La determinazione dei livelli di GGT nel siero o nel plasma è un test impiegato nella valutazione della funzionalità epatica. L’ attività di GGT nel sangue fornisce indicazioni di alterazioni patologiche a livello epatico ed è il parametro di scelta utilizzato nel monitoraggio dell’abuso di alcol. La sua associazione con il rischio di morbilità era inizialmente riportato in questa prospettiva (Kristenson et al., 1980; Peterson et al., 1983). Conigrave et al., (1993) per primi hanno osservato che la GGT potesse avere un valore prognostico indipendentemente da malattie epatiche o dal consumo di alcol. Studi successivi hanno confermato il ruolo della GGT come predittore indipendente di mortalità per tutte le cause. (Brenner et al., 1997; Arndt et al., 1998; Karlson et al., 2000). In particolare per quanto riguarda le malattie cardiovascolari, è stato osservato che i livelli di GGT sierica possono essere correlati con un aumentato rischio di infarto del miocardio. (Betro et al., 1973; Hood et al., 1990; Wannamethee et al., 1995). Questa associazione può essere spiegata in parte dalla già conosciuta correlazione positiva tra la GGT e i noti fattori di rischio coinvolti nella patogenesi dei disordini cardiovascolari, come ad esempio il cambiamento della composizione dei lipidi nel sangue (Van Barnevel et al., 1989; Nilssen et al., 1990; Jousilahti et al., 2000), l’indice di massa corporea (Nilssen et al., 1990; Daeppen et al., 1990), l’ipertensione (Miura et al., 1994; Yamada et al., 1995), l’intolleranza al glucosio (Umeki et al., 1989), l’insulino resistenza (Rantala et al., 2000) e il diabete di tipo 2 (Perry et al., 1998; Lee et al., 2003), mentre
di GGT correlano positivamente anche con nuovi fattori di rischio cone la proteina C-reattiva, il fibrinogeno e gli F2-isoprostani (Lee et al., 2003). E’ importante ricordare che molti degli studi appena menzionati associano l’aumentato rischio con valori sierici di GGT compresi nella fascia di riferimento, e quindi finora considerati non patologici. Di particolare interesse è lo studio di Wannamethee et al. (1995), dove l’attenzione è focalizzata sulle malattie ischemiche del cuore (ischemic heart disease , IHD). In uno studio prospettico su larga scala (7613 uomini di mezza età) i livelli di GGT nell’intervallo fisiologico sono fortemente associati con il rischio di mortalità per tutte le cause e questa osservazione si spiega con l’incremento delle morti per malattie ischemiche del cuore nel quintile superiore della distribuzione della GGT. Dopo aver corretto l’analisi statistica per gli altri fattori di rischio, elevati livelli di GGT (top quintile, > 24 U/L) risultano ancora associati con un significativo aumento di mortalità per tutte le cause e per IHD. L’aumentato rischio di mortalità per IHD risulta più marcato nei pazienti con una manifesta malattia ischemica del cuore al momento del reclutamento e particolarmente in quelli con un precedente infarto del miocardio. Queste osservazioni suggeriscono l’esistenza di un collegamento tra la GGT sierica e l’evoluzione dell’aterosclerosi (Wannamethee et al. 1995). La presunta connessione della GGT con la patologia aterosclerotica ha ricevuto un ulteriore conferma in studi prospettici condotti da Emdin et al. (2001). Lo studio prevedeva un follow-up di sei anni su 469 pazienti con sindrome ischemica e malattia coronarica (CAD) documentata angiograficamente. Dopo correzione per altri fattori di rischio
cardiovascolari (età, fumo di sigaretta, colesterolo, frazione di eiezione del ventricolo sinistro, indice di massa corporea, diabete mellito) e per fattori confondenti (alanina amminotransferasi sierica, consumo di alcol) il valore prognostico dell’attività della GGT sierica per morte cardiaca e infarto non fatale è stato confermato. In particolare, il significato della GGT sierica è più evidente in un sottogruppo di pazienti che risultano più propensi a complicazioni della placca, caratterizzata dall’ associazione di aterosclerosi diffusa (multivessel disease) ed una precedente storia di infarto del miocardio. Il rischio risulta aumentato usando due differenti valori soglia di GGT (25 o 40 U/l) e la maggiorparte degli eventi cardiaci risultano concentrati nei primi tre anni dopo il primo infarto. Il significato prognostico della GGT sierica risulta così correlato con la diffusione delle lesioni aterosclerotiche nelle arterie coronariche. Ancora più interessante, il fatto che il valore prognostico di GGT scompare nei soggetti sottoposti a rivascolarizzazione mediante angioplastica o by-pass, procedure che comportano la stabilizzazione della placca. (Amoroso et al., 2001). Quindi la prognosi sfavorevole segnalata dall’elevata GGT sierica sembra essere applicabile su pazienti con placche vulnerabili, suggerendo che esista una connessione tra la GGT e i processi coinvolti nella destabilizzazione della placca.
Un recente studio prospettico di Ruttmann et al. (2005), condotto su 163944 soggetti adulti austriaci ha definitivamente mostrato che i livelli di GGT nel siero sono un fattore prognostico indipendente per eventi fatali di forme croniche di malattia coronarica (CAD, coronary artery disease) e per eventi cardiaci acuti. Questa conclusione risulta vera per entrambi i sessi con una chiara relazione dose-risposta e una maggiore importanza nei soggetti giovani (età < 60 anni). Ruttmann et al. hanno stabilito che i valori sierici di GGT che assumono significato prognostico per gli eventi cardiovascolari sono compresi nell’intervallo fisiologico. In questo studio sono stati individuati i valori limite sia per i maschi che per le femmine (maschi, 15.5 U/l corrispondenti a 27.6 U/l a 37 °C ; femmine, 10.5 U/l corrispondenti a 18.7 U/l a 37 °C).
Fig 1.6 Correlazione tra la sopravvivenza e il livello di sGGT (A) Sopravvivenza a 6 anni di 168 pazienti con CAD, precedenti infarti al miocardio e multiple vessel disease (119 con GGT sierica >40 U/L; 49>40 U/L) (B) Sopravvivenza a 6 anni di un sottogruppo
della stessa popolazione sottopostosi a rivascolarizzazione tramite angioplastica
Studi epidemiologici successivi hanno ulteriormente confermato il significato prognostico dell’attività sierica di GGT nell’ambito delle malattie cardiovascolari legate ad aterosclerosi. Inoltre la GGT sierica sembra essere un marcatore per l’insorgenza di sindrome metabolica, di diabete di tipo 2 in soggetti obesi e di insufficienza renale. Di seguito sono riportate le principali conclusioni dei suddetti studi:
1. In uomini apparentemente sani (1878 soggetti), la GGT sierica è un forte predittore di eventi coronarici acuti indipendentemente dagli altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari. (Meisinger et al., MONICA/KORA study group, Germany).
2. Esiste un associazione indipendente tra la GGT sierica e la malattia coronarica nella popolazione generale. Un’associazione più forte è presente nei soggetti con meno di 60 anni e tra i consumatori di alcol. In particolare la misura della GGT sierica nei soggetti con diabete di tipo 2 può essere di aiuto per valutare il rischio futuro di CAD. (Lee D.H. et al., Finland).
3. I livelli di GGT sierica predicono l’insorgenza della sindrome metabolica, l’incidenza e la morte per malattie cardiovascolari. Si suggerisce che la GGT sia un marcatore del rischio metabolico e cardiovascolare. (Lee D.S. et al., the Framingham Heart Study).
4. E’ stato individuata un’associazione positiva tra l’obesità e il diabete di tipo 2 solo negli individui con GGT nella fascia alta dell’intervallo di riferimento (≥ 36 U/L). Quindi l’attività di GGT associata ai valori di indice di massa corporea permette di individuare soggetti con un alto
5. La GGT sierica sembra essere un marcatore indipendente e precoce di sviluppo di insufficienza renale cronica. (Seungho Ryu, 2007)