D. Iafusco, F. Barbetti, L. Sacchetti, N. Tinto, A. Cota, M. Pinelli,
F. Acquaviva, S. Cocozza, A. Stazi, L. Nisticò, R. Cotichini, A. Cocca,
E. Caredda, F. Prisco
4
negativi, almeno un 3% dei pazienti in età pediatrica, è necessario approfondire la dia- gnosi, cercandola, ove opportuno, nell’am- bito di forme ereditarie dovute a mutazio- ni monogeniche. Per poter comprendere il meccanismo patogenetico di tali mutazioni, dobbiamo far riferimento al funzionamento dei meccanismi di secrezione insulinica delle beta cellule pancreatiche (Fig. 4.1).
Il glucosio penetra in una beta cellula, in proporzione ai livelli glicemici, attraverso il trasportatore specifico detto GLUT-2. La molecola di glucosio viene, quindi, proces- sata dall’enzima glucochinasi (GCK) che lo trasforma in glucosio-6 fosfato, la prima tappa della glicolisi. La formazione di ATP a livello mitocondriale determina la chiu- sura di specifici canali del potassio ATP-
dipendenti (KATP) con accumulo di potassio
all’interno della beta cellula e depolarizza- zione della membrana cellulare e apertura dei canali del calcio che rispondono ai cam- biamento del potenziale di membrana (vol- tage-gated). L’entrata del calcio nella cellula attiva il meccanismo di esocitosi dell’insuli- na e la sua dismissione in circolo. La quan- tità di insulina che viene secreta dalla beta cellula è proporzionale all’entrata di gluco-
sio nella stessa2.
Le mutazioni in geni implicati nella se- crezione insulinica o in geni codificanti per fattori di trascrizione nucleari della beta cellula, determinano le principali forme di diabete non autoimmune insulinopenico dell’età evolutiva
¢
¢ PatogeneSI¢¢ e¢claSSIfIcazIone
Il muro concettuale secondo il quale il diabete insorto in età pediatrica dovesse esse- re, obbligatoriamente, classificato come “dia- bete mellito tipo 1”, a “patogenesi autoim- mune”, “insulino-dipendente” e il diabete insorto, invece, in età adulta dovesse essere, per forza, “diabete tipo 2”, “non autoimmu- ne”, “non insulinodipendente”, è definitiva- mente crollato con la scoperta di forme di diabete non autoimmune a insorgenza in età infanto-giovanile.
Molte di queste forme sono dovute a mu- tazioni di un singolo gene implicato nel mec- canismo di secrezione dell’insulina da parte delle β-cellule pancreatiche. Ciò ha compor- tato che, pur riconoscendo che il diabete mel- lito tipo 1, autoimmune, costituisce l’entità nosologica più frequente in età pediatrica, è diventato indispensabile, per una corretta classificazione del diabete, dover praticare il dosaggio dei markers autoimmuni del diabe- te in tutti i pazienti pediatrici neo-diagnosti- cati. Tali markers, ICA (Islet Cell Antibodies), GAD (anticorpi anti-glucosaminidasi), IA2 (anticorpi anti tirosinchinasi), IAA (anticor- pi anti insulina) e i recentissimi ZnT8 (an- ticorpi diretti contro un trasportatore dello Zinco espresso esclusivamente nelle isole pancreatiche), consentono di discriminare le forme di diabete autoimmune con una sensi-
bilità fino al 98,2%1.
essere considerate malattie private (uno o po- chi pedigree descritti).
Oltre a queste forme di diabete monoge- nico, che per praticità continueremo a chia- mare MODY in questo articolo, sono state individuate e caratterizzate altre forme di diabete ereditario. Fra questi meritano una particolare attenzione il diabete “KIR6.2” dovuto a mutazioni della subunità formante il poro del canale del potassio ATP-sensibile, il diabete “SUR-1” (recettore delle sulfanilu- ree) determinato da mutazioni nella subunità regolatoria del medesimo canale e il diabete “INS” dovuto alla mutazione del gene stesso del l’insulina. Queste ultime forme, classi- camente insorgono entro i primi 9 mesi di vita, e spesso in età propriamente neonata- le, ma sono stati descritti casi nel bambino e nell’adolescente.
Considerate nel loro insieme, queste for- me di diabete monogenico rappresenterebbe- ro circa l’1% di tutti i casi di diabete. Pro- babilmente, tuttavia, queste frequenze sono ¢
¢ DIabete¢monogenIco
¢
u Diabete¢moDY¢¢ e¢diabete¢neonatale
La sigla MODY (Maturity Onset Diabe- tes in Young) coniata per la prima volta da Tattersall e Fajans negli anni ’70, indicava la possibilità di avere il “diabete della matu-
rità” anche prima dei 25 anni3. È una sigla
che appare oggi fuorviante in considerazione del fatto che la patogenesi di queste forme è stata definitivamente chiarita con la sco- perta dei vari difetti genetici. Sempre nella definizione originaria si parlava comunque di una trasmissione di tipo autosomico do- minante, confermata appieno per tutte le forme MODY a oggi note. I vari sottotipi MODY hanno frequenza variabile e fenoti- pi clinici differenti. Alcune forme sono più comuni come il GCK-MODY2 e l’HNF1α- MODY3, altre meno come l’HNF4α- MODY1 e l’HNF1β-MODY5, altre ancora sono estremamente rare, tali da poter quasi
Glucosio 6 Fosfato Glucosio Reticolo Endoplasmatico Nucleo HNF-4a HNF-1a IPF-1 HNF-ab NeuroD1 Granuli di insulina Secrezione di insulina Glicolisi Mitocondrio Ca++ Canali del Ca K K K K Ca++ Ca2+ Glucosio Glucochinasi ATP ATP K
ATP Canali del potassio KIR
fig.¢ 4.1 Meccanismo di secrezione dell’insulina da parte delle beta cellule pancreatiche (modificata da:
tà di essere carrier di mutazioni patologiche (specificità >95% nell’esperienza degli autori, dati in corso di pubblicazione).
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u moDY-3
Secondo per frequenza nella casistica pe- diatrica in Italia, il HNF1α-MODY-3 è do- vuto a mutazioni in eterozigosi del fattore di trascrizione nucleare HNF-1α. Tali mutazio- ni determinano, probabilmente, l’alterazione dell’architettura cellulare delle insule pan- creatiche che, col tempo, esita in un ridotto numero di beta cellule e, frequentemente, anche in una riduzione delle dimensioni del pancreas esocrino con problemi digestivi as-
sociati7.
L’alterata funzionalità delle β-cellule che consegue alle mutazioni in HNF1α determi- na iperglicemia che compare, in genere, in pubertà e nel giovane adulto. Si osserva una rapida progressione di tale iperglicemia con tendenza alla chetoacidosi e con la possibili- tà, molto simile al diabete tipo 1, di compli- canze micro-vascolari.
La terapia di prima scelta è l’insulina an- che se è stata ampiamente dimostrata la spic- cata sensibilità alle sulfaniluree con un netto miglioramento del controllo glicemico da parte dei pazienti HNF1α-MODY3.
È quindi importante e necessario far pra- ticare la tipizzazione del HNF1α-MODY-3 a tutti i pazienti che presentino un diabete ere- ditario, senza markers autoimmuni del dia- bete, insorto in pubertà o nel giovane adulto e che pratichino o meno terapia insulinica.
Nel caso in cui l’indagine molecolare do- vesse confermare il sospetto diagnostico si può tentare di svezzare il paziente dalla tera- pia insulinica sostituendola con ipoglicemiz- zanti orali.
Pearson 10 anni fa si chiese quale classe di ipoglicemizzanti orali fosse la più indicata in tali forme morbose: i farmaci segregoghi o quelli sensibilizzanti l’insulina; in altri ter- mini: le sulfaniluree o le biguanidi (metfor- mina). Il razionale dell’utilizzo di quest’ulti- sottostimate, con prevalenze riscontrate in
aumento con l’incremento della possibilità
di approfondimento diagnostico4.
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u moDY-2
La forma di diabete monogenico più fre- quente in Italia è il CGK-MODY2 causato da mutazioni in eterozigosi del gene della glucochinasi (CGK). La maggior parte delle mutazioni sono di tipo puntiforme, ma sono state descritte anche micro-delezioni o inser- zioni, e determinano una perdita di funzione del prodotto proteico. L’effetto finale è quello di un “sensore” della glicemia della β-cellula tarato su livelli leggermente più elevati del normale. Ciò comporta una lieve iperglice- mia a digiuno (>100 mg/dl) e post-prandiale (>140 mg/dl, raramente >200), una modica elevazione dei livelli di emoglobina glicosila- ta (>6%, >42 mmoli/moli, raramente supe- riore a 7%), e una scarsissima tendenza alla evolutività, una minima incidenza di com- plicanze micro-vascolari e la rara necessità di
trattamento5.
L’effetto pratico di questa condizione è che i pazienti con GCK-MODY-2 possono essere assistiti suggerendo una terapia diete- tica e la sospensione della eventuale terapia con insulina o con ipoglicemizzanti orali, in- trapresa prima della diagnosi genetica, sen- za uno scadimento del controllo metabolico (dati di letteratura ed esperienza personale).
La conferma diagnostica del GCK-MO- DY2 si ottiene mediante il sequenziamento del gene GCK e il riscontro di mutazioni che alterano la funzione della proteina. Questa procedura che assicura la certezza della dia- gnosi è però onerosa in termini di risorse umane ed economiche e andrebbe riserva- ta ai soli pazienti che hanno caratteristiche
cliniche ben definite6. Alcuni degli autori
hanno approntato un questionario online (http://www.geneticamedica.unina.it/diab- sun/index.html) che permette di candidare al test molecolare, con una buona affidabili- tà, i pazienti che hanno maggiore probabili-
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u moDY-1
Il HNF4α-MODY1 per il momento è un vero e proprio rompicapo patogenetico. Alla nascita, infatti, il bambino con il HNF4α- MODY1 (mutazione HNF4α) può essere iperinsulinemico e nascere macrosoma con gravi ipoglicemie neonatali, talvolta, addirit-
tura, mortali9, ma più frequentemente mo-
deste e transitorie. Successivamente subentra verosimilmente una progressiva apoptosi beta cellulare con progressiva insulinopenia che, dopo la pubertà, esita in diabete.
È interessante notare quindi come nella stessa famiglia ci possano essere, contempo- raneamente, casi di iperinsulinismo e casi di
diabete mellito10. L’iperinsulinismo neona-
tale non sembra essere un fenotipo esclusivo del HNF4α-MODY1ma, recentemente, è stato descritto anche il caso di un uomo di 40 anni con HNF1α-MODY3 che era nato macrosoma (4,750 kg e 59 cm) e aveva pre- sentato almeno un episodio di ipoglicemia grave da piccolo prima dell’insorgenza del
diabete avvenuta all’età di 19 anni11.
¢
¢ DIabete¢neonatale/InfantIle
Nell’ambito delle forme di diabete che riconoscono una eziologia su base genetica ma molecola era che aumentando, appunto,
la sensibilità insulinica si potesse rendere suf- ficiente la residua secrezione insulinica per mantenere l’omeostasi glicemica. In realtà nella Figura 4.2, tratta dal lavoro originale di Pearson, si nota come la terapia di scelta è la sulfanilurea. Questa conclusione è stata confermata dallo stesso Pearson su una larga casistica di pazienti con HNF1α-MODY3.
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u moDY-5
Il HNF1β-MODY5 è causato dalla mu- tazione del fattore di trascrizione nucleare HNF1β che si trova lungo la stessa via meta- bolica dell’HNF1α, a valle di quest’ultimo e determina una sintomatologia diabetologica simile al HNF1α-MODY3. La caratteristica peculiare dei pazienti con HNF1β-MODY5 è la associazione del diabete con malforma- zioni renali (cisti renali), ma anche, e frequen- temente, con più complesse malformazioni genito-urinarie (ad esempio utero didelfo). È stata riportata anche l’associazione con insuf- ficienza renale cronica. Recentemente è stato anche descritto il caso di un paziente porta- tore di una mutazione mai descritta prima nel gene HNF1β con diabete, calcificazioni pancreatiche e insufficienza renale (cisti bila-
terali) ed epatica8. 11 10 9 8 7 6 5 8 8,5 9 9,5 10 10,5 11 11,5 12 12,5 13 13,5