CONTRACCETTIVI ORAL

L’uso dei contraccettivi orali nella PCOS è una delle prime possibilità terapeutiche che devono essere tenute in considerazione sia nelle donne adulte che nelle adolescenti.

Questo trattamento produce cicli mestruali regolari, diminuisce il rischio di iperplasia endometriale e migliora enormemente l’acne e l’irsutismo con in più il grande vantaggio dell’efficacia come anticoncezionale.

Il trattamento con pillola estroprogestinica rappresenta dunque la terapia di prima scelta per trattare l’iperandrogenismo.

46 Meccanismo d’azione

Le pillole anticoncezionali più usate contengono sia una componente estrogenica, tipicamente etinilestradiolo, sia una componente progestinica.

L'assunzione quotidiana di questi due ormoni inibisce gli eventi ormonali che inducono l'ovulazione. L'estrogeno ed il progestinico contenuti nella pillola, simulando gli ormoni endogeni, sfruttano il feedback negativo, portando così ad una ridotta secrezione di FSH e soprattutto di LH da parte dell'ipofisi.

La riduzione dei livelli plasmatici di FSH inibisce lo sviluppo del follicolo, impedendo così il normale aumento dei livelli di estradiolo. Il feedback negativo del progestinico impedisce il picco di LH a metà ciclo: questo fatto, insieme all'arresto dello sviluppo follicolare, previene l'ovulazione.

Questo è il principale, ma non l’unico meccanismo che permette alla pillola di funzionare come anticoncezionale e che viene sfruttato anche nella PCOS. Diminuendo infatti la produzione delle gonadotropine si blocca l’iperstimolazione sulla teca ovarica esercitata dall’LH e quindi si ottiene una ridotta produzione di androgeni. In particolare:

• La componente estrogenica coadiuva l’azione del progestinico nell’indurre l’inibizione dell’ovulazione.

Gli estrogeni sono inoltre in grado di aumentare la produzione dell’SHBG a livello epatico, dando così luogo ad una diminuzione dei livelli di androgeni liberi e della loro biodisponibilità. 74

Ecco quindi che la pillola EP interferisce con l’iperandrogenemia in due modi: fa diminuire la produzione ovarica degli androgeni e al contempo riduce la loro biodisponibilità.

• I progestinici si legano a diversi recettori e a seconda della molecola utilizzata sono in grado di attivare o inibire i recettori cui si legano. Hanno

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tutti in comune la capacità di legarsi ai recettori del progesterone ma alcuni presentano un’addizionale azione anti-androgenica, altri pro-androgenica, alcuni hanno un’azione stimolante sul recettore dei glucocorticoidi, altri no. Particolarmente indicati, almeno nelle forme di PCOS in cui l’irsutismo e/o l’acne sono marcati, sono gli EP che utilizzano un progestinico ad attività antiandrogenica.75 _{Gli effetti della terapia sulle manifestazioni cliniche}

dell’iperandrogenismo non devono comunque essere valutati prima dei sei mesi dall’inizio del trattamento. Se la ciclicità mestruale si regolarizza immediatamente con l’EP, lo stesso non accade per le manifestazioni cutanee dell’iperandrogenismo. I peli hanno infatti un’emivita di circa sei mesi.

Nonostante la popolarità di cui godono i contraccettivi orali gli studi di confronto tra una formulazione e l’altra sono limitati e l’osservazione di solito si arresta a 6- 12 mesi di trattamento. Pertanto non esistono ad oggi valide linee guida che indichino quale formulazione sia migliore in donne e adolescenti PCOS.

Controindicazioni

Numerose condizioni, tra cui la familiarità per trombosi venosa profonda, controindicano l’uso della pillola estro-progestinica e in particolare degli estrogeni in essa contenuti. In questo caso si può utilizzare una pillola con solo progestinico che pur offrendo la stessa protezione contraccettiva dell’estro-progestinico, non ha gli stessi effetti terapeutici sull’iperandrogenismo.

Limiti e complicanze

Come spiegato gli EP sono molto utili nel trattamento della PCOS, soprattutto nella riduzione dell’iperandrogenismo, però purtroppo non tutti gli EP sono in

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grado di agire su altri aspetti della PCOS altrettanto importanti come l’insulino- resistenza e l’iperinsulinemia compensatoria.

Al contrario alcuni EP anzi risulterebbero associati ad una serie di complicanze metaboliche a lungo termine, come intolleranza glucidica, displipidemia e malattie cardiovascolari.

• L’impatto degli EP sul metabolismo glucidico in donne PCOS è ancora dubbio perché gli studi disponibili sono pochi. Da questi studi è comunque emersa una possibile diminuita sensibilità insulinica e un’aumentata glicemia dopo carico di glucosio in base alla dose di estrogeni e al tipo di progestinico usati. L’attività androgenica residua del progestinico contenuto nella formulazione della pillola sembrerebbe influenzare il metabolismo del glucosio in misura maggiore rispetto alla dose dell’estrogeno. 76 _{Gli EP con progestinici ad attività antiandrogenica hanno}

invece effetti positivi sulla sensibilità all’insulina.

Per quanto riguarda il loro uso nella donna diabetica l’American Diabetes Association ha concluso che i contraccettivi orali non sono controindicati in donne diabetiche purché queste non abbiano anche complicanze cardiovascolari. 77

• Per quanto riguarda il metabolismo dei lipidi gli effetti degli EP dipendono dalla formulazione utilizzata. Quando prevale l’attività estrogenica aumenta il colesterolo HDL e diminuisce quello LDL, l’opposto avviene quando prevale l’attività androgenica residua del progesterone. I progestinici ad attività anti-androgenica non si oppongono agli effetti positivi degli estrogeni.78

Gli EP più nuovi, contenenti basse dosi di progestinico e soprattutto ad attività anti-androgenica, hanno comunque un minore o nullo impatto negativo sull’insulino-resistenza e sul profilo lipidico, che anzi può risultare migliorato dal loro uso.

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• Per quanto riguarda il rischio cardiovascolare alcuni studi evidenziano un minimo aumento del rischio di trombosi venosa e arteriosa, effetto questo che comunque non può essere generalizzato a tutte le formulazioni. 79

Ad ogni modo per i limiti che gli EP presentano e per la scoperta del ruolo dell’insulino-resistenza e dell’iperinsulinemia compensatoria nella patogenesi della PCOS da alcuni anni sono state introdotte le così dette terapie metaboliche nella PCOS.