INSULINO-SENSIBILIZZANT

Il razionale dell’uso di insulino-sensibilizzanti nella PCOS deriva dal fatto che un 45-65% delle pazienti PCOS presenta insulino-resistenza e iperinsulinemia compensatoria80 _{che alterano la funzione steroidogenetica dell’ovaio e la}

maturazione follicolare. 20

A) METFORMINA

Introduzione

La Metformina è un farmaco della famiglia delle Biguanidi introdotto nella pratica clinica nel 1957. Fa parte degli antidiabetici orali ed è classicamente utilizzata nella terapia del Diabete Mellito di tipo 2.

Nel 1994 Velazquez et al. per primi valutarono gli effetti della somministrazione di Metformina in 26 donne obese con PCOS per indagare il ruolo dell’insulino- resistenza nella patogenesi della sindrome. Dopo 6 mesi di trattamento con Metformina alla dose di 1500 mg/dì gli autori riportarono una significativa

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riduzione nei livelli di androgeni circolanti, un significativo calo ponderale, una regolarizzazione della ciclicità mestruale e cicli ovulatori. 81

Oggigiorno molti ginecologi ed endocrinologi usano la Metformina per trattare le pazienti con PCOS.

La AES suggerisce l’uso della Metformina per trattare e per prevenire la progressione della ridotta tolleranza al glucosio nelle pazienti PCOS e le linee guida della American Association of Clinical Endocrinologists raccomandano la Metformina come primo intervento nelle pazienti sovrappeso e obese con PCOS.

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Nonostante ciò, né in Europa né in America, la Metformina è stata approvata come farmaco da utilizzare nel trattamento della PCOS.

Per questo motivo la prescrizione della Metformina a pazienti PCOS viene fatta dai ginecologi in modalità off-label, con le difficoltà che questo comporta.

Azione della Metformina sull’iperglicemia e insulino-resistenza

A livello epatico la Metformina agisce attraverso 4 meccanismi principali: • riduce l’attività degli enzimi della gluconeogenesi

• inibisce l’uptake di lattato e alanina a livello epatico • aumenta la conversione del piruvato ad alanina • inibisce il rilascio di glucosio dal fegato.

Oltre a questi suddetti la Metformina esercita i propri effetti anche: • sul muscolo scheletrico dove aumenta l’uptake di glucosio

• sul tessuto adiposo dove diminuisce l’ossidazione degli acidi grassi, inibisce la lipolisi e la chetogenesi

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Grazie ai meccanismi d’azione suddetti in una recente meta-analisi la Metformina comparata al placebo nelle pazienti PCOS, ha dimostrato di causare una significativa riduzione della glicemia basale e dei livelli di insulina basali, così come dopo carico orale di glucosio. 82

Studi sperimentali condotti su colture di cellule muscolari umane e adipociti di ratto hanno dimostrato che la Metformina aumenta l’uptake di glucosio facilitando la traslocazione dei trasportatori del glucosio da vescicole intracellulari alla membrana plasmatica. 83 _{In particolare 6 mesi di trattamento con Metformina}

hanno dimostrato di indurre un significativo miglioramento dell’espressione di GLUT-4 nel tessuto adiposo delle pazienti PCOS. 84

La Metformina dunque agisce aumentando la risposta dei tessuti periferici all’insulina stessa e non stimolando la secrezione insulinica pancreatica. Viene pertanto definita un farmaco anti-iperglicemizzante e non un ipoglicemizzante. 85

Azione della Metformina sugli androgeni

I meccanismi attraverso cui la Metformina agisce sull’iperandrogenemia sono: • ridotta produzione di androgeni sia a livello ovarico che surrenalico • ridotta secrezione ipofisaria di LH

• aumentata produzione epatica di SHBG. 85

• La Metformina riduce la produzione di androgeni ovarica attraverso i seguenti meccanismi:

 Inibizione del CYP17α1 ovarico che riduce la produzione di Androstenedione e Testosterone.

 Aumento dei livelli di SHBG che causa la caduta dei livelli di Testosterone libero. 86

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 Aumento dei livelli di IGFBP-1 (Insulin like growth factor binding protein- 1) con risultante diminuzione della bioattività dell’IGF-1. IGF-1 legandosi ai propri recettori è in grado di aumentare la produzione di androgeni nelle cellule tecali ovariche. La Metformina quindi riducendo la biodisponibilità di IGF-1 riduce la stimolazione che esso esercita sulla steroidogenesi ovarica. 87

• La Metformina riduce anche la steroidogenesi surrenalica attraverso l’inibizione dell’attività degli enzimi in essa coinvolti.88

A sostegno di questa ipotesi gli studi 88 _{hanno dimostrato come in pazienti}

PCOS, 1 mese di trattamento con Metformina sia in grado di ridurre il rapporto 17-OH-Progesterone/Progesterone, indicando dunque una riduzione dell’attività dell’ 17α-Idrossilasi e la diminuzione del rapporto Androstenedione/17-OH Progesterone, riprova della diminuita attività della 17-20 Liasi.

• La Metformina riduce la secrezione ipofisaria dell’LH attraverso la diminuzione dell’ampiezza dei picchi di LH ma non della frequenza di pulsatilità. 89

Grazie a questi meccanismi quindi la Metformina agisce diminuendo l’iperandrogenismo.

L’efficacia della Metformina nel determinare gli effetti suddetti comunque dipende:

• dalla dose utilizzata, soprattutto quando viene usata in monoterapia90

• dalla combinazione con altri farmaci, quali estroprogestinici o antagonisti degli androgeni (come Flutamide, Spironolattone, Ciproaterone Acetato)

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• dalle caratteristiche individuali della paziente, iperinsulinemica o normoinsulinemica, normopeso o obesa.

Anche se numerosi autori hanno riportato una significativa riduzione dei livelli di androgeni durante trattamento con Metformina, da altri studi è invece emerso come questo effetto fosse meno evidente o addirittura mancante.

Una recente meta-analisi ha concluso che l’uso degli insulino-sensibilizzanti non riduce l’iperandrogenismo di più rispetto ai contraccettivi orali,91 _{e che solo} quando l’insulino-sensibilità è alterata la Metformina è in grado di causare un grande miglioramento su tutte le caratteristiche della PCOS, incluso l’iperandrogenismo. 92

Dunque l’efficacia della Metformina nella PCOS sarebbe prevalentemente mediata dalla riduzione dell’insulino-resistenza e dell’iperinsulinemia e non da meccanismi ormonali. 80

Farmacocinetica

La Metformina viene assunta per via orale e assorbita nel tratto gastro-intestinale solo in parte (20-30%). La maggior parte viene assorbita entro 6 ore dalla somministrazione. Circola libera nel plasma, cioè senza legarsi alle proteine plasmatiche. 93

Viene eliminata abbastanza lentamente e in forma immodificata dai reni, con un’emivita media di 4-8 h.

Posologia

La Metformina si trova in commercio in compresse da 500, 850 e 1000mg. Dato che la principale indicazione al suo utilizzo è il diabete, le dosi da somministrare sono state studiate in funzione del raggiungimento di determinati target glicemici in pazienti con questa patologia.

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Per quanto riguarda il suo uso nella PCOS nessuno studio ad oggi è riuscito a stabilire quale sia il dosaggio da utilizzare, probabilmente perché nelle pazienti PCOS i target terapeutici da raggiungere sono molteplici, dal ripristino della ciclicità mestruale all’ovulazione, dal calo ponderale al miglioramento dell’irsutismo. 80

Tipicamente comunque la posologia utilizzata nella PCOS è di 500-850 mg per 2-3 volte al giorno, con una dose giornaliera massima di 3000 mg al dì.

Il trattamento deve essere iniziato con una dose bassa, da assumere 10-15 minuti prima dei pasti. Solo dopo 3-7 giorni si procede all’incremento del dosaggio fino a portarlo lentamente alla dose efficace. Questa incremento progressivo del dosaggio si è infatti dimostrato in grado di ridurre gli effetti collaterali. 80

Effetti Collaterali

Sono effetti avversi soprattutto di natura gastro-intestinale: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, dolore addominale e alterazioni del gusto generalmente con una sensazione di sapore metallico. La Metformina è comunque un farmaco generalmente ben tollerato. I suoi effetti collaterali sono dose-dipendenti, cioè si manifestano prevalentemente con l’utilizzo di dosi elevate di farmaco e sono transitori, cioè tendono a risolversi dopo un certo periodo di utilizzo della Metformina. 80

Lunghezza del trattamento

È difficile standardizzare l’appropriata lunghezza di trattamento nelle pazienti PCOS perché variabili interindividuali possono inficiare l’efficacia della Metformina.

Secondo alcuni autori la sospensione del trattamento induce la reversione degli effetti benefici ottenuti sull’insulino-resistenza e sull’iperandrogenismo anche se non in tutte le pazienti. 94

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Per mantenere l’effetto positivo indotto dalla somministrazione di Metformina Genazzani 29 _{suggerisce il prolungamento del trattamento per almeno 12 mesi e}

l’associazione di questo ad una dieta controllata e ad una regolare attività fisica.

La vera questione è se il trattamento con Metformina debba essere considerato un trattamento sintomatico o curativo. La bilancia sembrerebbe pendere a favore della natura curativa del trattamento, ma sicuramente le pazienti devono modificare il proprio stile di vita. Il ripristino dell’insulino-sensibilità indotto dalla Metformina secondo numerosi studi risulta infatti migliore se vengono associati all’uso del farmaco una dieta corretta e una moderata attività fisica. 62

Controindicazioni

Come controindicazioni all’uso della Metformina vi sono l’insufficienza renale per l’eliminazione a livello renale, l’insufficienza cardiaca, l’insufficienza respiratoria ma soprattutto tutte le forme di acidosi, inclusi coma e pre-coma diabetico, perché ad alte dosi essa è in grado di generare acidosi lattica.

Su quali aspetti della PCOS la Metformina è quindi in grado di agire?

A) Ciclicità mestruale La somministrazione di Metformina è in grado di ripristinare la ciclicità mestruale in un’elevata percentuale di pazienti con oligoamenorrea, ma è meno efficace rispetto ai contraccettivi orali. Il meccanismo d’azione con cui la Metformina produce questo effetto è complesso in quanto passa attraverso la riduzione dell’insulina e dunque degli effetti negativi di quest’ultima sull’ovaio e sull’asse ipotalamo-ipofisario. I contraccettivi orali invece migliorano la ciclicità mestruale solo attraverso il blocco dell’asse. 80

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B) Infertilità La Metformina sembra essere d’aiuto nelle pazienti PCOS con anovulatorietà che desiderano una gravidanza. Recenti reviews riportano che la Metformina non è migliore del Clomifene Citrato nell’indurre l’ovulazione ma, considerando il meccanismo d’azione della Metformina, essa potrebbe aiutare ad ottenere una migliore riposta a trattamenti successivi con Clomifene Citrato o altre sostanze come le gonadotropine.

La Metformina e il Clomifene Citrato hanno infatti due meccanismi d’azione completamente diversi: la prima agisce sull’asse riproduttivo con un effetto secondario alla riduzione dei livelli plasmatici di insulina mentre il secondo agisce in maniera diretta sull’asse.95

Anche se mancano ancora chiare evidenze, sembra che le pazienti PCOS iperinsulinemiche sottoposte a trattamento con Metformina prima e/o durante stimolazione ovarica per ottenere una gravidanza potrebbero beneficiare di tale trattamento.

Inoltre la Metformina riducendo i livelli di insulina e quindi l’ossidazione del glucosio a livello endometriale e ripristinando la normale funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio è in grado di migliorare l’alterata vascolarizzazione e l’alterato spessore endometriale. Questo è molto importante dal momento che le caratteristiche dell’endometrio sono un fattore critico nel determinare la probabilità di ottenere una gravidanza sia spontanea sia stimolata tramite farmaci. 80

C) Iperandrogenismo Come già spiegato durante trattamento con Metformina si può avere un relativo miglioramento dell’iperandrogenismo e delle manifestazioni cliniche ad esso legate quali acne e irsutismo.80

D) Peso corporeoAnche il sovrappeso e l’obesità possono giovare di un trattamento con Metformina. E’ però fondamentale tenere a mente che questo farmaco nel ridurre il peso corporeo in donne PCOS obese ha un effetto limitato se usato in monoterapia. Palomba80 _{ha infatti recentemente riportato}

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come per ottenere un calo ponderale in pazienti PCOS obese sia fondamentale l’associazione Metformina-modifiche dello stile di vita.

E) Rischio di sviluppare DM2 e rischio cardiovascolare Le donne con PCOS e insulino-resistenza come già sottolineato in questa tesi, hanno un rischio maggiore rispetto a donne della popolazione generale di sviluppare DM2 durante la vita e sono esposte ad un maggior rischio cardiovascolare.62 _La

Metformina dunque rappresenta un valido trattamento anche per antagonizzare gli effetti negativi dell’insulino-resistenza dal punto di vista cardiovascolare.80

F) Depressione e altri disturbi psichiatrici Le pazienti PCOS hanno dimostrato di percepire la vita in maniera peggiore rispetto ai controlli sani. Gli studi hanno riportato una prevalenza nelle pazienti PCOS molto più alta rispetto a donne sane di episodi depressivi maggiori, insoddisfazione sessuale e del proprio aspetto fisico. L’obesità, l’irsutismo, l’acne e l’infertilità sembrerebbero essere i principali fattori causanti questi problemi psicologici.96 _{Quando un}

trattamento adeguato corregge tali aspetti della PCOS anche la qualità di vita e il benessere psicologico migliorano di conseguenza. Questi miglioramenti negli aspetti psicologici della PCOS sono stati osservati anche a seguito di trattamento con Metformina. Il motivo di questo insperato miglioramento sembra essere dovuto alla stimolazione alla sintesi e alla secrezione indotte dalla Metformina di neurosteroidi, in particolare dell’Allopregnanolone.

Si tratta di un derivato del Progesterone, sintetizzato nelle gonadi, nella corteccia surrenalica e nel fegato. Numerosi studi hanno dimostrato il legame dell’Allopregnanolone con lo stress, con lo stato d’animo, con il desiderio sessuale e con le capacità riproduttive. 97

Le pazienti PCOS oligoamenorroiche mostrano dei livelli di Allopregnanolone inferiori rispetto ai controlli sani, mentre quando le pazienti vengono trattate con Metformina i livelli di Allopregnanolone aumentano. Pertanto l’aumento

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della produzione di Allopregnanolone a partire dai suoi precursori all’interno di tessuti endocrini potrebbe spiegare l’efficacia del trattamento con Metformina nel migliorare la qualità di vita e il benessere psicologico delle pazienti PCOS. 98

Conclusioni sull’applicabilità di un trattamento con Metformina nella PCOS

In conclusione l’uso della Metformina potrebbe essere veramente importante in pazienti PCOS con alterata insulino-sensibilità. La Metformina si è infatti dimostrata in grado di migliorare il metabolismo e l’insulino-sensibilità. L’asse riproduttivo beneficia di tale riduzione dell’insulino-resistenza, vedendo un miglioramento della funzione endocrina dell’ovaio così come del controllo endocrino da parte dell’ipotalamo e dell’ipofisi. Inoltre la Metformina è in grado di diminuire il rischio di sviluppare DM2 e di ridurre gli effetti negativi dell’iperinsulinemia, dell’iperandrogenismo e dell’obesità sulla salute delle pazienti PCOS.

Prescrizione di un farmaco off-label

Letteralmente il termine off-label significa “al di fuori dell’etichetta”.

Si definisce off-label l'impiego nella pratica clinica di farmaci già registrati ma usati in maniera non conforme a quanto previsto dalla scheda tecnica del prodotto autorizzato dalle Autorità sanitarie. L'uso off-label riguarda spesso farmaci noti e utilizzati da molto tempo in terapia. Si tratta di una pratica ampiamente diffusa tra la classe medica, particolarmente in aree terapeutiche critiche oppure per molecole ampiamente conosciute per le quali nuove evidenze scientifiche suggeriscono un loro razionale uso anche in situazioni cliniche non previste nella scheda tecnica e nel foglietto illustrativo, cioè non approvate da un punto di vista regolatorio.99

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La normativa che regola l’uso off-label dei medicinali (Art. 3 D.Lgs. 17 febbraio 1998, n. 23, convertito, con modificazioni, nella Legge 8 aprile 1998, n. 94.1) indica che il medico, nel prescrivere un farmaco, deve attenersi alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalità di somministrazione previste dall’autorizzazione all’immissione in commercio, in quanto tali modalità sono state valutate nella fase di sperimentazione del medicinale.

Tuttavia la legge permette un uso “diverso” del farmaco qualora il medico curante, sulla base delle evidenze documentate in letteratura e in mancanza di alternative terapeutiche migliori, ritenga necessario somministrare un medicinale al di fuori delle indicazioni d’uso autorizzate. La prescrizione di farmaci off-label è dunque consentita e disciplinata da un punto di vista normativo e rappresenta un’importante opportunità che può portare a progressi significativi nella conoscenza e nella terapia di alcune patologie.

D’altra parte, l’uso di farmaci off-label espone il paziente a rischi potenziali, considerato che l’efficacia e la sicurezza di questi farmaci sono state valutate in popolazioni diverse da quelle oggetto della prescrizione off-label. 100

Pertanto, è necessario che il medico, oltre ad avvalersi del consenso informato del paziente, spieghi il razionale della terapia, il rischio di possibili eventi avversi, e quali dati di efficacia sono effettivamente disponibili nell’uso off-label del farmaco che si intende somministrare.

Lo stesso medico, in termini di responsabilità, non è agevolato nella decisione di usare farmaci al di là delle indicazioni registrate.

B) TIAZOLIDINEDIONI

I Tiazolidinedioni agiscono come insulino-sensibilizzanti attivando il recettore nucleare PPAR-gamma. Così facendo sono in grado di condurre a:

• aumentata insulino-sensibiltà a livello del tessuto adiposo • aumentato uptake di glucosio sempre a livello adipocitario

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• aumentata secrezione di adiponectina

• diminuita secrezione di citochine pro-infiammatorie.

Dati recenti indicano che i Tiazolidinedioni mostrano efficacia sia in donne obese che magre con PCOS.101 _{Seto-Young e colleghi hanno riportato che gli agonisti}

PPAR-gamma su cellule ovariche umane in coltura sono in grado di stimolare la produzione di IGFBP-1 e progesterone e di diminuire la secrezione di estrogeni e testosterone sia direttamente, sia antagonizzando la secrezione di questi ormoni indotta dall’insulina.102 _{Il Pioglitazone, uno dei tiazolidinedioni ha dimostrato} 103 _di

essere in grado di migliorare i segni e i sintomi della PCOS in una coorte di donne in cui era fallito un precedente tentativo di trattamento con Metformina.

Dubbi concreti sui possibili effetti avversi di natura cardiovascolare per questa categoria di farmaci comunque spiegano perché sia necessaria molta attenzione nel prescrivere questa classe di farmaci sia a donne adulte che ad adolescenti con PCOS.