Caratteristiche generali delle benzodiazepine

Il termine BDZ si riferisce ad una componente della loro struttura chimica rappresentata dalla fusione di un anello benzenico ed uno diazepinico. In aggiunta, le BDZ contengono anche un gruppo arilico in posizione 5 dell’anello diazepinico (fig. II.3).

Fig. II.3. Formula generale della struttura delle BDZ.

Una classificazione delle BDZ sul piano funzionale in ansiolitiche, ipnotiche, anticonvulsivanti e miorilassanti è di difficile realizzazione in quanto tutte, sebbene in misura variabile, presentano effetti simili. Al contrario, una classificazione più chiara può essere eseguita tenendo conto delle differenze relative all’aspetto farmacocinetico, quali l’emivita plasmatica, la rapidità di comparsa dell’azione, l’intensità e la durata di azione. È sulla base di tali caratteristiche che le BDZ vengono classificate in: BDZ a lunga durata d’azione, BDZ a intermedia durata d’azione, BDZ a breve durata d’azione

e BDZ a brevissima durata d’azione (Chouinard, 2004). I vantaggi clinici dell’impiego di tali farmaci sono gli elevati livelli di efficacia, la rapida attivazione ed una tossicità minima. Le BDZ si presentano come complessi liposolubili, ma scarsamente solubili in acqua e, grazie a tali proprietà, oltre ad essere ben assorbite a livello gastroenterico, si legano alle proteine plasmatiche raggiungendo e superando la barriera ematoencefalica (Riss et al., 2008). In seguito ad iniezione endovenosa, gli effetti farmacologici compaiono in un tempo che varia dai 15 secondi fino a qualche minuto a seconda della risposta individuale al farmaco, mentre la durata di azione varia in base alla liposolubilità del composto. Le BDZ più liposolubili hanno una durata di azione più breve in quanto la loro struttura chimica ne favorisce una rapida distribuzione nei tessuti periferici, in particolare nel tessuto adiposo e, di conseguenza, una più rapida eliminazione. I composti meno liposolubili, al contrario, si ridistribuiscono più lentamente, restando più a lungo nel SNC ad una concentrazione efficace. Le BDZ vengono metabolizzate principalmente a livello epatico, attraverso processi di ossidazione e di coniugazione con acido glucuronico, dando vita a metaboliti attivi o, come nel caso della coniugazione, a metaboliti inattivi pronti per essere eliminati. L’eliminazione delle BDZ avviene attraverso le urine ed, in minor misura, attraverso le feci (Anderson e Miller, 2002). Sebbene le BDZ sono una classe di farmaci particolarmente ben tollerati, bisogna comunque tenere sempre presente la possibilità di effetti collaterali legati al loro uso. Sonnolenza e confusione, ad esempio, possono indicare un’eccessiva sedazione o un aumento degli effetti sedativo-ipnotici delle BDZ (Salzman, 1999).

Farmacologia

Le BDZ si comportano da modulatori allosterici dei GABAARs, determinando un

incremento della conduttanza del canale al Cl- con conseguente aumento della trasmissione inibitoria a livello sinaptico (fig. II.4; Atack et al., 2006).

Fig. II.4. Schema illustrativo del meccanismo d’azione delle BDZ sui GABAARs.

Numerosi studi hanno ormai portato ad una chiara definizione della struttura del sito di legame delle BDZ, la cui localizzazione sull’interfaccia α+/γ- suggerisce che la diversa farmacologia di tali sostanze è legata principalmente alle isoforme α e γ comprese nel complesso GABAAR. La presenza della subunità γ2 nel recettore, in particolare, risulta

cruciale per l’attività delle BDZ (Mohler, 2006), come supportato dal fatto che la subunità γ1 non viene mai co-espressa con subunità γ2. In aggiunta, i recettori che

contengono la subunità γ1, oltre a non mediare le azioni delle BDZ, presentano

un’aumentata sensibilità verso i neurosteroidi. La sostituzione della subunità γ2 con la δ,

al contrario, è seguita dalla perdita di sensibilità alle BDZ, così come verso i neurosteroidi (Pirker et al., 2000). In modo simile a quanto riportato per la subunità γ, la presenza di determinate subunità α, oltre ad essere fondamentale per l’effettivo legame delle BDZ, contribuisce alla sua specificità in associazione con la concentrazione del farmaco. A tal proposito, i siti di legame per le BDZ sono classificati, in base all’affinità con cui avviene il legame, in tre categorie; siti a più alta affinità sono presenti sulla subunità α1, ad affinità intermedia sulle subunità α2 o α3 e a

più bassa affinità su α5 (Mehta e Ticku, 1999). Le BDZ definite classiche, quali

diazepam (DZP) o flunitrazepam, interagiscono prevalentemente con i recettori α1βγ2,

α2βγ2, α3βγ2 o α5βγ2 (Olsen e Sieghart, 2009). La maggior parte di queste BDZ non

che non rientrano nella categoria delle BDZ classiche, quale lo zolpidem, manifestano una preferenza selettiva per i recettori α1βγ2 (Möhler, 2006). Analogamente, altri

composti, come il TPA023 (Atack et al., 2006) mostrano una certa selettività per i recettori α2βγ2 e α3βγ2, mentre L-838417 (McKernan et al., 2000) risulta essere selettivo

per i recettori α2βγ2, α3βγ2 e α5βγ2.

La specificità con cui avviene il legame per le BDZ classiche è dovuta al residuo aminoacidico omologo a α1H101, che è un’istidina in α1, α2, α3 e α5 e un’arginina in α4

e α6 (Dunn et al., 1999). La selettività della maggior parte di questi farmaci, così come

l’applicazione di tecniche di mutagenesi puntiforme, sono spesso sfruttate in studi mirati alla definizione del ruolo dei diversi sottotipi GABAARergici nelle numerose

funzioni esplicate dall’area encefalica d’interesse. A tal proposito, basandosi sull’evidenza che la maggior parte delle azioni del DZP sono mediate attraverso recettori composti dalle subunità α1βγ2, α2βγ2, α3βγ2 e α5βγ2, attraverso l’introduzione di

mutazioni puntiformi nei geni codificanti per le singole subunità α, è stato dimostrato che i recettori con le subunità α1βγ2 mediano le azioni sedative, anestetiche e in parte

anticonvulsionanti del DZP (Rudolph et al., 1999, McKernan et al., 2000), mentre la sua attività ansiolitica è mediata principalmente dai GABAARs composti dalle subunità

α2 (Low et al., 2000) e α3 (Dias et al., 2005). I recettori α2βγ2 sono inoltre coinvolti in

alcune risposte muscolari di rilassamento (Low et al., 2000). I recettori α5βγ2 sembrano,

invece, influenzare i processi di apprendimento e memoria, in accordo con una sua elevata espressione in CA1 (Crestani et al., 2002). I recettori che contengono le subunità α4 o α6 associate alle subunità β e γ2 al contrario non legano i tradizionali

agonisti delle BDZ, ma dimostrano un’alta affinità per ligandi di natura diversa, quali l’imidabenzodiazepina Ro15-4513 e flumazenil (FLM; Korpi et al., 2002), che agiscono rispettivamente come agonisti inversi e antagonisti del sito di legame delle BDZ. Accanto alle BDZ classiche, altri modulatori allosterici dei GABAARs, quali

barbiturici, steroidi neuro-attivi, etomidade, propofol (Olsen e Sieghart, 2009), sono stati, inoltre, impiegati al fine di identificare i vari sottotipi del GABAAR (fig. II.5).

Mentre il legame delle BDZ ai GABAARs determina una modulazione del flusso degli

ioni Cl- GABA-indotto, sono stati identificati composti che, attraverso il legame al sito per le BDZ, sono capaci di inibire l’azione degli agonisti o degli agonisti inversi, alterando solo indirettamente l’attività recettoriale. In aggiunta, tra tutti gli agonisti o agonisti inversi del sito per le BDZ, vi sono sostanze che comportano un’intensificazione od una riduzione di tipo allosterico meno drastiche delle correnti del

Cl- indotte dal GABA; questi composti sono chiamati agonisti parziali o agonisti inversi parziali (Olsen e Sieghart, 2008).

a)

Fig. II.5. Struttura chimica della BDZ classica DZP (a) e dell’imidabenzodiazepina FLM (b). Schema dei siti di legame del GABAAR (c).