La relazione esistente tra infiammazione e carcinoma tiroideo è complessa e non del tutto chiarita. Come in altri modelli tumorali (Coussen, 2002), il carcinoma tiroideo è influenzato nella sua progressione dall’infiammazione, ma ne è anche un attivo modulatore (Loh, 1999). Dati epidemiologici e istologici indicano che il carcinoma tiroideo è frequentemente associato a patologia autoimmune, come la tiroidite di Hashimoto, e che un ricco infiltrato infiammatorio è spesso presente al suo interno (Kebebew, 2001).
Il ruolo di queste cellule è complesso e numerosi studi indicano che a seconda della popolazione cellulare considerata, l’effetto può essere sia pro- che anti-tumorigenico. In particolare, la presenza di linfociti, che appartengono al braccio adattativo dell’immunità, è significativamente maggiore nelle lesioni neoplastiche che in quelle benigne, sia nelle popolazioni adulte che pediatriche (Gupta, 2001). Tuttavia, l’infiltrato linfocitario sembra avere un ruolo protettivo nei confronti della progressione tumorale (Loh, 1999). D’altra parte la presenza di cellule appartenenti all’immunità innata, come macrofagi e mastociti, favorisce la progressione tumorale ed è associata ad una prognosi sfavorevole.
La capacità sia dell’immunità acquisita che di quella congenita di interferire con la crescita e la diffusione di una neoplasia è stata dimostrata in diversi modelli animali (Prdoll, 2001; Lanier, 2001). Nonostante l’acquisizione di queste nuove conoscenze, il ruolo della risposta immunitaria nel controllo della genesi e della progressione delle neoplasie, è ancora scarsamente documentato.
Nei carcinomi tiroidei inoltre, l’attivazione degli oncogeni della cascata delle MAPK (RET/PTC, RAS e BRAF) può attivare dei programmi trascrizionali proinfiammatori che coinvolgono prevalentemente citochine, chemochine e i loro recettori (Melillo, 2005; Ryder, 2013). Queste molecole svolgono due effetti primari nel cancro tiroideo. Da una parte con meccanismo autocrino sostentano le caratteristiche di malignità come la proliferazione, la sopravvivenza cellulare e l’invasività (Melillo, 2010). Dall’altra con meccanismo paracrino, e in parte endocrino, inducono il rimodellamento dello stroma tumorale richiamando cellule infiammatorie, immunitarie, endoteliali e midollari (Caillou, 2011). In questo modo, le citochine possono ulteriormente favorire la progressione
tumorale attraverso il rilascio di mediatori prodotti dalle cellule infiltranti, stimolando l’angiogenesi e sovvertendo la normale risposta infiammatoria antitumorale (Guarino, 2010). Sulla base di queste osservazioni è stato proposto che la crescita e la progressione dei carcinomi tiroidei sia favorita sia dalle cellule infiammatorie che compongono lo stroma tumorale che dall’attivazione nelle cellule epiteliali tumorali di segnali speficici mediati da oncoproteine (Guarino, 2010).
L’obiettivo del nostro studio è stato quello di valutare la presenza e l’intensità dell’infiltrato infiammatorio in una casistica consecutiva di carcinomi tiroidei di tipo papillare e anaplastico. In particolare abbiamo valutato la presenza di due specifici cloni cellulari, i macrofagi CD68 positivi e i mastociti triptasi positivi, che da tempo vengono approfonditamente studiati in modelli neoplastici animali e umani, per chiarire il loro ruolo come promotori della crescita e progressione tumorale.
A questo abbiamo affiancato la ricerca dell’espressione delle chemochine CXCL10/IP10, CXCL1/GRO-α e CCL2/MCP1, chemochine che attraggono i linfociti T attivati e T helper, i monociti e i neutrofili, che modulano complesse cascate immunologiche.
Abbiamo in prima istanza osservato che la presenza di tiroidite linfocitaria è strettamente correlata è associata ad alcuni indicatori di aggressività, come un istotipo meno differenziato e la presenza di mutazione del gene BRAF. D’altra parte però se la presenza di un abbondante infiltrato infiammatorio peritumorale sembra favorire l’estensione del tumore oltre la capsula tiroidea, l’infiltrato intratumorale è correlato all’assenza di infiltrazione della capsula tumorale. Pertanto sembra coesistere, come sopra discusso, un duplice ruolo dell’infiltrato linfocitario, forse dipendente della sua localizzazione e dalle cellule con cui va ad interagire, neoplastiche o stromali.
Per quanto riguarda le mast cell, i nostri dati mostrano la diretta relazione esistente tra la presenza di tali cellule e la maggiore aggressività locale della neoplasia. Infatti c’è una proporzionalità diretta tra la loro localizzazione intratumorale e peritumorale e l’infiltrazione della capsula tumorale. Questi dati confermano quanto riportato da Melillo su modelli di carcinomi tiroidei in vivo ed ex vivo (Melillo, 2010). Le mast cell favorirebbero la crescita locale e l’infiltrazione neoplastica, mentre non influenzerebbero la diffusione a distanza della neoplasia. In particolare, sebbene siano necessari ulteriori riscontri per avvalorare l’ipotesi, sembrerebbe che siano i mastociti presenti al vallo tumorale a giocare un ruolo prevalente in questa funzione.
I macrofagi CD68 positivi sono cellule che si riscontrano nello stroma tra le cellule tumorali e nella colloide, in misura minore sono presenti in sede peritumorale ed extratumorale. Quanto emerge dai nostri dati è che tali cellule sarebbero più abbondanti nei carcinomi papillari che presentano aree di minore differenziazione, come cellule alte, e nei carcinomi anaplastici. Inoltre ci sarebbe una diretta associazione tra maggiori dimensioni della neoplasia e abbondanza di macrofagi intratumorali. In aggiunta le cellule peritumorali sono positivamente associate alla presenza di metastasi linfonodali. Si può pertanto supporre un ruolo dei macrofagi come promotori di una maggiore aggressività istologica della neoplasia e della diffusione a distanza, mentre, a differenza dei mastociti, non avrebbero alcuna influenza sull’invasività locale. Interessante è notare con la presenza di macrofagi sia significativamente associata ad una maggior espressione della chemochina CXCL10, nota come stimolante la migrazione di monociti (Puxeddu, 2005; Melillo, 2005).
Questo dati avvalorano le osservazioni di Fagin e coll, che hanno riportato una correlazione tra la maggiore densità dei macrofagi tumore-associati (TAM) e una peggiore prognosi in carcinomi tiroidei poco differenziati e anaplastici, rispetto a carcinomi ben differenziati. In particolare la densità dei TAM è sensibilmente minore nelle forme ben differenziate e non è mai associata all’invasione capsulare ed extratiroidea o alla diffusione vascolare. Viceversa nelle forme poco differenziate e anaplastiche la densità di TAM è più elevata e direttamente associata ad una diffusione a distanza della neoplasia (Ryder, 2008). Si può pertanto supporre che quali che siano i meccanismi che richiamano i macrofagi all’interno del tumore, questi, attraverso la secrezione di fattori di crescita e chemochine favoriscono la progressione tumorale. Infine, a conferma di procedenti osservazioni (Mesa, 2006), anche la mutazione del gene BRAF è stata chiamata in causa suggerendo che tumori con tale mutazione fossero maggiormente predisposti ad una infiltrazione macrofagica.
Inoltre sembrano essere confermati dati più recenti relativi al ruolo attivo svolto dai TAMs nei carcinomo anaplastici, come costruttori di un denso network stromale direttamente correlato all’aggresività della neoplasia tramite funzioni trofiche e metaboliche che devono ancora essere determinate (Caillou, 2011). E ancora si perpetua il ruolo dei macrofagi come elementi tumorigenici nei carcinomi papillari, associati a più elevata frequenza di metastasi linfonodali e maggiore dimensione tumorale (Kim, 2013).
Assai più articolato si è rivelato lo studio delle chemochine. In prima istanza abbiamo apprezzato la significativa differenza tra la loro espressione nel tessuto neoplastico
rispetto al tessuto normale, a conferma di quanto riportato da Fugazzola e coll (Muzza, 2010) e Melillo e coll (Melillo, 2005). Abbiamo inoltre osservato la totale indipendenza dell’espressione delle tre chemochine analizzate dai fattori anatomopatologici e dalla tiroidite, tranne che per CCL2, lasciando supporre che non giochino un ruolo diretto sull’omeostasi delle cellule tumorali, ma che siano invece dei mediatori, che comunicano con le cellule neoplastiche intervenendo su altre cellule dell’infiammazione, come i macrofagi, i mastociti e i linfociti.
Inoltre non abbiamo riscontrato alcuna relazione tra la presenza di macrofagi e mast cell e l’espressione di CXCL1 e CCL2. Questo fa supporre che tali citochine intervengano su cascate immunologiche mediate da altri elementi, come i linfociti.
Invece l’espressione di CXCL10 è direttamente proporzionale alla presenza di macrofagi e di mast cell. E’ noto dai lavori di Melillo e coll (2010) che i mastociti riescano a produrre CXCL10, la quale, tramite un’azione sinergica con altri mediatori, come CXCL1 ed istamina, agisce sulla progressione tumorale.
Infine abbiamo riscontrato una correlazione diretta tra la presenza della mutazione del gene BRAF e la quantità di mRNA codificante la chemochina CXCL10, ma tra la stessa mutazione e l’espressione immunoistochimica della chemochina. Melillo e coll (Melillo, 2005) hanno osservato con test ELISA che CXCL1 e CXCL10 sono significativamente più espresse in linee cellulari umane di PTC con riarrangiamento RET/PTC1 (TPC1, FB2, BHP2-7) o con mutazione BRAF(V600E) (BCPAP, BHP5-16), che in culture primarie di cellule follicolari umane normali. Inoltre hanno osservato una riduzione dei livelli di BRAF endogeno e conseguentemente di attivazione della cascata di ERK, tramite la transfezione di siRNA per BRAF, che determina anche una notevole riduzione dell’espressione di CXCL10 e CXCL1.
La nostra osservazione si colloca in linea con questi dati. Infatti sebbene non abbiamo potuto dimostrare una correlazione diretta tra la presenza della mutazione e la maggiore espressione di CXCL10 come riscontrato in vitro, si può tuttavia ipotizzare l’esistenza di un blocco della traduzione dell’mRNA, che sarà oggetto di nuove e più approfondite analisi, ma che tuttavia è risultato al di fuori degli obiettivi e delle potenzialità dell’attuale studio.
Bibliografia
Acikalin MF, Oner U, Topçu I, et al. Tumour angiogenesis and mast cell density in the
prognostic assessment of colorectal carcinomas. Dig Liver Dis. 2005;37:162-9.
Adeniran AJ1, Zhu Z, Gandhi M, et al. Correlation between genetic alterations and
microscopic features, clinical manifestations, and prognostic characteristics of thyroid papillary carcinomas. Am J Surg Pathol 2006;30:216-22.
Albores-Saavedra J, Gould E, Vardaman C, et al. The macrofollicular variant of
papillary thyroid carcinoma: A study of 17 cases. Hum Pathol 1991;22:1195.
Alberti L, Carniti C, Miranda C, et al. RET and NTRK1 proto-onocogenes in human
disease. J. Cell. Physiol. 2003;195:168-86.
Aldinger KA, Samaan NA, Ibanez M, et al. Anaplastic carcinoma of the thyroid: A
review of 84 cases of spindle cell and giant cell carcinoma of the thyroid. Cancer
1978;41:2267.
Allavena P, Sica A, Vecchi A, et al. The chemokine receptor switch paradigm and
dendritic cell migration: its significance in tumor tissue. Immunol Rev 2000;177:141-149.
American Cancer Society A, GA. Cancer Facts and Figures 2012. Atlanta: American
Cancer Society; 2012.
Antonelli A, Rotondi M, Fallahi P, et al. Increase of interferon-γ inducible α-chemokine
CXCL10 but not β-chemokine CCL2 serum levels in chronic autoimmune thyroiditis. Eur J
Antonelli A, Rotondi M, Ferrari SM, et al. Interferon-γ inducible α-chemokine CXCL10
involvement in Graves’ophtalmopathy: modulation by peroxisome proliferator-activated receptor- γ agonists. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:614-620.
Antonelli A, Ferrari SM, Giuggioli D, et al. Chemokine (C-X-C motif) ligand
(CXCL)10 in autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2014;13:272-80.
Apel RL, LiVolsi VA. Papillary Hurtle cell carcinoma with lymphocytic stroma:
“Warthin-like tumor” of the thyroid. Am J Surg Pathol 1995;19:810.
Ashhab Y, Dominguez O, Sospreda M, et al. A one-tube polymerase chain reaction
protocol demostrates CC chemokine overexpression in Graves’ disease glands. J Clin
Endocrinol and Metab 1999;84:2873-2882.
Aust G, Lehmann I, Heberling HJ. Different immunophenotype and autoanibody
production by peripheral blood and thyroid-derived lymphocytes in patients with Graves’disease. Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes 1996;104:52-60.
Baggiolini M. Chemokines and leucocyte traffic. Nature 1998; 39:565-8
Baker JR. The immune response to papillary thyroid cancer. J Clin Endocrinol
Metab 1995;80:3419.
Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and and cancer: back to Virchow? Lancet
2001;357:539-45.
Baloch Z, LiVolsi VA. Fine-needle aspiration cytology of papillary Hurtle carcinoma
with lymphocytic stroma “Warthin-like tumor” of thyroid. Endocr Pathos 1998;9:287.
Baloch ZW, Abraham S, Roberts S, et al. Expression of differential cytocheratins in
follicular variant of papillary carcinoma: an immunohistochemicl study and its diagnostic utility. Hum Pathol
Baron JA, Sandlers RS. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cancer prevention.
Annu Rev Med 2000;51:511-23.
Barut F, Onak Kandemir N et al. Universal markers of thyroid malignancies: galectin-
3, HBME-1, and cytokeratin-19. Endocr Pathol. 2010;21:80-9.
Basolo F, Pollina L, Fontanini G, et al Apoptosis and proliferation in thyroid carcinoma:
Correlation with bcl-2 and p53 protein expression. Br J Cancer 1997;75:537.
Basolo F, Torregrossa L, Giannini R et al. Correlation between the BRAF V600E
Mutation and Tumor Invasiveness in Papillary Thyroid Carcinomas Smaller than 20 Millimeters: Analysis of 1060 Cases. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jul 14.
Baughman RA. The lingual thyroid and lingual thyroglossal tract remnants. Oral Surg
Oral Med oral Pathos 1972;34:781.
Baylin SB, Hsu SH, Gann DS, et al. Inherited medullary thyroid carcinoma: A final
monoclonal mutation in one of multiple clones of suscettible cells. Science 1978;199:429.
Beckner M, Heffess CS, Oertel JE. Oxyphil papillary thyroid carcinomas. Am J Clin
Pathol 1995;103:280.
Beer TW, Ng LB, Murray K. Mast cells have prognostic value in Merkel cell
carcinoma. Am J Dermatopathol 2008;30(1):27-30.
Begum S, Rosenbaum E, Henrique R, et al. BRAF mutations in anaplastic thyroid
carcinoma: implications for tumor origin, diagnosi and treatment. Mod Pathol
2004;17:1359-63.
Berger N, Borda A, Bizollon MH. Thyroid papillary carcinoma and its variants. Arch
Anat Cytol Pathol 1998;46:45.
Berho M, Suster S. Clear nuclear changes in Hashimoto’s thyroiditis: A
Block MA, Jackson CE, Greenawald KA, et al. Clinical characteristic distinguishing
hereditary from sporadic medullary thyroid carcinoma: Treatment implications. Arch
Surg 1980;115:142.
Bounacer A, Wicker R, Caillou B, et al. High prevalence of activating ret proto-
oncogene rearrangements in thyroid tumors from patients who had received external radiation. Oncogene 1997;15:1263.
Brocker EB, Zwaldo G, Holzmann B, et al. Inflammatory cell infiltrates in human
melanoma at different stages of tumor progression. Int J cancer 1988;41:562-7.
Brose M S NC, Jarzarb B, et al. Sorafenib in locally advanced or metastatic patients with
radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: The phase III DECISION trial.
Journal of clinical oncology 2013;31:4.
Buley ID, Gatter KC, Heryet A, et al. Expression of intermediate filament proteins in
normal and diseased thyroid glands. J Clin Pathol 1987;40:136.
Burke F, Relf M, Negus R. Cytokine prolifile of normal and malignant ovary. Cytokine
1996;8:578-585.
Burgess JR, Duffield A, Winkinson SJ, et al. Two families with an autosomal dominant
inheritance pattern for papillary carcinoma fo the thyroid. J Clin Endocrinol Metab
1997;82:345-348.
Burnet FM. Immunological aspects of malignant disease. Lancet 1967;1:1171-4.
Butler JJ, Tulinius H, Ibanez ML, et al. Significance of thyroid tissue in lymph nodes
associated with carcinoma of the head, neck or lung. Cancer 1956;6:681.
Caillou B, Talbot M, Weyemi U, et al. Tumor-associated macrophages (TAMs) form an
interconnected cellular supportive network in anaplastic thyroid carcinoma. PLoS One
Carcangiu ML, Steeper T, Zampi G, et al. Anaplastic thyroid carcinoma: A study of 70
cases. Am J Clin Pathol 1985;83:135.
Carcangiu ML, Zampi G, Pupi A, et al. Papillary carcinoma of the thyroid: A
clinilopathologic study of 244 cases treated at the University of Florence, Italy. Cancer
1985;55:805.
Carcangiu ML, Zampi G, Rosai J. Papillary thyroid carcinoma : A study of its many
morphologic expression and clinical correlates. Pathol Annu 1985;20:1.
Carcangiu ML, Bianchi S. Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma:
Clinicopathologic study of 15 cases. Am J Surg Pathol 1989;13:1041.
Cardis E, Howe G, Ron E, et al. Cancer consequenses of the Chernobyl accident: 20
years on.J Radiol Prot 2006;26:127-140.
Carpenter GR, Emery JL. Inclusions in the human thyroid. J Anat 1976;122:77.
Carta C, Moretti S, Passeri L, Barbi F et al. Genotyping of an Italian papillary thyroid
carcinoma cohort revealed high prevalence of BRAF mutations, absence of RAS mutations and allowed the detection of a new mutation of BRAF oncoprotein (BRAF(V599lns) Clin Endocrinol 2006;64:105-9.
Caruso RA, Speciale G, Inferrera C. Neutrophil interaction with tumour cells in small
early gastric cancer: ultrastructural observation. Histol Histopathol 1994;9:295-303.
Castellone MD, Cirafici AM, De Vita G, et al. Ras-mediated apoptosis of PC CL 3 rat
thyroid cells induced by RET/PTC oncogenes. Oncogene 2003;22:246-255.
Cetta F, Chiappetta G, Melillo RM, et al. The ret/ptc1 oncogene is activated in familial
adenomatous polyposis-associated thyroid papillary carcinomas. J Clin Endocrinol
Chan JK, Carcangui ML, Rosai J. Papillary carcinoma of thyroid with exuberant
nodular fasciitis-like stroma: Report of three cases. Am J Clin Pathol 1991;95:309.
Chan JK, Saw D. The grooved nucleus: A useful diagnostic criterion of papillary
carcinoma of the thyroid. Am J Surg Pathol 1986;10:672.
Chan JK. Papillary carcinoma of the thyroid: Classical and variants. Histol Histopatol
1990;5:241.
Chanin LR, Greenberg LM. Pediatric upper airway obstruction due to ectopic thyroid:
Classification and case reports. Laryngoscope 1988;98:422.
Charkes ND. On the prevalence of familial nonmedullary thyroid cancer. Thyroid
1998;8:857-858.
Charkes ND. On the prevalence of familial nonmedullary thyroid cancer in multiply
affected kindreds. Thyroid 2006;16:181-186.
Chen AY, Jemal A, Ward EM. Increasing incidence of differentiated thyroid cancer in
the United States, 1988–2005. Cancer 2009;115:3801–7.
Ch'ng S, Wallis RA, Yuan L, et al. Mast cells and cutaneous malignancies. Mod Pathol
2006;19:149-59.
Ciampi R, Knauf JA, Kerler R, et al. Oncogenic AKAP9-BRAF fusion is a novel
mechanism of MAPK pathway activation in thyroid cancer. J Clin Invest 2005;115.94-
101.
Clark OH, Greenspan FS, Dunphy JE. Hashimoto’s thyroiditis and thyroid cancer:
indication for operation. Am J Surg 1980;140:65.
Clark OH, Greenspan FS, Dunphy JE. Hashimoto’s thyroiditis and thyroid cancer:
Cohen Y, Xing M, Mambo E, et al. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma. J
Nat Cancer Inst 2003:95; 625-7.
Colotta F, Allavena P, Sica A, Garlanda C, Mantovani A. Cancer-relate inflammation,
the seventh hallmark of cancer: link sto genetic instability. Carcinogenesis 2009;May 5.
Coventry B, Heinzel S. CD1a in human cancer: new role for an old molecule. Trends in
Immunology 2004;25:242-248.
Coussens LM, Werb Z. Inflammatory cells and cancer:think different! J Exp Med
2001;193:23-6.
Coussen LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002; 420:860-867.
Crile G, Fisher ER. Simultaneous occurrence of thyroiditis and papillary carcinoma.
Cancer 1953;6:57.
Cushman P: Familial endocrine tumors. Am J Med 1962;32:352.
Dabbous, Dimitriadou, Meininger, Ladanyi. Function and prognostic significance of
immune cells infiltrating human tumors. Magy Onkol 2004;48:49-56.
Dailey ME, Lindsay S, Skahen R. Relation of thyroid neoplasms to Hashimoto’s disease
of the thyroid gland. Arch. Surg 1955;70:291.
Davies H et al. Mutation of BRAF gene in human cancer. Nature 2002;417:949-954.
Davies L, Welch HG. Increasing incidence of thyroid cancer in the
United States, 1973–2002. JAMA 2006;295:2164–7.
DeLellis RA, Rule AH, Spiler F, et al. Calcitonin and carcinoembryonic antigen as
Deligeorgi-Piloti H. Nuclear crease as cytodiagnostic feature of papillary thyroid
carcinoma in fine needle aspiration biopsies. Diagn Cytopathol 1987;3:307.
De Visser KE, Eichten A, Coussens LM. Paradoxical roles of the immune system during
cancer developing. Nat Rev Cancer 2006;6:24-27.
Dewald B, Moser B, Barella L, et al. IP-10 a γ--interferon-inducible protein related to
interleukine-8, lacks neutrophil activating properties. Immunology Letters 1992;32:81-84.
Dockhorn-Dvornickzak B, Frank WW, Schröder S, et al. Patterns of cytoskeletal
proteins in human thyroid gland and thyroid carcinoma. Differentiation 1987;35:53.
Di Pasquale M, Rothstein JL, Palazzo JP. Pathologic features of Hashimoto’s-
associated papillary thyroid carcinoma. Hum Pathol 2001;32:24-30.
Dominguez-Malogon H, Delgado-Chavez R, Torres-Najera M, et al. Oxphil and
squamous variants of medullary thyroid carcinoma. Cancer 1989;63:1183.
Donghi R, Longoni A, Pilotti S, et al. Gene p53 mutations are restricted to poorly
differentiated and undifferentiated carcinomas of the thyroid gland. J Clin Invest
1993;91:1753-60.
Duffy BJ, Fitzgerald PJ. Cancer of the thyroid in children: A report of 28 cases. J Clin
Endocrinol Metab 1950;10:1296.
Echeverria OM, Hernandez-Pando R, Vazquez-Nin GH. Ultrastructural, cytochemical, and immunocytochemical study of nuclei and cytoskeleton of thyroid papillary carcinoma. Ultrastructural Pathol 1986;10:672.
Eck M, Schmauber B, Scheller K, et al. Pleiotropic effects of CXC chemokines in
gastric carcinoma; differences in CXCL8 and CXCL1 expression between diffuse and intestinal types of gastric carcinoma. Clin Exp Immunol 2003;134:508-515.
Egashira K. Molecular mechanisms mediating inflammation in vascular disease: special
reference to moncyte chemoattractant protein-1. Hypertension 2003;41:834-41.
Eisenberg BL, Hensley SD. Thyroid cancer coexistent Hashimoto’s thyroiditis. Clinical
assessment and management. Arch Surg 1989;124:1045-7.
Ekbom A, Helmick C, Zack M, et al. Ulcerative colitis and colorectal cancer. N Engl J
Med 1990;323:1228-1233.
Elisei R, Romei C, Vorontsova T, et al. RET/PTC rearrangements in thyroid nodules:
studies in irradiated and not irradiated, malingnant and benign thyroid lesions in children and adults. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3211-6.
Elisei R, Ugolini C, Viola D, et al. BRAF(V600E) mutation and outcome of patients with
papillary thyroid carcinoma: a 15-year median follow-up study. J Clin Endocrinol Metab.
2008;93:3943-9.
Enewold L, Zhu K, Ron E, et al. Rising thyroid cancer incidence in the United States by
demographic and tumor characteristics, 1980–2005. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2009;18:784–91.
Eng C. The Ret proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2 and
Hirschsprung’s disease. New Engl J Med 1996;335:943.
Ensinger C, Obrist P, Bacher-Stier C, et al. Beta 1-integrin expression in papillary
thyroid carcinoma. Anticancer Res 1998;18:33.
Ernst PB, Gold BD. The disease spectrum of Helicobacter pylori: the
immunopathogenesis of gastroduodenal ulcer and gastric cancer. Annu Rev Microbiol
2000;54:615-40.
Esposito I, Friess H, Kappeler A, et al. Mast cell distribution and activation in chronic
Evan GI, d’Adda di Fagagna F. Cellular senescence: hot or what? Curr Opin Gent Dev
2009;1:25-31.
Evans HL. Columnar-cell carcinoma of the thyroid: A report of two cases of an
aggressive variant of thyroid carcinoma. Am J Clin Pathol 1986;85:77.
Fagin JA, Matsuo K, Karmakar A, et al. High prevalence of mutations of the p53 gene
in poorly differentiated human thyroid carcinomas. J Clin Invest 1993;91:179-84.