INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

Etanercept

Il Mtx non esercita effetti rilevanti sulla farmacocinetica

dell’Etanercept.37 Non sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti in pazienti sani sottoposti a trattamento simultaneo con Etanercept e Diossina o Etanercept e Warfarin.

Adalimumab

Concentrazioni medie di Adalimumab allo steadystate rispettivamente di circa 5 µg/mL e da 8 a 9 µg/mL sono state osservate senza e con MTX. Quest’ultimo ha ridotto la clearance apparente dell’Adalimumab, dopo dosaggio singolo e multiplo, rispettivamente del 29% e del 44%.

Ifx

Le concentrazioni sieriche in terapia combinata con MTX (7.5 mg una volta a settimana) sono risultate leggermente più elevate rispetto alla somministrazione di solo Ifx. I pazienti ai quali veniva somministrato 1 mg/kg di Ifx senza MTX dimostravano una riduzione nella concentrazione sierica di Ifx più rapida, presentando una riduzione dell’Ifx sierico fino a 0.1 ? g/ml 4 settimane dopo la seconda infusione e a 2 settimane dopo le infusioni seguenti. Lo sviluppo di anticorpi umani antichimerici (HACA) verso l’Ifx rappresenta una possibile spiegazione dell’aumento della clearance e della conseguente riduzione nella concentrazione sierica. Il grado di risposta agli HACA era inversamente proporzionale alla dose di Ifx. Il 57% dei soggetti ai quali era stato somministrato Ifx 1 mg/kg senza MTX è divenuto HACA positivo in confronto, rispettivamente, al solo 25% e 10%, nei gruppi dei 3 e 10 mg/kg. La terapia concomitante con MTX a basse dosi ha diminuito lo sviluppo degli HACA, anche se veniva mantenuto il trend di una risposta anticorpale inversamnete proporzionale alla dose.

Conclusioni:

Le differenze di farmacodinamica (PD) e delle risposte cliniche osservate quando gli inibitori del TNF vengono utilizzati, possono riguardare le diversità di struttura molecolare, il meccanismo d’azione e le proprietà

farmacocinetiche (PK) (Cmax; emivita), via e schema di

somministrazione (sottocute vs infusione), tipo e durata del legame col TNF (legame alla forma trimerica vs entrambe le forme, monomerica e trimerica del TNF), le differenze del dosaggio, dello schema di somministrazione, delle concentrazioni del farmaco, e le interazioni farmacologiche. L’efficacia e la tossicità di un particolare antagonista del TNF, per ogni specifica forma patologica, risente delle peculiarità del meccanismo d’azione e delle modificazioni selettive ottenute sulla risposta immunitaria (inibizione della LFT? , induzione di apoptosi a carico di diversi tipi cellulari, immunoprecipitazione del TNF, legame del C1q e croSpS-linking Fc??con induzione di CDC ed ADCC). Grande importanza riveste anche la dinamica delle interazioni delle due classi di antagonisti biologici del TNF.

Le importanti diversità nell’efficacia e tossicità dimostrate dagli anticorpi monoclonali (ifx; adalimubab) rispetto al TNFR:Fc (etanercept) possono essere comprese esaminando il rapporto fra i rispettivi effetti clinici e l’esposizione al farmaco.

L’esposizione dipende dalle caratteristiche PK ed in particolare dal profilo della concentrazione-tempo, delle diverse molecole neutralizzanti il TNF. Alcuni principali parametri di esposizione al farmaco comprendono la concentrazione minima, media e massima allo steady- state ed il volume di distribuzione.38

Effetti su sistema immunitario e neuroendocrino

Uno degli aspetti più importanti nella valutazione dell’efficacia di un farmaco nel trattamento dell’AR è rappresentato dalla capacità di inibire il danno articolare interferendo sul metabolismo osseo.39 I pazienti affetti da AR trattati con etanercept hanno mostrato livelli significativamente ridotti delle metalloproteinasi di matrice (MMP)-1 e MMP-3 (i cui livelli correlano con i marker di attività di malattia come VES e PCR), senza alcun effetto consistente sul loro inibitore tissutale naturale TIMP-1,40 con conseguente rallentamento o inibizione dello sviluppo di danno anatomico osteo-articolare.

La terapia anti-TNF? , sia con monoclinali sia con recettore solubile, induce una ridotta attivazione osteoclastica che rallenta il metabolismo osseo catabolico, sia iuxta-articolare che sistemico, nonché la distruzione cartilaginea.41

Gli anticorpi (Ab) monoclonali ifx ed adalimumab sono in grado di determinare la lisi cellulare attraverso meccanismi Ab-mediati e complemento-mediati.42

Un effetto positivo della lisi cellulare potrebbe essere la riduzione di cellule che producono TNF; tuttavia, contemporaneamente si verifica una riduzione anche delle cellule immunocompetenti. Il trattamento con adalimumab induce, inoltre, un minimo incremento in cellule CD4+ e CD8+, mentre quello con l’ifx determina un incremento nel compartimento cellulare B, specialmente delle plasmacellule. Tale fenomeno è stato però dimostrato nel microambiente articolare di pazienti con spondiloartriti, ma non in pazienti con AR.

Recentemente si è osservato, anche, che l’ifx è in grado di incrementare il numero di linfociti CD20+ e CD27+ nel sangue periferico di pazienti AR, nei quali in effetti tali cellule risultano patologicamente ridotte.43 Il trattamento con adalimumab induce modesti effetti sulle cellule B e T senza peraltro modificare la riposta immune. Lo studio della funzione immunitaria di pazienti trattati per 52 settimane con adalimumab ha

permesso di evidenziare solo un modesto aumento dei linfociti periferici (già dopo 24 settimane di terapia), con aumento dei linfociti T CD4+ e CD8+ memory e dei B CD19+.44 Non è stata riscontrata, invece, alcuna differenza nella funzione fagocitica dei neutrofili e dei macrofagi tra i pazienti trattati con il farmaco e quelli trattati con il placebo.

Non sono state riscontrate alterazioni della risposta proliferativa linfocitaria B e T dopo stimolo con mitogeni e vaccino pneumococcico, né alterazioni nelle risposte di ipersensibilità ritardata e livelli di Ig totali circolanti.

È noto d’altra parte che il TNF? ?possiede un’attività inibitoria sulle funzioni T cellulari e che tali funzioni potrebbero essere normalizzate dal suo blocco.45 La diversità dei farmaci appartenenti a questo nuovo gruppo è testimoniata anche dai differenti effetti da essi dimostrati sulla risposta immune.

È noto che sia ifx che etanercept sono in grado di effettuare una “down- regulation” in vitro della produzione di citochine proinfiammatorie, ifx forma dei complessi molto stabili con il TNF (solubile e di membrana), etanercept presenta invece un’elevata costante di associazione e dissociazione, con conseguente neutralizzazione solo transitoria del TNF.46

L’ utilizzando TNF marcato con 125 I, è stato dimostrato che etanercept, a causa della sua struttura, non è in grado di legare le subunità monomeriche di TNF. Quindi, anche in ciò etanercept si distingue da ifx che invece, legando sia la struttura trimerica che quella monomerica, potrebbe rallentare o addirittura impedire la formazione dei complessi trimolecolari biologicamente attivi.47

Ad oggi non esiste evidenza che etanercept possa indurre apoptosi o lisi cellulare; la sua struttura molecolare, del resto, è tale da consentire soltanto la formazione di dimeri o monomeri con il TNF (che impediscono il legame del C1q),48 mentre gli anticorpimonoclonali si assemblano in complessi oligomerici, più propensi all’attivazione complementaremediata dal frammento Fc.

I trial clinici condotti nei soggetti affetti da malattie reumatiche infiammatorie croniche hanno dimostrato come i farmaci antagonisti del TNF? ?inducano, nella maggior parte dei pazienti, un sostanziale miglioramento nel controllo dei segni e sintomi infiammatori e della qualità della vita. Alla base di questi effetti potrebbero esserci, almeno in parte, le ripercussioni dell’uso di questi composti sul network delle citochine.

Si sono osservate interessanti modulazioni della terapia con ifx e adalimumab sulla funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA).49 In particolare, la somministrazione di anti-TNF? ?induce una ridotta attivazione dell’asse HPA con normalizzazione della produzione di cortisolo endogeno e di androgeni surrenalici. In altri termini, il paziente sotto trattamento con anti-TNF? ?dimostra di richiedere una riduzione della terapia giornaliera con corticosteroidi.

Recentemente, la migliore risposta clinica alla terapia biologica osservata nei maschi rispetto alle femmine affette da AR (comunicazione Montecucco studio ANTARES) ha introdotto nuove prospettive sugli effetti indiretti degli anti-TNF? ?sul metabolismo degli ormoni gonadici. Un ultimo aspetto da considerare è la immunogenicità delle tre molecole. Trattandosi infatti di strutture di dimensioni e peso molecolare notevoli, è possibile che il sistema immunitario del paziente reagisca alle somministrazioni sviluppando Ab anti-farmaco.50

Sicurezza dei farmaci biologici

L’analisi del profilo degli effetti collaterali registrati in pazienti in terapia con i 3 antagonisti del TNF-? ?attualmente disponibili mette in evidenza, analogamente a quanto è rilevabile per altri aspetti, molti punti in comune insieme con alcune non trascurabili differenze.51,52

La tabella 2 elenca i principali effetti collaterali finora segnalati. Tabella 2

È stata suggerita una possibile associazione tra l’impiego degli agenti anti-TNF-? ?ed un maggior rischio di infezioni anche severe. Tuttavia, poiché il rischio di infezioni severe è di per sé aumentato in corso di AR, la valutazione di un’eventuale relazione causale è piuttosto difficile.53 Infatti, studi randomizzati controllati (condotti, pertanto, in pazienti accuratamente seguiti) ed alcuni studi osservazionali non hanno messo in evidenza un aumento del rischio di infezioni severe con l’impiego degli anti-TNF-? .54, 55 Un solo studio retrospettivo ha mostrato un aumento di circa 20 volte in tale rischio.56 Al riguardo anche la gravità della sottostante malattia infiammatoria articolare può avere un ruolo.57

Nei pazienti che assumono anti-TNF-? , la sensibilità alla tubercolosi primaria può risultare aumentata ed una tubercolosi pregressa può essere riattivata.

- Più comuni effetti collaterali insorti in pazienti in terapia con

antagonisti del TNF-? ?

• Malattie infettive, incluso TBC e sepsi • Sindromi demielinizzanti/neuropatie

• Comparsa di autoanticorpi e malattie autoimmuni • Linfomi e altre anomalie ematologiche (anemia, pancitopenia)

• Aggravamento dello scompenso cardiaco congestizio • Reazioni da infusione e reazioni nel sito di iniezione.

Si tratta, nella maggior parte dei casi, di processi, sia polmonari che extrapolmonari, che si realizzano in pazienti con precedenti specifici e sono, pertanto, da ascrivere a riattivazione della infezione da bacillo di Koch. Rapportato alla incidenza del fenomeno nelle AR non trattate con biologici, il rischio è consistente specie se valutato limitatamente ai primi mesi di terapia.58

In studi controllati casi di TBC si sono registrati solamente in corso di terapia con ifx e con adalimumab, ma non con etanercept.59

Ulteriori differenze tra i 3 composti riguardano la diversa cronologia di comparsa della complicanza che appare concentrata nelle prime 12 settimane nei pazienti trattati con ifx, nelle prime 30 settimane con l’adalimumab, entro i primi 11 mesi con l’etanercept. Una possibile spiegazione sarebbe da riconoscersi nella diversa durata e modalità dell’effetto del blocco citochinico da parte dei diversi agenti.60

L’incremento nello sviluppo di TBC in pazienti con anamnesi positiva rende indispensabile la ricerca di TBC latente in qualsivoglia paziente inizi una terapia con anti-TNF-? . In effetti, il rischio di TBC in corso di terapia con ifx è significativamente diminuito dopo la emanazione di linee guida sulla ricerca e la terapia della TBC latente in tali pazienti. Anche i casi di infezione TBC in pazienti trattati con adalimumab si è praticamente azzerata dopo l’introduzione delle pratiche di profilassi.61 In corso di terapia con biologici è stato anche segnalato il possibile sviluppo di infezioni severe, di infezioni da germi opportunisti specie quelli il cui contenimento è fortemente condizionato dalla formazione di un granuloma (Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma) e di malattie infettive minori. Inoltre vi è il rischio che una infezione, una volta instaurata, diventi rapidamente sistemica con possibile esito infausto.62 La attenta valutazione dei fattori di rischio di infezione in generale ed il monitoraggio del paziente per cogliere i primi segni di allarme sono fondamentali.

Ciò vale anche per i processi minori, quali infezioni delle vie respiratorie superiori, che precedono lo sviluppo e/o l’incremento di anticorpi antifosfolipidi.63, 64

In riferimento alle infezioni virali, herpes zoster ed herpes simplex sono maggiormente segnalati nei pazienti trattati con etanercept,65 ancora una volta a suggerire sottili differenze nel meccanismo d’azione dei vari composti.

Lo sviluppo e la riaccensione di malattie demielinizzanti, talora associate a una disabilità permanente, è stato registrato sia in corso di terapia con ifx che con etanercept . Anche con l’adalimumab sono stati segnalati alcuni casi di probabile sindrome demielinizzante.66

Non è noto il meccanismo di induzione di tali condizioni, la cui comparsa si è verificata anche in pazienti che non presentavano alcuna manifestazione neurologica precedente. In corso di terapia con anti-TNF-

? ?sono state, inoltre, descritte altre malattie neurologiche (i.e. mielite trasversa, meningite asettica, neuropatia ottica e malattia di Parkinson), ma la dimensione del problema non pare definita.67, 68, 69,70

Una risposta autoimmune (incremento o comparsa di autoanticorpi in assenza di manifestazioni di malattia) significativamente aumentata è ben documentata in pazienti in terapia con antagonisti del TNF-? . Ciò è stato messo in evidenza negli studi randomizzati controllati con ciascuno dei 3 farmaci71,72 nel corso dei quali, però, un solo paziente ha sviluppato una sindrome simil-lupus; nessuno una malattia auto-immune maggiore definita.73

Lo scompenso cardiaco congestizio in classe NYHA III o IV costituisce una controindicazione assoluta all’impiego di ifx ed adalimumab ed una precauzione all’impiego di etanercept per il sostanziale pericolo di peggioramenti del quadro e di morte del paziente,74 anche in casi in cui non sia presente un aumentato rischio cardiovascolare. Sia con etanercept che con ifx sono anche segnalati casi di scompenso congestizio di nuova insorgenza pur in assenza di evidenti fattori di rischio.

Con tutti gli agenti a disposizione è stato riportato lo sviluppo di linfomi per lo più non-Hodgkin75 oltre che rari casi di aplasia midollare76 e di citopenia.77 Il rischio di sviluppare neoplasie, in particolare linfomi, è notoriamente aumentato nei pazienti con AR e con spondiloartriti ed appare correlato sia con la attività della malattia che con l’uso di farmaci immunosoppressivi.78 Non è quindi agevole stabilire il ruolo degli anti- TNF nell’incrementare tale rischio.

Per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi, l’insieme dei dati tuttora disponibili sembrano dimostrare un rischio aumentato rispetto alla popolazione generale, ma non aumentato rispetto a pazienti con AR ed analoga attività di malattia. 79

Le reazioni da infusione (ifx) o da reazione locale nel sito di iniezione (etanercept, adalimumab) sono frequenti, ma solo raramente sono tali da indurre la sospensione del trattamento.

L’osservazione di adeguati protocolli di somministrazione ha ridotto grandemente l’incidenza delle reazioni infusionali acute, in genere ben controllabili con la terapia sintomatica.80 Anche le reazioni ritardate sono rare occorrendo in meno dell’1% dei casi, soprattutto nei pazienti sottoposti a ritrattamento.

Con gli agenti somministrati sottocute le reazioni locali lievi sono piuttosto frequenti, ma quasi mai necessitano di una sospensione del trattamento.81 Tenendo conto della diversa compliance dei pazienti, a parità di altre condizioni, anche la scelta della via di somministrazione del farmaco può influenzare l’esito della terapia.82

Practical points

• Il profilo di sicurezza non è eguale per i diversi agenti anti-TNF disponibili.

• Prima di iniziare la terapia è necessario uno screening accurato per TBC e per altre malattie infettive.

• È importante non sottovalutare i segni clinici sospetti (febbricola, linfoadenopatie, sindromi lupus- like, parestesie, ecc.)

• È opportuno monitorare periodicamente il dosaggio autoanticorpale. • È raccomandabile attenersi strettamente ai protocolli consigliati per infusioni e iniezioni sottocutanee.83