mesi, P<0.001) (Fig 8) È stato inserito nello studio anche uno strumento per valutare la qualità della vita e si è visto che FOLFIRINOX, nonostante gli effetti avversi e le

tossicità, riduce l’impoverimento della qualità della vita e posticipa il deterioramento definitivo113. A causa delle elevate tossicità associate alla dose originale, è stata introdotta una nuova versione di FOLFIRINOX con omissione del bolo di 5-FU e riduzione del 25% della dose di partenza di irinotecano. Queste modifiche sembrano offrire la stessa efficacia della terapia tradizionale ma con un miglioramento della tollerabilità114_{. Comunque, dal momento}

che irinotecano viene metabolizzato dal fegato, si dovrebbe iniziare con FOLFOX in pazienti che hanno ittero ostruttivo ed elevati livelli sierici di bilirubina. Infine sarebbe opportuna una terapia profilattica per la neutropenia dato che il 42.5% dei pazienti trattati con FOLFIRINOX richiede poi un supporto con fattori di crescita98.

L’importanza delle tossicità connesse a questo schema terapeutico hanno condotto a studi su alternative combinazioni di questi farmaci. Il regime modificato Gruppo Oncologico Nord Ovest (GONO) FOLFOXIRI è un trattamento efficace nel tumore metastatico colo- rettale che è stato valutato in uno studio anche nei pazienti con tumore pancreatico avanzato. E’ uno schema a base di irinotecano 165 mg/m2 _{in 90 minuti, seguito da oxaliplatino 85}

mg/m2 _{e leucovorin 200 mg/m}2 _{concomitante per 2 ore al giorno 1, seguito da 5-FU 3200}

mg/m2 in infusione continua di 48 ore iniziata al giorno 1. Il trattamento viene somministrato ogni due settimane fino alla progressione della malattia, all’insorgenza di tossicità inaccettabili o fino al rifiuto del paziente. I risultati dello studio mostrano che il regime GONO FOLFOXIRI sembra essere equivalente a FOLFIRINOX in termini di attività ed efficacia ma si associa ad un profilo di tollerabilità più favorevole, in particolar modo per quanto riguarda la diarrea. Si è riscontrata infatti una lieve riduzione del tasso di incidenza di tossicità ematologiche rispetto a quello riscontrate nello studio PRODIGE-4/ACCORD-11, mentre più importante è la riduzione dei tassi inerenti la diarrea. Nel trattamento con GONO FOLFOXIRI è stata infatti registrata una diarrea G3 nell’8% e G4 nello 0% dei pazienti,

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mentre nel trattamento con FOLFIRINOX nel 12.7% e nell’1.8% rispettivamente. Il regime FOLFOXIRI risulta essere quindi utilizzabile anche nel tumore pancreatico avanzato come valida alternativa del FOLFIRINOX3.

Altra opzione valida nel trattamento del tumore metastatico consiste nella combinazione di GEM e nab-Paclitaxel. Lo studio di fase III MPACT (metatstatic pacnreatic

adenocarcinoma clinical trial) valuta proprio questo trattamento. È stato condotto fra 11 paesi

con un totale di 861 pazienti con tumore metastatico e score Karnofsky PS fra 70-100. Sono stati suddivisi fra quelli che ricevevano GEM da sola o GEM/nab-Paclitaxel. La durata media del trattamento era 3,9 mesi per i pazienti assegnati al braccio di combinazione e 2.8 per quelli che ricevevano solo GEM. Questa combinazione ha mostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza media rispetto alla sola GEM (8.5 versus 6.7 mesi, P<0.001) (Fig. 9). Altri fattori di outcome come sopravvivenza libera da progressione, diminuzione dei livelli di CA 19-9, tasso di risposta mostrano sempre un beneficio nel braccio di combinazione. L’aggiunta di nab-Paclitaxel è però connessa a maggiori gradi di neutropenia, affaticamento e neuropatia periferica102. È stato infine visto che alti livelli della proteina SPRAC sono connessi con una maggiore responsività e sopravvivenza dal momento che influenzano il metabolismo di nab-Paclitaxel.

Dal momento che GEM/nab-Paclitaxel e FOLFIRINOX non sono mai sati messi direttamente a confronto in uno studio, questi due regimi possono essere sostanzialmente considerati equivalenti opzioni di trattamento di prima linea. Al momento non ci sono biomarker predittivi che permettano di scegliere quale delle due terapie sia migliore. La scelta quindi si dovrà basare su parametri clinici, aspetti logistici ed economici.

È importante inoltre dire che una significativa porzione di pazienti non è candidata né per FOLFIRINOX né per GEM/nab-Paclitaxel. I motivi più comuni sono PS subottimale, funzione epatica compromessa, età avanzata, disfunzione cardiaca112. Per questa categoria di

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pazienti, la terapia più appropriata è quella a base della sola GEM. Questa può essere iniziata allo standard di 3 settimane con una di riposo. Per quei pazienti per cui è preferibile evitare del tutto una terapia ev, si può prendere in considerazione una terapia con la fluoropirimidina orale S-1. Il trial GEST è uno studio a 3 bracci dove i pazienti con tumore localmente avanzato o metastatico sono stati sottoposti a terapia a base di sola GEM, S-1 o a base di una combinazione dei due. S-1 si è mostrata non inferiore alla GEM da sola, rendendo questo farmaco una opzione di monoterapia alternativa nelle aree dove è disponibile115_.

Quasi la metà dei pazienti che riceve una terapia di prima linea necessita poi di una terapia addizionale di seconda linea. Nei trials PRODIGE-4/ACCORD-11 e MPACT, ad esempio, rispettivamente il 48 e 40% del campione ha ricevuto un trattamento di seconda linea. Per questi pazienti rimane ancora eleggibile una chemioterapia ma la scelta del trattamento è guidata da un numero relativamente limitato di trials112_{. Nel trial di fase III}

CONKO-003, i pazienti ricevevano un regime chiamato OFF (24 h di infusione di 5-FU a

2000 mg/m2 _{più acido folinico 200 mg/m}2 _{dato una volta a settimana per 4 settimane con}

aggiunta di oxaliplatino a 85 mg/m2 durante le settimane 2 e 4, a cicli di 6 settimane) o 5-FU e acido folinico da solo. I pazienti che hanno ricevuto OFF hanno mostrato un miglioramento in termini di sopravvivenza media e sopravvivenza libera da progressione. I gradi di neurotossicità erano maggiori nel braccio di combinazione ma l’incidenza di effetti avversi era simile nei due gruppi116_.

Lo studio PANCREOX condotto su 108 pazienti con un tumore avanzato ha dato risultati in contrasto con quelli del precedente trial. I pazienti di questo studio avevano prima ricevuto una terapia a base di GEM e sono stati poi sottoposti a ricevere mFOLFOX (bolo di 5-FU, leucovorin, oxaliplatino e 5-FU con una infusione continua di 46 ore) o infusione bisettimanale di 5-FU/leucovorin. In termini di sopravvivenza libera da progressione non è stata vista una sostanziale differenza mentre la sopravvivenza media del trattamento con

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mFOLFOX risultava minore. Quindi la combinazione di 5-FU e oxaliplatino viene usata come terapia di seconda linea anche se rimangono in discussione gli effettivi benefici117_.

Nanoliposomal irinotecano (nal-IRI) ha una biodistribuzione e farmacocinetica migliore rispetto a irinotecano, determinando una esposizione maggiore di SN-38 a livello delle cellule tumorali con una tossicità minore. Il trial di fase III NAPOLI-1 comprendeva 417 pazienti arruolati da 14 paesi diversi con tumore metastatico che avevano già ricevuto una terapia di prima linea a base di GEM. I pazienti sono stati divisi in 3 bracci e sottoposti a terapia a base di nal-IRI da solo, infusione continua di 5-FU/LV (braccio di controllo) o a base di una combinazione di nal-IRI e infusione di 46 ore di 5-FU/LV. I pazienti che hanno ricevuto una terapia di combinazione hanno mostrato una sopravvivenza media superiore rispetto al braccio di controllo. Nal-Iri da solo non ha mostrato invece risultati significativi. In generale la terapia di combinazione è stata ben tollerata. Sulle base di questi risultati questa terapia è stata approvata come trattamento di seconda linea nel tumore pancreatico118.

Una piccola porzione di pazienti può perfino essere candidabile per un trattamento di terza linea, anche se pochi studi analizzano in modo specifico questo aspetto. Una logica sequenza potrebbe quindi essere GEM/nab-Paclitaxel come prima linea, nal-IRI/5-FU/LV come seconda linea e infine, se il paziente lo desidera ed è in grado di sostenerlo, proseguire con FOLFOX come terza linea112.

Per concludere, si devono considerare le cure palliative che sono importanti tanto quanto le altre terapia. Ittero ostruttivo e ostruzione del duodeno in pazienti con tumore pancreatico richiedono un intervento chirurgico, endoscopico o radiologico. Con i progressi tecnici nel campo dell’interventistica con endoscopia durante l’ultima decade, il drenaggio biliare percutaneo è stato sostituito dal posizionamento di stent per via endoscopica. Per l’ostruzione gastrica si può far ricorso sia ad una gastroduodenectomia che al posizionamento di uno stent a livello duodenale16.

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CAPITOLO 2. Dati farmacologici e farmacogenetici di 5-