici è secondario solo all’effetto diretto degli steroidi sull’endometrio, mentre quello indotto dalla Metformina passa attraverso un vero e proprio ripristino della disfunzione ovarica indotta dall’insulina, la Metformina può dunque rappresentare un valido presidio terapeutico da utilizzare nella PCOS al fine di correggere l’anovulatorietà e le alterazioni della ciclicità mestruale.
➢ Iperandrogenismo biochimico: la Metformina ha indotto una lieve diminuzione dei valori plasmatici medi di Testosterone e Androstenedione a 6 mesi di trattamento, ma tale riduzione analizzata con test statistici non è risultata statisticamente significativa. I valori trovati ci portano dunque ad ipotizzare che l’efficacia della Metformina nella PCOS non sia da ricondurre ad un calo dell’iperandrogenismo. Non è da escludere un effetto diretto della Metformina sui processi di selezione e maturazione follicolare.
➢ Insulino-resistenza: la Metformina ha dimostrato di essere in grado di ridurre significativamente l’AUC e l’Homa Index a 6 mesi dall’inizio del trattamento, dimostrando un chiaro effetto di riduzione dell’insulino- resistenza e di conseguenza anche dell’iperinsulinemia compensatoria. L’AUC è infatti diminuito del 23% rispetto al valore iniziale, mentre l’Homa Index ha registrato un calo del 39%.
L’insulino-resistenza e l’iperinsulinemia compensatoria come già sottolineato in questo lavoro di tesi sono uno dei meccanismi patogenetici fondamentali della sindrome e come tali, se presenti, è fondamentale che vengano corretti durante l’approccio terapeutico alla sindrome stessa. Tali dati suggeriscono che la Metformina probabilmente la migliore opzione
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terapeutica da utilizzare in pazienti PCOS con insulino-resistenza. Questo ovviamente se la paziente non desidera ottenere al contempo anche un effetto anticoncezionale, di cui la Metformina è ovviamente sprovvista o effetti sui segni clinici di iperandrogenismo.
➢ Calo ponderale: la Metformina è stata in grado di indurre un calo ponderale medio di circa 6 Kg.
Per capire se a un maggior calo ponderale fosse associata una più alta efficacia del farmaco nel ripristinare la ciclicità mestruale abbiamo cercato una correlazione tra le due variabili.
In base ai nostri risultati possiamo affermare che un calo ponderale di almeno 4-7 Kg è fondamentale per massimizzare l’efficacia del trattamento con Metformina sul ripristino della ciclicità mestruale. Un calo ponderale ≤ 3Kg si associa a un miglioramento della ciclicità in una percentuale di pazienti inferiore rispetto al gruppo con calo ponderale compreso tra 4 e 7 Kg.
Dall’analisi delle curve di Roc abbiamo estratto come 4,5 Kg sia la soglia di calo ponderale auspicabile da raggiungere per massimizzare l’efficacia del trattamento nel ripristino della ciclicità mestruale. Abbiamo quindi utilizzato 4,5 Kg come cut-off per dividere le pazienti in due gruppi, cioè pazienti con calo ponderale minore e maggiore di 4,5 Kg. La ciclicità mestruale ha dimostrato di migliorare nel secondo gruppo con una differenza statisticamente significativa.
Infine per concludere lo studio abbiamo diviso le pazienti in due gruppi in base al fatto che avessero ottenuto o meno il ripristino della ciclicità mestruale. In ciascun gruppo abbiamo valutato quante avessero osservato un calo nel proprio peso corporeo e quante no, includendo in quest’ultimo gruppo le pazienti con calo ponderale pari a 1 e a 2 Kg, dato che tali
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oscillazioni possono essere dovute allo strumento di misurazione utilizzato o alla ritenzione idrica. Dall’analisi di questi dati è emersa una differenza statisticamente significativa, a dimostrazione che un calo ponderale di qualsiasi entità è comunque importante per ottenere un miglioramento della ciclicità mestruale. Da questa analisi emerge comunque anche un altro dato importante, risultando la ciclicità mestruale anche migliorata in donne (25%) che non avevano mostrato alcuna variazione del peso, a evidenziare un possibile effetto della Metformina diretto sulla funzione ovarica e non mediata da altri fattori.
In conclusione alla luce dei risultati del nostro studio, la Metformina ha dimostrato di essere in grado di migliorare la ciclicità mestruale, il peso corporeo, l’insulino-resistenza ma di non avere un effetto significativo sull’iperandrogenismo. Per l’iperandrogenismo quindi sono da considerare come valido trattamento altri presidi terapeutici comunemente utilizzati nella PCOS, ovvero gli estroprogestinici. I nostri dati ci portano pertanto a ritenere come l’efficacia clinica di questo farmaco nel trattamento della PCOS sia soprattutto secondario ad un’azione sul metabolismo, piuttosto che a un effetto ormonale diretto.
Alla luce di quanto detto, la possibilità di sviluppo di effetti collaterali deve comunque essere sempre tenuta in considerazione. Circa un 10% delle pazienti infatti sviluppa effetti avversi al farmaco, soprattutto di natura gastrointestinale, i quali possono comunque essere ridotti procedendo con somministrazioni dapprima a bassa dose, per poi procedere ad un graduale aumento fino alla dose efficace.
88
L’altro problema è rappresentato dal fatto che ad oggi la Metformina è un farmaco che in Italia risulta approvato dall’AIFA solo per il Diabete Mellito di tipo 2. Nella PCOS essa pertanto viene prescritta in modalità off-label con le difficoltà che ciò comporta.
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