prendere di mira l’insulino-resistenza attraverso l’immunomodulazione di cellule staminal
8.3 Efficacia dell’immunomodulazione delle cellule staminali nel trattamento del diabete di tipo
Efficacia prendendo come obiettivo la disfunzione immunitaria
L‟interleuchina IL-17 è una citochina pro–infiammatoria prodotta da cellule attivate CD4+T, cellule CD8+T, e cellule NKT. L‟ IL–17 promuove infiammazione e autoimmunità inducendo l‟espressione di geni che codificano per citochine pro infiammatorie (TNF-α, IL-1, IL– 6) e per chemochine al fine di reclutare neutrofili, aumentare la produzione di anticorpi e attivare le cellule T. Studi recenti indicano che l‟obesità promuove in modo selettivo l‟espansione delle cellule Th17 e aumenta la produzione di IL – 17 . 63
Successivamente si è trovato che l‟espressione di IL-17 nei pazienti con T2D era maggiore di quella nei controlli sani e che la somministrazione della terapia con educatore con cellule staminali riduceva in maniera marcata i livelli dell‟IL-17 in questi pazienti. Probabilmente l‟esame degli effetti degli approcci terapeutici sulle altre citochine coinvolte nell‟infiammazione cronica di basso grado richiederà tecniche di colorazione intracellulare sensibili.
73
Le cellule T regolatorie hanno un ruolo essenziale nel controllo della tolleranza specifica e nello sviluppo del diabete su base autoimmune. Svolgono inoltre un‟azione importante nel controllo dell‟equilibrio immunitario e nel mantenimento dell‟immuno-omeostasi mediante i loro impatti inibitori sulle cellule T effettrici autoreattive e mediante la riduzione dell‟infiammazione. Evidenze convincenti dimostrano che le anormalità nelle cellule T regolatorie sono associate con l‟inizio e la progressione del T2D associato con obesità sia in modelli con animali che in pazienti diabetici. Una grossa mole di letteratura relativa a studi con animali e in altre ambientazioni cliniche (ad esempio gli studi GVHD) mostra che la up–regulation delle cellule T regolatorie è uno dei meccanismi più importanti che contribuisce all‟immuno modulazione delle cellule staminali . I dati delle sperimentazioni cliniche sull‟uso dell‟educatore con cellule staminali nel diabete hanno dimostrato che la percentuale delle cellule T regolatorie nel sangue periferico di pazienti diabetici è aumentata in maniera significativa 4 settimane dopo la terapia. Una migliore comprensione del ruolo di queste cellule nel T2D può fornire un approccio nuovo per la prevenzione ed il trattamento della malattia
Efficacia nel migliorare la funzione ed il controllo metabolico nelle cellule β delle isole
La riduzione della sensibilità all‟insulina è la caratteristica del T2D. E‟ ampiamente accettato che l‟incapacità delle cellule β del pancreas di funzionare per compensare l‟insulino–resistenza periferica porta all‟insorgenza di diabete clinico. La progressiva disfunzione delle cellule β delle isole porta all‟assoluta carenza di cellule β che producono insulina a causa dell‟apoptosi. Quindi superare la carenza delle cellule β delle isole è un ostacolo importante nel trattamento dei soggetti affetti da T2D da tanto tempo. I risultati di alcuni studi con animali hanno dimostrato che la somministrazione di MSCs può contribuire alla rigenerazione delle cellule β delle isole, sebbene con una frequenza molto bassa di auto – trans differenziazione in cellule che producono insulina. Le MSCs possono anche produrre molteplici fattori trofici che contribuiscono alla riparazione ed alla rigenerazione dei tessuti, compresa
74
la rigenerazione delle cellule β delle isole . Riguardo a questo, l‟uso delle MSCs come cellule alimentatrici può migliorare la funzione delle isole trapiantate mediante rivascolarizzazione e immuno protezione.
Tuttavia il recupero della funzione delle isole mediante somministrazione di MSCs è efficace in quanto prende di mira l‟insulino–resistenza periferica. Alcuni studiosi hanno riportato che le MSCs provenienti da midollo osseo in combinazione con un induttore (un sistema antiossidante citoprotettivo) può prevenire il T2D e ristabilire la sensibilità all‟insulina e la tolleranza al glucosio dopo trapianto nel midollo osseo di topi obesi. Utilizzando MSCs provenienti da placenta umana, hanno dimostrato un miglioramento nel controllo metabolico in uno studio pilota con pazienti con T2D . A causa delle sfide coinvolte nell‟espansione ex vivo delle MSCs e della potenziale contaminazione in laboratorio, nelle sperimentazioni cliniche sono state sottoposte a test delle cellule mononucleari provenienti da midollo osseo. Secondo un‟altra ricerca, si è visto che l‟infusione diretta delle cellule staminali nel pancreas mediante cannulazione incrementava in maniera significativa la funzione delle cellule β . 64 In particolar modo i risultati delle sperimentazioni cliniche in corso alla terapia con l‟Educatore con Cellule Staminali indicano che i pazienti con T2D possono ottenere un controllo metabolico migliorato e riduzione dell‟infiammazione o dell‟autoimmunità che dura almeno 9 mesi dopo un trattamento singolo. L‟emoglobina glicata (HbA1C) si ridusse in maniera significativa dopo alcune
settimane di trattamento e più dell‟80% dei soggetti raggiunse lo standard del 7% consigliato dall‟Associazione Americana per il Diabete per il trattamento del T2D.
75
Conclusioni
La prevalenza del T2D sta aumentando ad una velocità allarmante. Il T2D e le complicazioni ad esso associate come malattie cardiovascolari, ictus, cecità ed insufficienza renale creano pesi enormi sulle famiglie e sulla società. L‟identificazione del ruolo dell‟infiammazione nello sviluppo della resistenza all‟insulina offre un‟opportunità per sviluppare nuove terapie anti – infiammatorie e di immunomodulazione per prevenire o curare la malattia.
Parecchie terapie immunomodulanti hanno dimostrato efficacia nel trattamento dell‟infiammazione connessa all‟obesità e successivo sviluppo di T2D e parecchie categorie di nuovi farmaci sono all‟orizzonte. Il sistema immunitario è coinvolto nello sviluppo di obesità, insulino-resistenza, sindrome metabolica e nel seguente sviluppo di T2D. Inoltre alcuni studi hanno identificato lo sviluppo di infiammazione e di reattività autoimmune delle isole molto probabilmente come conseguenza dell‟infiammazione cronica. In futuro andranno fatti studi per stabilire quanto durano gli effetti anti-infiammatori per ciascuna delle terapie immunomodulanti ed in quale fase del processo di malattia diabetica siano più efficaci. Inoltre combinazioni di terapie che coinvolgono terapie immunomodulanti multiple potranno risultare più efficaci. Test sullo status immunitario e la suddivisione dei pazienti in gruppi basati sul loro status infiammatorio o autoimmune possono aiutare a indirizzare gli studi futuri verso pazienti che possono ottenere benefici maggiori da un regime terapeutico. È possibile che in futuro le terapie per il T2D e potenzialmente per soggetti obesi prima che sviluppino il T2D debbano avere come obiettivo il coinvolgimento del sistema immunitario nell‟eziologia di queste malattie.
E‟ arrivato il momento di validare l‟efficacia di strategie terapeutiche che abbiano come obiettivo il sistema immunitario per prevenire e trattare il diabete di tipo 2. Altre terapie che attualmente possono essere considerate di successo per superare l‟infiammazione e l‟insulino-resistenza nel T2D sono rappresentate dall‟uso di cellule staminali . Si è ipotizzato che cellule β derivate da cellule staminali possano essere utilizzate per reintegrare la massa insulare nei pazienti diabetici, in tal modo il trapianto insulare diventa disponibile per milioni di possibili pazienti.
76
Attualmente non c‟è nessun metodo che sia pronto per essere sottoposto a test clinici ma progressi recenti promettono bene per l‟utilizzo delle cellule staminali mesenchimali come una potenziale arma per sviluppare terapie personalizzate per il diabete.
77
Bibliografia
1. Diamond J. Medicine: diabetes in India. Nature 2011; 469:478-9
2. Brooks-Worrel B. Palmer JP. Is diabetes mellitus a continuos spectrum? Clin Chem 2011;57: 158-61
3. Shoelson SE. Lee J. Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest 2006; 116 : 1793-801
4. Ehses, J.A. et al. (2009) Pancreatic islet inflammation in type 2 diabetes: from α and β cell compensation to dysfunction. Arch. Physiol. Biochem. 115,240-247
5. Lumeng, C.N. et al. (2007) Increased Inflammatory properties of adipose tissue macrophages recruited during diet-induced obesity.
Diabetes 56, 16-23
6. Donath, M.Y. and Shoelson, S.E. (2011) type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol. 11,98-107
7. Wellen KE & Hotamisligil GS 2005 inflammation, stress and diabetes. Journal of clinical investigation 115 1111-1119
8. Ahren B & Larsson H 1997 Leptin-a regulator of islet function? Its plasma levels correlate with glucagon and insulin secretion in healthy women Metabolism: clinical and exeperimental 46 1477-1481
9. Seufert J 2004 Leptin effects on pancreatic β-cell gene expression and function. Diabetes 53 S 152-S 158
10. Wang L, Liu, Yan Lu S, Nguyen KT, Schroer SA, Suzuki A, Mak TW, Gaisano H & Woo M 2010 Deletion of Pten in pancreatic β cells protects against deficient β-cell mass and function in mouse models of type 2 diabetes. Diabetes 59 3117-3126
11. Kadowaki T & Yamauchi T 2005 Adiponectin and adiponectin receptors. Endocrine Reviews 26 439-451
12. Jung et al. 2009 Regulation of adiponectin receptor 2 expression via PPAR-α in Nit-1 cells. Endocrine Journal 56 377-382
78
13. Wijesekara N. et al. 2010 Adiponectin –induced ERK and Akt phosphorylation protects against pancreatic β cell apoptosis and increases insulin gene expression and secretion . Journal of Biological Chemistry 285 33623-33631
14. Chetboun et al. 2012 Maintenance of redox state and pancreatic β-cell function: role of leptin and adiponectin. Journal of cellular Biochemistry 113 1966-1976
15. Westermark P et al. 2011 Islet amyloid polypeptide, islet amyloid and diabetes mellitus. Physiological Reviews 91 795-826
16. Brown et al 2007 Resistin down-regulates insulin receptor expression and modulates cell viability in rodent pancreatic β-cells. FEBS Letters 581 3273- 3276
17. Nakata M. et al . 2007 Resistin induces insulin resistance in pancreatic islets to impair glucose-induced insulin release. Biochemical and Biophysical Research Communications 353 1046-1051
18. Revollo et al. 2007 Nampt/PBEF/vistati regulates insulin secretion in β cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme. Cell Metabolism 6 363-375
19. Brown et al. 2010 b Visfatin regulates insulin secretion , insulin receptor signalling and mRNA expression of diabetes-related genes in mouse pancreatic β-cells. Journal of molecular Endocrinology 44 171-178
20. Ringstrom C et al. 2010 Apelin is a novel islet peptide. Regulatory Peptides 162 44-51
21. Brown et al. 2010 a Regulation of β-cell viability and gene expression by distinct agonist fragments of adiponectin. Peptides 31 944-949
22. Bruno G. et al. Changes over time in the prevalence and quality of care of type 2 diabetes in Italy: the Casale Monferrato Surveys 1988 and 2000. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008; 18: 678-8
23. Qiau Q, Hu G, Toumilehto J, Balkau B, Bord.Johnsen K for the DECODE Study Group. Age and sex specific prevalence of diabetes and impaired glucose regulation in 13 European cohors. 37th Annual meeting of the European Diabetes Epidemiology Group , Oxford 2002, Abstract 37
79
24. Decoda Study Group . Age and sex specif prevalence of diabetes and impaired glucose regulation in 10 Asian cohorts. Diabetes Research and Clinical Practise 2002; S6 (1) ; 540
25. Saad MF,Knowler WC, Pettitt DJ, Nelson RG, Mott DM, Bennett PH. The natural history of impaired glucose tolerance in Pima Indians. N Engl J Med 1988; 1500-1506
26. Gestational Diabetes mellitus . American Diabetes Association. Diabetes Care 2003; S 103- S 105
27. Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H et al. The structure of haplotype blocks in the human genome. Science 2002 Jun 21 ; 296 (5576) : 2225-2229
28. U.S. Department of Health and Human Services. Healthy people 2010: objectives for improving health 2000. Washington, D.C.
29. Moncada, S. , and Higgs, A. 1993. The L- arginine –nitric oxide pathway. N. Engl. J. Med. 329 (27) : 2002-2012.
30. Fukumoto, H., Naito Z., Asano, G., and Aramski, T. 1998. Immunohistochemical and morphometric evaluations of coronary atherosclerotic plaques associated with myocardial infarction and diabetes mellitus. J. Atheroscler. Thromb. 5 (1) : 29-35
31. Lindstrom, J., and Tuomilehto, J. 2003. The diabetes risk score : A pratical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care , 26 (3) : 725 – 731
32. Libby, P., and Theroux, P. 2005. Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation, 111 (25): 3481 – 3488
33. Mc Millan, D.E. 1989 Increased levels of acute-phase serum proteins in diabetes. Metabolism. 38 (11) : 1042 – 1046
34. Ridker , P.M.. 2003 Clinical application of C–reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation, 17 (3) : 363-369 35. Shanmugam, N., et al. 2003 high glucose.induced expression of proinflammatory cytokine and chemokine genes in monocytic cells. Diabetes, 52 (5) : 1256-1264
36. Martinovic , I. et al. 2005 Elevated monocyte chemoattractant protein-1 serum levels in patients at risk for coronary artery disease. Circ. J. 69 (129: 1484-1489
80
37. Handschumacher, R:E: et al. 1984 Cyclophilin: a specific cytosolic binding protein for cyclosporine A. Science 226 (4674) : 544-547
38. Sasson et al. 1997 Substrate autoregulation of glucose transport : hexose 6- phosphate mediates the cellular distribution of glucose transporters. Diabetologia , 40 (1) : 30-39
39. Jin et al. 2000 Cyclophilin A is a secreted growth factor induced by oxidative stress . Circ. Res. 87 (9) . 789-796
40. Baillargeon JP. Iuorno MJ & Nestler JE. Insulin sensitizer for polycystic ovary syndrome. Clinical Obstetrics and Gynecology 2003
41. Azziz R. et al. Health care-related economic burden of the polycystic ovary syndrome during the reproductive life span. Journal of clinical Endocrinology and Metabolism 2005 90 4650-4658
42. Atiomo WU et al. Framework for a system approach to proteomic biomarker profiling in polycystic ovary syndrome. Special Report. Expert review of Proteomics 2009 6 469-499
43. Mooradian AD, Haas MJ & Wong NC. Transcriptional control of apolipoprotein A-I gene expression in diabetes . Diabetes 2004 53 513-520 44. Stehle JR et al. Mass spectrometry identification of circulating alpha-1-β
glycoprotein, increased in aged female C57Bl/6 mice. Biochimica et Biophysica Acta 2007 1770 79-86
45. Dudley JT & Butte AJ. Identification of discriminating biomarkers for human disease using integrative network biology. Pacific Symposium on Biocomputing 2009 14 27-38
46. Knowler WC et al. diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin N Engl J Med. 2002; 346 (6) : 393-403
47. The NAVIGATOR Study Group . Effect of Nateglinide on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events. N Engl J Med. 2010; 362 (16) : 1463-76 48. Nathan DM. Navigating the choices for diabetes prevention. N Engl J Med.
2010; 362 (16) : 1533-5
49. Riserus U et al. “ Dietary fats and prevention of type 2 diabetes “. Progress in Lipid Research 2009; 48: 44-51
81
50. Perreault et al. Diabetes Prevention Program Research Group . Regression from pre-diabetes to normal glucose regulation in the diabetes prevention program. Diabetes Care. 2009; 32 (9) : 1583-8
51. Van Gaal LF et al. Weight and blood pressure response to weight management and sibutramine in diabetic and non-diabetic high-risk patients: an analysis from the 6-week lead in period of the sibutramine cardiovascular outcomes ( SCOUT) trial. Diabetes Obes Metab. 2009
52. Roep Bo et al. 2012 The problems and promises of research into human immunology and autoimmune disease Nat. Med. 18, 48-53
53. Larsen C.M. et al. 2009 Sustained effects of interleukin-1 receptor antagonist treatment in type 2 diabetes . Diabetes Care 32, 1663-1668
54. Willson T.M. et al. 2001 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma and metabolic disease. Annu. Rev. Biochem. 70, 341-347
55. Foryst-Ludwig a. et al. 2010 PPAR-gamma activation attenuates T- lymphocyte-dependent inflammation of adipose tissue and development of insulin resistance in obese mice. Cardiovasc. Diabetol. 9, 64-73
56. Goldfine, A.B. et al. 2008 Use of salsalato to target inflammation in the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes. Clin. Transl. Sci. 1, 36-43 57. Dasu M.R. et al. 2010 Increased toll-like receptor (TLR) activation and TLR
ligands in recently diagnosed type 2 diabetic subjects. Diabetes Care 33, 861- 868
58. Christensen D.P. et al. 2011 Histone deacetylase ( HDAC ) inhibition as a novel treatment for diabetes mellitus Mol. Med. 17, 378-390
59. Duez, H. et al. 2012 DPP-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes . Biochem. Pharmacol. 83, 823-832
60. Henry, R.R. et al. 2009 Effect of the dual peroxisome proliferator-activated receptor-alpha/gamma agonist aleglitazar on risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes ( SYNCHRONY): a phase II, randomized, dose- ranging study. Lancet 374,126-135
61. Zhao Y, Mazzone T. Human cord blood stem cells and the journey to a cure for type 1 diabetes. Autoimmun Rev 2010 ; 10 : 103-7
62. Charbord P. Bone marrow mesenchymal stem cells : historical overview and concepts . Hum Gene Ther 2010; 21: 1045-56
82
63. Ahmed M, Gaffen S.L. IL-17 in obesity and adipogenesis. Cytokine Growth Factor Rev 2010; 21 : 449-53
64. Bhansali A. et al. Efficacy of autologous bone marrow-derived stem cell transplantation in patients with type 2 diabetes mellitus. StemCells dev 2009; 18 : 1407-16
83