Caratteristiche degli otto biomarcator

Gli otto biomarcatori sono espressi in modo differenziale sia nelle donne con diabete di tipo 2 che nelle donne con la sindrome dell‟ovaio policistico, quando venivano confrontati con i pazienti sani. Sono dei risultati interessanti ma dovranno essere convalidati e saranno necessari ulteriori studi per capire come le proteine interagiscono tra loro e con le altre e per spiegare il legame tra PCOS e il diabete di tipo 2. Dagli studi che usano gli approcci proteomici nella sindrome dell‟ovaio policistico emerge il ruolo dell‟immunoregolazione, dell‟infiammazione, degli antiossidanti, nella patogenesi di questa malattia. Queste due vie sono state anche implicate nel diabete mellito di tipo 2 e nell‟insulino-resistenza.

- Piruvato chinasi M1/M2 : è presente in alte concentrazioni sia in pazienti con la sindrome dell‟ovaio policistico, che con il diabete di tipo 2. La piruvato chinasi catalizza l‟ultima fase della glicolisi, dove il fosfoenolpiruvato viene convertito a ADP. PKM2 interagisce con molte molecole biologiche ed è implicato nel metabolismo del cancro, il che potrebbe contribuire ad un‟aumentata incidenza di neoplasie, osservate nel diabete di tipo 2 e in pazienti con PCOS, confrontati con il resto della popolazione. E‟ necessario studiare maggiormente se i livelli più alti di PKM1/M2, osservati sia nel diabete di tipo 2 che nella sindrome dell‟ovaio policistico, possono rappresentare un difetto comune nel metabolismo del glucosio.

-Apolipoproteina A-I : è presente in basse concentrazioni sia in pazienti con l‟ovaio

policistico che con il diabete di tipo 2. E‟ la proteina trasportatrice di HDL e la sua down-regolation, sia nel diabete di tipo 2 che nella sindrome dell‟ovaio policistico, è associata con la riduzione di HDL. I livelli ridotti di Apoliporoteina A-I, presenti nelle cellule della granulosa, di donne con PCOS, potrebbe influenzare la captazione del colisterilestere, che a sua volta, altera le vie di steroidogenesi, diminuendo il substrato iniziale. Questi meccanismi potrebbero contribuire all‟aumento di incidenti vascolari e cerebrovascolari osservati nei pazienti con diabete di tipo 2 e PCOS, confrontati con il resto della popolazione. Da ciò si può dedurre che la presenza della down-regolation della apolipoproteina A-I, nelle donne con PCOS, potrebbe essere associata con lo sviluppo del diabete di tipo 2 e/o complicazioni vascolari. 43

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danno endoteliale precoce. I risultati mostrano che l‟albumina è down regolata sia nei pazienti con diabete di tipo 2 che in quelli con la sindrome dell‟ovaio policistico. Molte eziologie sono state proposte per il diabete di tipo 2, compreso il fatto che i pazienti diabetici, poco controllati, possono avere elevata permeabilità vascolare e renale all‟albumina e ridotta albumina sierica.

Tuttavia anche i livelli ridotti di albumina nelle donne con la sindrome dell‟ovaio policistico, possono essere attribuiti ai cambiamenti aterosclerotici, evidenti nelle donne con la sindrome dell‟ovaio policistico. Dato che i livelli di albumina possono essere determinati con test abbastanza semplici, l‟albumina può praticamente essere un biomarker importante per determinare il rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 e/o malattie cardiovascolari nelle donne con l‟ovaio policistico.

-Perossiredossina 2: è un‟altra proteina che è down-regolata sia nei pazienti con

diabete di tipo 2 che in quelli affetti dall‟ovaio policistico. Perossiredossina ha un‟attività antiossidante e la sua down regolation sia nel diabete di tipo 2 che nella PCOS, indica che si ha stress ossidativo e processi di tossicità. In realtà lo stress ossidativo sembra che avvenga in molte patologie legate alla resistenza all‟insulina come il diabete di tipo 2 e la sindrome dell‟ovaio policistico. Recentemente alcuni studi hanno suggerito che le specie reattive dell‟ossigeno inducono stress ossidativo, che stimola gli enzimi steroidogenici che producono androgeni, portando all‟iperandrogenismo osservato nelle donne con la sindrome dell‟ovaio policistico.

-Annessina A2: era down regolata sia nel diabete di tipo 2 che nella sindrome

dell‟ovaio policistico. E‟ il principale recettore fisiologico per il plasminogeno sulla superficie extracellulare delle cellule endoteliali ed è stato considerato un bersaglio per la glicazione, permette che la glicemia ritorni a livelli normali in modo abbastanza veloce. La sua glicazione, può mettere in pericolo la formazione del complesso plasminogeno-attivatore del plasminogeno tessutale-annessina e, in questo modo può alterare un meccanismo chiave di regolazione della vigilanza fibrinolitica. Quindi, si può dedurre che, nel diabete di tipo 2, il delicato equilibrio della coagulazione / fibrinolisi, sarebbe sbilanciato verso una maggiore coagulazione e trombosi. Si ipotizza quindi che la down-regolation di annessina A2, trovata in alcune donne con PCOS, potrebbe essere un buon indicatore per lo sviluppo del diabete di tipo 2 in queste donne.

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- α-1-β-glicoptroteina ( A1BG ) : era sovra-espressa in entrambi i pazienti, ovvero

sia in quelli con diabete di tipo 2 che in quelli con l‟ovaio policistico. A1BG è stato scoperto decenni fa, ma non è stata ancora assegnata una funzione biologica o un‟associazione a qualche malattia. Uno studio ha trovato che l‟A1BG era più alta nelle donne in premenopausa, rispetto agli uomini della stessa età. Questi risultati sono coerenti con altri studi dove si suggeriva che l‟invecchiamento e gli ormoni sessuali contribuivano all‟espressione di A1BG. 44

Si era anche osservato che l‟A1BG è un membro della famiglia delle immunoglobuline ed è utile per il riconoscimento molecolare, soprattutto nel sistema immunitario e nell‟adesione delle cellule, per cui i disturbi ormonali e immunologici, sia nel diabete che nella sindrome dell‟ovaio policistico, potrebbero spiegare la sovra- espressione.

-Flotillina-1: era sovra-espressa sia nei pazienti con diabete di tipo 2 che in quelli

con la sindrome dell‟ovaio policistico. La flotillina-1 stimolava l‟attivazione del trasportatore 4 del glucosio in risposta all‟insulina ed è un regolatore della funzione dell‟insulina. E‟ sovra-espressa quando si ha iperinsulinemia nel diabete di tipo 2. Dato che la PCOS è associata con l‟ iper-insulinemia, l‟ insulino-resistenza , il metabolismo del glucosio anormale e il diabete di tipo 2, la presenza di flotillina-1 nelle donne con PCOS, potrebbe prevedere lo sviluppo del diabete di tipo 2.

-Aptoglobina : anche questa proteina era sovra-espressa sia nel diabete di tipo 2 che

nell‟ovaio policistico. Interagisce con l‟emoglobina e si trova in alte concentrazioni a seguito di stress ossidativo e infiammazione. Quindi la sua sovra-espressione sia nella sindrome dell‟ovaio policistico che nel diabete di tipo 2, potrebbe essere spiegata supponendo che entrambe le patologie hanno una componente infiammatoria.

Anche se le tecnologie proteomiche e altre tecnologie “omiche “ offrono nuove idee sull‟eziologia della malattia, ci sono delle preoccupazioni riguardo alla velocità relativamente bassa dei risultati della ricerca. La dimensione del campione e il numero dei biomarcatori individuati seguendo questi studi, corre il rischio di falsi positivi e questo è un limite di tutti gli studi coi biomarcatori. Questi problemi, richiedono la necessità di collaborazione, sintesi dei dati e l‟integrazione, al fine di identificare un breve elenco di biomarcatori che possono essere confermati in

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successive ricerche. Per esempio un gruppo di ricerche indipendente, con accesso ai campioni di tessuto conservati, provenienti da donne con PCOS, che hanno avuto diabete di tipo 2, potrebbe, sulla base di questo esame, decidere di verificare in modo indipendente i biomarcatori identificati e questo permetterebbe di risparmiare tempo. In sintesi, integrando i dati provenienti da studi di proteomica in pazienti con diabete di tipo 2 con i dati derivanti da studi di proteomica in PCOS, sono stati identificati otto promettenti biomarcatori di diabete di tipo 2 nelle donne con l‟ovaio policistico. Se convalidati questi biomarcatori, potrebbero fornire un quadro di riferimento utile sul quale, la base di conoscenze in questo settore, potrebbe essere sviluppata e faciliterà in futuro i modelli matematici per aumentare lo screening e la prevenzione del diabete di tipo 2 nelle donne con l‟ovaio policistico che hanno dimostrato di essere maggiormente a rischio .

Una collaborazione multidisciplinare ben coordinata di scienziati di base, medici e matematici, è vitale per raggiungere questo obiettivo. 45

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CAPITOLO V :