Durante il processo diagnostico di PCOS in genere si procede alla valutazione dei livelli di una serie di ormoni: LH, FSH, Estrone (E1), Estradiolo (E2) , Testosterone,
Androstenedione, Deidroepiandrosterone solfato (DHEA-S), 17-
idrossiprogesterone (17-OHP), Sex-Hormon Binding Globulin (SHBG).
LH e FSH
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• aumentati livelli di LH
• livelli normali o ridotti di FSH • rapporto LH:FSH >2,5
• eccessiva risposta dell’LH al test di stimolazione con GnRH
• maggiore frequenza nella pulsatilità di rilascio dell’LH a livello ipofisario
Questo tipico andamento della secrezione gonadotropinica è il risultato o di una aumentata sensibilità dell’ipofisi al GnRH ipotalamico o di un’alterata secrezione ipotalamica di GnRH.
È stato infatti osservato nei ratti che la pulsatilità del GnRH è in grado di modulare la sintesi delle gonadotropine. In particolare una situazione di rapida pulsatilità del GnRH stimolerebbe la sintesi dell’LH, mentre una bassa pulsatilità stimolerebbe la sintesi dell’FSH. Nelle donne con PCOS la pulsatilità è a favore della produzione dell’LH. 55
La parziale soppressione dell’FSH, la maggior sensibilità di questa gonadotropina al feedback negativo degli estrogeni e la relativa insensibilità al GnRH sono dovute almeno in parte all’azione dell’Inibina, la cui attività è aumentata nei follicoli ovarici per l’effetto dell’eccesso di androgeni. 56
I bassi ma costanti livelli di FSH stimolano continuamente la crescita di nuovi follicoli, che però non raggiungono la completa maturazione e quindi non vanno incontro all’ovulazione ma all’atresia. Questi follicoli atresici continuano ad arricchire la quota stromale ovarica che secerne, sotto la stimolazione dell’LH consistenti quantità di androgeni.
I livelli plasmatici delle gonadotropine non sono mai stati inclusi nei criteri per fare diagnosi di PCOS perché le caratteristiche alterazioni possono sfuggire al
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semplice prelievo ematico per via del meccanismo pulsatile con cui viene rilasciato l’LH.
Un importante studio di confronto fra una popolazione di donne PCOS e una di donne normali fu condotto nel 2002 da Cook57. Egli dimostrò che nelle donne
PCOS:
• i livelli medi di LH erano significativamente più elevati (P<0,00001)
• i livelli serici di FSH non mostravano una differenza statisticamente significativa
• la produzione ovarica di Estradiolo era significativamente diminuita (p<0,00002)
• i livelli serici di Testosterone libero erano significativamente aumentati (p<0,00001).
Figura 14: Livelli serici di LH, FSH, E2 e Testosterone libero in donne normali e donne PCOS a confronto.57
36 Estrone (E1) ed Estradiolo (E2)
Elevati livelli di Estrone e livelli di Estradiolo corrispondenti a quelli della fase follicolare precoce di donne eumenorroiche caratterizzano la PCOS. L’aumentata
aromatizzazione periferica, soprattutto nel tessuto adiposo, di Androstenedione ad Estrone, causa l’aumento dei livelli di E1 e l’inversione del rapporto E1:E2. Questo stato di iperestrogenismo cronico può favorire proliferazione endometriale e aumentato rischio di cancro endometriale.29
Iperandrogenemia
L’iperandrogenemia rappresenta il criterio biochimico diagnostico di PCOS, anche se non è sempre presente.
Deve essere accertata mediante misurazione dei livelli di: • testosterone totale
• androstenedione
• deidroepiandrosterone solfato
• androgeni liberi calcolati mediante la determinazione dei livelli di testosterone libero o mediante il free androgen index (FAI).
Il dosaggio del testosterone libero può risultare poco accurato, per questo motivo la consensus conference di Rotterdam ha stabilito che debba essere preferito il calcolo del FAI, dato che esso gode di maggiore sensibilità e specificità. 5
Ad ogni modo il testosterone, e l’androstenedione sono i migliori markers della secrezione androgenica ovarica, mentre il DHEA-S che è elevato in circa il 50% delle pazienti, è il miglior marker della secrezione cortico-surrenalica.
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Nel ristretto numero di casi in cui le concentrazioni plasmatiche totali degli androgeni sono comprese nei limiti normali, le frazioni libere, biologicamente attive sono sempre abnormemente elevate, a causa della riduzione dei livelli circolanti di SHBG.
SHBG
La Sex Hormon Binding Globulin presenta una riduzione di circa il 50% rispetto ai suoi livelli normali. Sono testosterone e insulina che riducono la sua produzione epatica. Il risultato della riduzione dei livelli di SHBG è un aumento degli androgeni liberi, quando in condizioni normali invece meno del 3% del Testosterone viaggia libero nel sangue. 58
AMH
I livelli di AMH nelle donne con PCOS risultano aumentati rispetto a donne normali e l’aumento sarebbe proporzionale alla severità clinica della sindrome. Evidenze scientifiche suggeriscono che tale aumento dell’AMH sarebbe da imputare allo stimolo esercitato dagli androgeni sulle fasi precoci della crescita follicolare. E’ stato dimostrato che l’aumento dei livelli serici dell’AMH va di pari passo con quello degli androgeni, per cui l’AMH è stato proposto come marker di iperandrogenismo di origine ovarica.59 Studi successivi hanno comunque non
38 COMORBIDITA’ DELLA PCOS
La PCOS è una sindrome complessa nell’ambito della quale ritroviamo spesso una serie di comorbidità. Le principali sono:
▪ Complicanze gestazionali ▪ Rischio di cancro endometriale
▪ Depressione, ansia, ridotta autostima ▪ Sindrome delle apnee notturne del sonno ▪ NAFLD e NASH
▪ Aumentato rischio cardiovascolare
o Intolleranza glucidica e Diabete Mellito di tipo 2 o Sindrome metabolica
o Dislipidemia
o Ipertensione arteriosa o Alterazioni Endoteliali
Descrivendo nel dettaglio queste comorbidità
▪ Complicanze gestazionali: le donne PCOS hanno un maggior rischio di sviluppare diabete gestazionale, parto pre-termine e pre-eclampsia rispetto a donne normali. Il rischio aumenta ulteriormente se queste donne con PCOS sono anche obese. In queste pazienti è pertanto raccomandata una valutazione pre-concezionale del BMI, della pressione arteriosa e della tolleranza glucidica.
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▪ Rischio di sviluppare tumori endometriali: l’ipotesi di un’associazione con la PCOS emerse per la prima volta in letteratura nel 1949. Da lì in poi una serie di studi hanno dimostrato la forza di questa associazione. Le donne con PCOS infatti presentano molti fattori di rischio per lo sviluppo di cancro endometriale, quali obesità, iperinsulinemia, diabete, sanguinamenti uterini anomali. Pertanto in queste pazienti è raccomandato un periodico screening ecografico per la misurazione dello spessore endometriale.
▪ Depressione, ansia, ridotta autostima: sarebbero il cambiamento dell’immagine corporea, l’acne, l’irsutismo, l’infertilità e lo sviluppo delle varie comorbidità a compromettere la qualità di vita delle pazienti e ad avere un forte impatto sul loro benessere psichico.
Studi osservazionali hanno dimostrato nelle donne PCOS una più alta incidenza di episodi di depressione maggiore durante l’arco della vita e una minore autostima. La storia di tentativi di suicidio è sette volte maggiore nel gruppo delle pazienti PCOS rispetto alla popolazione dei controlli sani. Per questo si raccomanda uno screening sia in donne adulte con PCOS che in adolescenti per depressione e ansia. Se viene fatta diagnosi di tali sindromi psichiatriche è raccomandato il trattamento. 60
▪ OSAS: Le donne con PCOS sviluppano la sindrome delle apnee notturne del sonno, con una prevalenza analoga o addirittura superiore a quella della popolazione maschile. Si pensa che ciò sia dovuto all’iperandrogenismo e all’obesità.
Pertanto si raccomanda uno screening per la OSAS a tutte le donne e adolescenti PCOS sovrappeso o obese. Se questa viene diagnosticata è
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opportuno sottoporre le pazienti alla polisonnografia e riferirle a centri adeguati per il trattamento della sindrome. 61
▪ NAFLD e NASH: la Non Alcoholic fatty liver disease è caratterizzata da un eccessivo accumulo di grasso nel fegato (steatosi), mentre la Non Alcoholic Steatohepatitis è una sottocategoria della NAFLD in cui la steatosi si associa a danno epatico e infiammazione. Dato che molte donne PCOS hanno alterazioni metaboliche quali obesità, ipertensione, dislipidemia, diabete, non è sorprendente l’associazione della PCOS con la NAFLD.
Pertanto donne con PCOS e fattori di rischio metabolici meriterebbero uno screening mediante marker serici di disfunzione epatica. Se questi si presentano elevati è opportuna una quantificazione della fibrosi mediante metodi non invasivi come il fibroscan oppure mediante metodi invasivi come la biopsia epatica.
▪ Rischio cardiovascolare: è maggiore nelle donne PCOS rispetto alla popolazione generale dato che esse presentano contemporaneamente molti fattori di rischio cardiovascolari.
o Le pazienti PCOS hanno un alto rischio di sviluppare di IGT e DM2. La letteratura riporta un aumento del rischio di sviluppare DM2 da 5 a 10 volte nelle donne cui viene fatta diagnosi di PCOS. 62
Pertanto è raccomandato l’uso dell’OGTT come screening per l’IGT e il DM2 in queste pazienti. Nel caso in cui queste pazienti non siano in grado di portare a termine un OGTT si può misurare l’HbA1c. Le linee guida non hanno ancora definito esattamente ogni quanto tempo ripetere questo screening, pertanto l’approccio raccomandato è quello
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di scegliere in base alla presenza di adiposità centrale, aumento ponderale, sintomi suggerenti lo sviluppo di diabete. 63
o La sindrome metabolica è stata definita come la presenza di almeno 3 dei seguenti 5 criteri:
A. circonferenza addominale> 88 cm B. trigliceridemia > 150mg/dL
C. livelli di HDL <50mg/dL
D. pressione arteriosa > 130/85mmHg E. glicemia basale > 110mg/dL. 64
L’esatta causa della sindrome metabolica non è nota. L’insulino- resistenza, l’obesità, la predisposizione genetica giocherebbero un ruolo fondamentale nella sua patogenesi.
E’ ampio il numero di donne con PCOS che presentano sindrome metabolica. Uno studio di Dokras e del suo gruppo, nel 2005, ha infatti dimostrato come le donne con PCOS avessero un rischio 11 volte maggiore di sviluppare sindrome metabolica rispetto a controlli appaiati per età. 65
o La dislipidemia è più comune in donne PCOS rispetto a controlli appaiati per categorie di peso. È caratterizzata da elevati livelli di trigliceridi e LDL e bassi livelli di HDL.
Le pazienti PCOS sviluppano dislipidemia indipendentemente dal valore del loro BMI, anche se l’obesità e l’insulino-resistenza esercitano un effetto sinergico di potenziamento. 66
o Per quanto riguarda l’ipertensione arteriosa nonostante vari studi abbiano rilevato valori normali di pressione arteriosa sistolica e diastolica, in altri i livelli di pressione arteriosa media in donne con PCOS sono risultati elevati rispetto ai controlli. Anche il fisiologico calo della
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pressione arteriosa che si ha durante la notte sarebbe minore nelle donne con PCOS.67
o Numerose alterazioni vascolari sono state riscontrate in donne PCOS, come ad esempio un maggior spessore intimale a livello carotideo, che rappresenta un fattore di rischio indipendente per ictus e infarto miocardico. Anche la prevalenza di aterosclerosi coronarica è maggiore in queste pazienti rispetto ai controlli sani.68
o All’ecocardiografia si notano importanti differenze sia anatomiche che
funzionali cardiache tra donne con PCOS e controlli, quali: aumento del
diametro ventricolare sinistro, aumento della massa miocardica sinistra, diminuzione della frazione di eiezione sinistra e disfunzione diastolica. o Alcuni studi hanno dimostrato un’alterata funzione endoteliale nelle
donne PCOS, dimostrata ad esempio da una ridotta compliance vascolare.69 Studi in vivo e in vitro hanno trovato una correlazione tra
l’iperinsulinemia ed elevati livelli di Endotelina 1 (ET-1). È stato proposto che la possibile causa dell’iperproduzione di ET-1 nella PCOS sia l’insulino-resistenza. Questa ipotesi è diventata ancora più solida quando si è visto che il trattamento con Metformina riduce i livelli di ET- 1.70