Il mercato rilevante

335. La consolidata prassi della Commissione Europea e della giurisprudenza della Corte di Giustizia⁴⁵⁴, costantemente applicata anche dall’Autorità⁴⁵⁵, indica che l’individuazione del mercato rilevante del prodotto nel settore farmaceutico si basa sulla nozione di sostituibilità terapeutica dei medicinali.

336. Tale relazione di intercambiabilità si fonda in prima battuta sulle classi terapeutiche individuate dall’Anatomical Therapeutic Chemical classification system (sistema ATC), il quale suddivide i farmaci secondo una classificazione di tipo alfa-numerico, articolata in cinque livelli gerarchici. Il terzo livello di tale classificazione, l’ATC3, individua un sottogruppo terapeutico-farmacologico al quale appartengono medicinali di norma destinati alla cura delle stesse malattie e che risultano, in generale, sostituibili tra loro ma non con quelli appartenenti ad altre classi situate al primo e al secondo livello. L’ATC3 è, pertanto, il livello dal quale si parte per individuare prodotti farmaceutici tra loro sostituibili ai fini della definizione del mercato rilevante⁴⁵⁶.

337. Sovente, tuttavia, considerazioni legate alle tendenze prescrittive dei medici, all’organizzazione istituzionale della domanda e dell’offerta degli stessi (determinazione dei prezzi, modalità di rimborso, esistenza di un sistema assicurativo etc.) e alla maggiore o minore efficacia di un farmaco nella cura della patologia, richiedono un’analisi di sostituibilità maggiormente specifica che può condurre all’individuazione di rapporti di intercambiabilità tra medicinali ad un livello diverso della classificazione ATC (ATC4 o ATC5⁴⁵⁷) o tra farmaci appartenenti ad altre classi.

338. Con riferimento al mercato geografico, la prassi è di ritenere l’ambito concorrenziale di dimensione nazionale, in ragione delle diversità istituzionali che caratterizzano i sistemi sanitari e le politiche farmaceutiche dei singoli Stati membri (per tali intendendosi la regolamentazione dei prezzi, delle modalità̀ di rimborso, della classificazione dei medicinali, dei canali distributivi), dei diversi regimi di accesso (ovvero i regimi di brevettazione e di autorizzazione all’immissione in commercio), nonché in considerazione dell’eventuale diversa diffusione epidemiologica di una determinata patologia e della differente disponibilità economica degli Stati membri, sebbene si possa attualmente dare atto di un accentuato processo di armonizzazione che sta avendo luogo a livello comunitario e che ha introdotto rilevanti novità̀ legislative, soprattutto in materia di regimi di accesso al mercato⁴⁵⁸.

454 Cfr. la decisione della Commissione Europea del 15 giugno 2005 COMP/A. 37.507/F3 – AstraZeneca, parr. 380 et seq.

Con riferimento a tale caso, rileva notare che sia il Tribunale UE (sentenza del 1° luglio 2010, in causa T321/05, par. 154-155) sia la Corte di Giustizia dell’Unione Europea (sentenza del 6 dicembre 2012, in causa C457/10) hanno confermato la decisione della Commissione Europea in merito alla definizione del mercato rilevante. Cfr. altresì la decisione della Commissione Europea del 10 febbraio 2021 AT.40394 – Aspen, parr. 26 et seq.

455 Cfr. Provv. AGCM n. 15175 dell’8 febbraio 2006, sul caso A363 - Glaxo-Principi Attivi, in Boll. n. 6/2006; Provv.

AGCM n. 16597 del 21 marzo 2007, sul caso A364 - Merck-Principi Attivi, in Boll. n. 11/2007.

456 Cfr. Commissione Europea, AstraZeneca, cit., parr. 371 et seq.

457 La definizione del mercato rilevante del prodotto è stata fatta coincidere con il livello 4 della classificazione ATC sia nel caso comunitario AstraZeneca, sia nei casi nazionali Merck e Glaxo, mentre la Commissione si è spinta fino a circoscrivere il mercato rilevante al singolo principio attivo in alcuni casi di concentrazione.

458 V. Commissione europea, AstraZeneca, cit.; il provv. AGCM n. 25186 del 19 novembre 2014, A480 – Incremento prezzo farmaci Aspen.

V.2.1 Il mercato dei farmaci per la cura della CTX

339. Il mercato interessato dal presente provvedimento è il mercato della produzione e vendita di medicinali per la cura di una patologia ultra-rara, la CTX.

i) La domanda di farmaci per la cura della CTX

340. La domanda di farmaci da utilizzarsi per il trattamento della CTX è tendenzialmente espressa dai medici specialisti che hanno in cura i pazienti presso gli ospedali dove essi operano e, quindi, dalle ASL che, su richiesta di detti medici, acquistano tali farmaci, i quali sono dunque commercializzati attraverso il canale ospedaliero.

341. Dall’istruttoria condotta emerge che diverse sono, o sono state, le terapie utilizzate dai medici per il trattamento di tale malattia: farmaci a base di CDCA, e in limitati casi medicinali a base di acido colico, di acido ursodesossicolico e statine (in particolare, la simvastatina, la lovastatina e la pravastatina), in combinazione con il CDCA (cfr. sez. III.4 supra).

342. L’Acido Chenodeossicolico Leadiant rientra tra i farmaci per il trattamento delle patologie della bile (codice ATC3, A05A) e in particolare fa parte della classe degli acidi biliari e dei loro derivati (codice ATC4, A05AA) poiché contiene uno degli acidi biliari primari, l’acido chenodesossicolico (codice ATC5, A05AA01).

343. Nel sottogruppo terapeutico degli acidi biliari e dei loro derivati, vi sono gli altri due principi attivi che in taluni casi sono stati somministrati, anch’essi off label, per il trattamento della CTX. Si tratta in particolare dell’acido colico (codice ATC5, A05AA03) e dell’acido ursodesossicolico (codice ATC5, A05AA02).

344. La simvastatina (classe ATC5, C10AA01), la lovastatina (classe ATC5, C10AA02) e la pravastatina (classe ATC5, C10AA03) appartengono alla classe terapeutica degli inibitori della HMG-CoA reduttasi (classe ATC4, C10AA), a sua volta facente parte della classe dei farmaci agenti sui lipidi (classe ATC3, C10).

ii) L’offerta di farmaci per la cura della CTX

345. Dalle risultanze istruttorie emerge che nel mercato italiano da diverso tempo non esistono in commercio farmaci a base di CDCA diversi dal farmaco orfano commercializzato da Leadiant.

346. L’obsolescenza dell’acido chenodesossicolico nella cura dei calcoli biliari e la ridotta dimensione del mercato per la cura della CTX, dalla seconda metà degli anni ’90, hanno indotto l’uscita dal mercato domestico delle imprese che commercializzavano tali farmaci (cfr. parr. 61, 72, 73 e 78 supra).

347. Dal 1997 al 2016, nel mercato italiano erano presenti i farmaci galenici a base di CDCA, prodotti per far fronte alla richiamata carenza di farmaci di produzione industriale contenenti tale principio attivo e per garantire la continuità terapeutica ai pazienti affetti da CTX. Tuttavia, l’allestimento galenico è cessato nel novembre 2015 per mancanza di disponibilità di materia prima sul mercato italiano (cfr. parr. 73-77 supra).

348. A partire da quel momento, e fino all’introduzione sul mercato del farmaco orfano di CDCA Leadiant®, per il trattamento della malattia rara CTX in Italia è stato utilizzato off label lo Xenbilox®, unico farmaco a base di CDCA all’epoca disponibile in Europa, di proprietà dell’impresa (cfr. par. 79 supra).

349. Nel giugno del 2017 l’Acido Chenodeossicolico Leadiant® è stato introdotto sul mercato domestico ed è da allora l’unico prodotto a base di CDCA per la cura della CTX attualmente disponibile (così come sugli altri mercati nazionali dell’Unione Europea) (cfr. par. 80 supra).

350. Nel corso del procedimento si è accertato anche che il Kolbam®, farmaco a base di acido colico, non è mai stato autorizzato in Italia. E in ogni caso l’AIC concessa dalla Commissione europea è stata revocata nel luglio 2020 (cfr. parr. 86 e 89 supra). Pertanto, esso non può neanche essere importato dall’estero.

351. L’altro farmaco a base di acido colico, l’Orphacol®, è stato autorizzato per il trattamento di difetti congeniti della sintesi degli acidi biliari primari diversi da quelli che causano la CTX e come tale è commercializzato anche in Italia (cfr. par. 90 supra).

352. Non vi sono farmaci a base di acido ursodesossicolico o di statine commercializzati in Italia e utilizzati per il trattamento della CTX.

iii) Conclusioni sul mercato rilevante

353. La documentazione acquisita nel corso dell’istruttoria indica chiaramente che non vi è intercambiabilità sotto il profilo terapeutico tra i farmaci summenzionati. Ciò emerge sia dall’andamento delle scelte prescrittive dei medici operate in un arco temporale che si estende per lo meno dal 2014 ad oggi, sia dalle valutazioni espresse dai medici medesimi sulla efficacia dei farmaci summenzionati nel trattamento della CTX.

354. Dal punto di vista del pattern prescrittivo adottato dai medici, il CDCA ha da sempre rappresentato la terapia di elezione per la CTX in tutti gli Stati membri dell’Unione Europea nei quali la patologia è presente (cfr. parr. 65-70 supra). L’efficacia del CDCA nel trattamento della patologia rara è, infatti, riconosciuta i) a livello scientifico, nella letteratura, ii) a livello empirico, nella pratica clinica (“worldwide accepted (literature), applied (treating physicians), and effective (open-label, single arm study)”)⁴⁵⁹, e iii) a livello istituzionale (“first-line treatment”)⁴⁶⁰.

355. Al riguardo, uno dei maggiori esperti al mondo di CTX ha confermato che il CDCA sia “da privilegiare nel trattamento della patologia rara in esame” e che “esiste un chiaro consensus nella comunità medico-scientifica a livello internazionale sul fatto che il CDCA sia la terapia d’elezione per la CTX”⁴⁶¹.

356. Le evidenze raccolte nel corso dell’istruttoria indicano che ciò vale in particolar modo per l’Italia, dove il principio attivo è utilizzato da circa quarant’anni in via sostanzialmente esclusiva nel trattamento della patologia rara (cfr. parr. 70 supra).

357. Numerosi elementi istruttori evidenziano, inoltre, che sul piano dell’efficacia nel trattamento della CTX, il CDCA è considerato superiore all’acido colico, il quale a sua volta è considerato superiore all’acido l’ursodesossicolico (cfr. parr. 83-84 supra).

459 V. doc. 78.417, del marzo 2016. V. anche doc. 78.17, all. “ST-CDCA_Slidesmeeting 12092016.pptx” del settembre 2016, dal quale si evince che in Francia il CDCA era considerato la terapia prescelta per il trattamento della CTX all’epoca.

460 Cfr. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=909 e NICE, Clinical evidence review of cholic acid for treating inborn errors of primary bile acid synthesis, cit., p. 12.

461 V. doc. 133.

358. L’acido colico viene utilizzato solo raramente, nei rari casi in cui il CDCA dà effetti collaterali. In particolare, i medici, specialmente quelli italiani⁴⁶², non prescrivono l’acido colico per il trattamento della malattia rara, né tantomeno sostituiscono il CDCA con l’acido colico nei pazienti non-naïve, in quanto il principio attivo, pur abbassando i livelli degli acidi biliari, non incide in maniera apprezzabile sul quadro clinico dei pazienti (cfr. parr. 84, 85, 88 supra).

359. Ciò appare anzitutto confermato dall’assenza di elementi agli atti che indichino che l’Orphacol®, seppur disponibile sul mercato (anche domestico) prima dell’Acido Chenodesossicolico Leadiant®, sia mai stato prescritto (off label) per la cura della malattia rara oggetto del presente provvedimento⁴⁶³. La preferenza dei medici per il CDCA rispetto all’acido colico si è addirittura mantenuta anche nel lasso di tempo (circa 3 anni) nel quale il Kolbam® è stato l’unico farmaco autorizzato per la CTX. In altre parole, essi preferivano prescrivere un farmaco off label in luogo di uno on label, proprio in ragione della superiorità terapeutica del primo, ancorché questa non fosse formalmente riconosciuta sul piano regolatorio (cfr. par. 86 supra).

360. La non equivalenza in termini terapeutici tra il CDCA e l’acido colico peraltro è stata affermata dalla stessa EMA, sulle evidenze prodotte dalla medesima impresa farmaceutica con lo scopo di dimostrare l’esistenza di “effetti benefici significativi” del CDCA rispetto all’acido colico (cfr. parr. 87 e 153 supra)⁴⁶⁴, a conclusione dell’iter che ha condotto dapprima al rilascio della designazione orfana per il CDCA Sigma Tau nel 2014 e poi alla conferma del mantenimento dello status di orfano nel 2017.

361. In definitiva, data la minima sostituibilità terapeutica del CDCA con l’acido colico per la cura della CTX, si ritiene che quest’ultima molecola non sia in grado di esercitare sulla prima un vincolo competitivo sufficiente per poter considerare entrambe come appartenenti al medesimo mercato rilevante⁴⁶⁵.

362. Pertanto, l’Orphacol® non può essere considerato alla stregua di un concorrente effettivo ed efficace dell’Acido Chenodesossicolico Leadiant®, e non può quindi essere incluso nel medesimo mercato rilevante.

363. Simili considerazioni possono essere svolte per l’acido ursodesossicolico e per le statine, in relazione al/alle quale/i esiste una pratica clinica limitatissima che in ogni caso, rivela, specie secondo i medici italiani, l’inesistenza di un effetto apprezzabile nella correzione delle alterazioni metaboliche presenti nella CTX (cfr. par. 83 supra).

364. Pertanto, alla luce dei principi giurisprudenziali consolidati in tema di definizione del mercato rilevante in ambito farmaceutico, come da ultimo ribaditi nella pronuncia del Consiglio di Stato sul

462 V. doc. 22.7.17 (“We don’t believe in the effectiveness of Cholic acid (in CTX) and it’s not true that it has a better safety profile. […] We don’t believe in the specificity of the cholic acid, the scientific literature doesn’t confirm it and at the mean time we don’t believe in the asserted safety of this molecule […] I know that the expectations about the use of cholic acid in the treatment of CTX have been disappointing” […] the cholic acid doesn’t have any scientific credibility in the cure of CTX and also the declared greater safety is considered as a “bluff” not adequately supported by clinical evidences”). V. anche doc. 96.23.

463 Cfr. doc. 133.

464 Cfr. la decisione del COMP di mantenere lo status di orfano dove, infatti, si afferma: “Therefore, although other methods for the treatment of this condition have been authorised in the EU, the COMP concluded that Chenodeoxycholic acid sigma-tau is of significant benefit to patients affected by inborn errors in primary bile acid synthesis”.

465 Ciò è peraltro confermato da un documento che indica come la medesima impresa avesse preconizzato che, una volta ottenuta l’AIC per il proprio farmaco orfano a base di CDCA, l’acido colico avrebbe esercitato una pressione competitiva marginale. V. doc. 78.236 (“[m]arginal competition by Cholic Acid in Europe”).

caso Aspen⁴⁶⁶, si ritiene corretto nel caso di specie circoscrivere il mercato rilevante a livello del singolo principio attivo (livello ATC5) e di definirlo, dal punto di vista del prodotto, come inclusivo dei soli farmaci a base di CDCA (codice ATC5, A05AA01).

365. Inoltre, per le già citate ragioni, relative alle specificità del SSN, al livello di diffusione epidemiologica della patologia nel territorio italiano e alla differente disponibilità a pagare dell’Italia rispetto agli altri Stati membri, si ritiene che anche nel caso di specie il mercato del prodotto più sopra individuato abbia un’estensione limitata al territorio nazionale.