Di questa categoria fa parte una popolazione di 120 pazienti affetta da SA, AP, Sacroileite in terapia con 1 dei tre farmaci biologici inibitori del TNF-alfa.
Di nostro interesse sono risultati: 37 pazienti (22 SA, 14 AP, 1 sacroileite), i quali durante il trattamento hanno manifestato lo svilupparsi di una o entrambe queste condizioni:
-EA
-Inefficacia
Età media 50 anni (min 31; max 78) 21 ?
16 ?
durata media di malattia 15 anni ( min 3;max 37)
Attualmente dei 37 pazienti con SPS-,effettuano una terapia di fondo con glucocorticoidi in 20.
per quanto concerne l’ utilizzo dei DMARDs in media il 51% ne utilizza uno.
In genere i DMARDs più utilizzati sono:
1. 9 MTX
2. 4 ARAVA
3. 3 SALAZOPIRINA
4. 2 SANDIMMUM
5. 1 LYRICA
Per un analisi razionale della casistica, come per i pazienti affetti da AR, abbiamo suddiviso la popolazione in 3 gruppi prendendo come riferimento il 1° biologico con cui è stato è stato trattato il paziente:
? GRUPPO N 2 primo biologico: ETANERCEPT
? GRUPPO N 3 primo biologico: ADALIMUBAB
Dei 37 pazienti affetti da SPS- che hanno avuto EA o inefficacia:
? 26 erano in terapia con IFX
? 10 erano in terapia con ETANERCEPT
? 1 era in terapia con ADALIMUBAB
GRUPPO N 1
Il primo campione costituito è da 26 pazienti che hanno iniziato la loro terapia con biologici con Ifx.
Le caratteristiche di questa popolazione sono:
? sesso: 15 Femmine e 11 Maschi
? 18 SA, 7 AP, 1 sacroileite
? Età media di 48 anni ( min 31, max 70)
? Durata media di malattia 10 anni e mezzo (min 3, max 23)
? Terapia di fondo:
13 cortisonico ? 50 %
17 DMARDs ? 65% ( 4 arava, 9 mtx, 2 Salazipirina, 1 Sandimmum, 1 lyrica)
120 pz con SPS-
37 hanno manifestato eventi avversi o inefficacia (31%) 26 con Ifx (70%) 10 con Etanercept (27%) 1 con Adalimubab (3%) 83 nessun problema (69%)
I primi pazienti che hanno iniziato la terapia con il biologico risalgono al 2002, gli ultimi al 2006.
La dose media utilizzata è 200 mg.
PRIMO SOTTOGRUPPO
Dei 26 pazienti in terapia con Ifx e che hanno manifestato problemi con la terapia, 9 hanno presentato EA considerati di lieve entità, che possono essersi presentati come singolo episodio o più eventi nello stesso paziente.
Descrizione del campione:
? sesso: 4 ? e 5 ?
? 8 SA, 1 AP
? età media 50 anni (min 31, max 66)
? durata media di malattia 13 anni ( min 5, max 21)
? terapia di fondo: 55% steroidi
40% DMARDs (2 mtx, 1 arava, 1 Ssz)
? Biologico: Ifx
? dose media 200 mg
? date di inizio della terapia dal 2003 al 2006
? tutti i pazienti stanno ancora effettuando la terapia con Ifx.
Gli EA che si sono manifestati appartengono a 2 delle 9 categorie:3 allergici e 9 infettivi.
ALLERGICI
1 solo paziente ha manifestato la comparsa di una serie di EA sia allergici che infettivi.
3 eventi allergici, tutti si sono manifestati a più di 24 h dall’ infusione: -eritema microvescicolare dopo 15 giorni dall’inizio della terapia ( dopo l’infusione n° 2)
-eruzione cutanea tipo penfigo dopo 5 mesi di terapia ( infusione n° 5) -eritema gamba destra 1 anno e 5 mesi di terapia (infusione n° 11)
Terapia di fondo: arava e steroide.
INFETTIVI
Tutti e 9 i pazienti hanno manifestato eventi di tipo infettivo. Tabella 12 tp fondo 1° BIOLOGICO Data
inizio INFETTIVO Data
Infusione n° trattamento Arava Gc IFX Apr- 03 -Cistite -micosi inguinale e sottomammaria -erisipela arti inf
ott- 03 nov- 04 ott- 06 5 (6 mesi) 11(1aa7mesi) 26(3aa5mesi) Antibiotico Gc IFX Giu- 03 tosse e febbre mar- 04 7(9mesi) Nessuno IFX Mag- 03 -batteriuria e leucocitosi -febbre e tosse set- 05 ott- 06 18(2aa4mesi) 25(3aa5mesi) Antibiotico Gc IFX Feb- 06 Cistite mar- 06 2(1mese) Antibiotico mtx IFX Mag- 03 H.Zoster gen- 07 27(3aa8mesi) Antivirale Gc IFX Feb- 06 Tosse apr- 07 16(1aa2mesi) Antibiotico Mtx IFX Mag- 04 -3 episodi di raffreddore -tumefazione linf ascellari sx feb- 07 20(2aa9mesi) Nessuno IFX Nov- 03 -Leucocitaria -tosse produttiva e sinusite giu- 04 lug- 06 6(7mesi) 19(2aa8mesi) Antibiotico Szp Gc IFX Mar- 03 Diarrea,febbre,faringite set- 05 11(1aa6mesi) Antibiotico
Il primo paziente che ha manifestato: episodio di cistite, micosi inguinale e sottomammaria, erisipela agli arti inferiori, ha anche presentato i 3 episodi allergici già descritti. Nonostante il numero elevato di EA (ben 6), nessun è stato considerato tale da portare a modifiche della terapia, infatti il paziente effettua ancora la terapia con Ifx, con buoni risultati terapeutici.
In media il campione ha manifestato da 1 a 2 episodi infettivi nel corso della terapia, dopo circa 20 mesi (1 anno e 8 mesi). Terapia di fondo: 2 DMARDs(1 arava, 1 Ssz) e steroide, 2 solo mtx, 3 solo steroide.
SECONDO SOTTOGRUPPO
Dei 26 pazienti con SPS- in terapia con Ifx e che hanno manifestato problemi con la terapia, 3 hanno presentato EA considerati di moderata entità.
Descrizione del campione:
? sesso: 3 ? ;
? 3 SA
? età media 41 anni (min 31, max 53)
? durata media di malattia 14 anni ( min 5, max 23)
? terapia di fondo: nossuno steroidi 33% DMARDs (1mtx)
? Biologico: Ifx
? dose media 200 mg
? date di inizio della terapia dal 2003 al 2005
? nessun paziente stà ancora effettuando la terapia con Ifx, tutti stanno però ancora facendo terapia con Biologico.
Gli EA sono stati di nuovo suddivisi nelle 9 categorie, delle quali 3 sono risultate di nostro interesse:
Allergici ? Reazione all’infusione Infettivi
Cardiaci
REAZIONE ALL’ INFUSIONE
1 paziente ha manifestato lesione pruriginose all’ addome, gola chiusa e rash malare durante infusione, condizione comparsa alla seconda infusione. Nessuna terapia di fondo.
Per tale motivo la paziente ha sospeso il trattamento con Ifx ed è passata a Etanercept, con buoni risultati terapeutici e senza EA.
INFETTIVI
1 paziente dopo 9 mesi di terapia, ha sviluppato in eritema nodoso, che ha portato alla sospensione della terapia con Ifx,e dopo circa un anno, durante il quale la paziento non fa biologici al passaggio a Etanercept. Terapia ancora in atto. Nessuna terapia di fondo.
La stessa paziente alcuni mesi prima aveva manifestato anche un episodio di lipotimia (vedi sotto tra cardiologici).
CARDIOLOGICI
-1 paziente manifesta un episodio di lipotimia a seguito di 5 mesi di terapia, non trattato. Seguito a distanza di 3 mesi dallo sviluppo di un eritema nodoso, responsabile dello switch (vedi EA infettivi).
-1 paziente riferisce intenso dolore precordiale, sospetto di Infarto Miocardio Acuto ( IMA ), dopo 1 anno di trattamento con biologico. Terapia di fondo: mtx.
Il paziente dopo tale episodio passa ad Adalimubab, senza sviluppare nessuna problematica.
TERZO SOTTOGRUPPO:
Di questo sottogruppo fanno parte quei pazienti che hanno avuto un evento avverso considerato grave; che ha portato allo stop della terapia con inibitori del TNF- alfa.
Dei 26 pazienti con SPS-: 4 hanno sospeso la terapia con biologici. Descrizione del campione:
? sesso: 3 ? e 1 ?
? 1 SA, 2 AP, 1 sacroilete
? età media 53 anni (min 37, max 70)
? durata media di malattia 7 anni ( min 3, max 12)
? terapia di fondo: 75% steroidi 50% DMARDs (2 mtx)
? Biologico: Ifx
? dose media 200 mg
? date di inizio della terapia dal 2003 al 2006
? nessun paziente stà ancora effettuando la terapia con Biologico. EA:
Allergici? Reazione all’infusione Infettivi
Neoplastici
Dei 4 pazienti considerati 3 hanno manifestato un solo evento avverso ( allergico, neoplastico, infettivo) 1 invece hanno presentato la comparsa di 2 EA, che hanno portato alla sospensione della terapia.
REAZIONE ALL’ INFUSIONI
-1 reazione avversa di tipo ritardato orticarioide dopo la 1° infusione terapia: virlix e urbason. Nessun trattamento di fondo.
La paziente sospende la terapia.
-applica Ifx e premedicazione e dopo 10 minuti dall’ inizio dell’ infusione: prurito e orticaria. Tale evento è comparso dopo un 1 anno di terapia ( infusione n° 9), ed è stato preceduto dalla comparsa di fenomeni infettivi(vedi EA infettivi). Per tale evento sospende la terapia.
INFETTIVI
-1 paziente sviluppa: 2 tracheiti e 2 cistiti. Terapia di fondo: steroide e mtx. Lo stesso paziente alla 9° infusione ha reazione allergica. (vedi reazione all’ infusione)
- 1 paziente sviluppa: prima una bronchite dopo 1 anno e 3 mesi di terapia, poi dopo 7 mesi ancora un herpes nasale, trattati rispettivamente con antibiotico e antivirale e sospensione del biologico. Terapia di fondo: steroide e mtx.
1 paziente in terapia di fondo con lo steroide, dopo quasi un anno di trattamento ha diagnosi di carcinoma prostatico. Per tale motivo sospende Ifx.
QUARTO SOTTOGRUPPO
Di questo sottogruppo fanno parte quei pazienti che durante la terapia con biologico hanno manifestato una progressiva perdita di efficacia con riacutizzazione della sintomatologia algica; ciò ha portato ad uno switch con un altro inibitore del TNF- alfa.
Del campione iniziale di 26 pazienti: 10 hanno manifestato un perdita di efficacia, alcuni dei quali senza aver mai sviluppato nessun disturbo concomitante alla terapia, altri invece hanno presentato alcuni EA di lieve entità, che da soli però non avrebbero portato ad una modifica della terapia.
Descrizione del campione:
? sesso: 5 ? e 5 ?
? 6 SA, 4 AP
? età media 46 anni (min 33, max 65)
? durata media di malattia 9 anni e mezzo ( min 2, max 23)
? terapia di fondo: 40% steroidi
100% DMARDs (4 mtx; 3arava, 1 Sandimmum , 1Ssz, 1 lyrica)
? Biologico: Ifx
? dose media 200 mg
? date di inizio della terapia dal 2002 al 2006
? nessun paziente stà ancora effettuando la terapia con Ifx. Gli EA si sono manifestati in 4 pazienti:
? 1 allergico? Reazione all’infusione + 1 infettivo
? 1 infettivo
? 1 gastrointerstinale
REAZIONE ALL’ INFUSIONE e EPISODIO INFETTIVO
1 paziente dopo 2 mesi di terapia (infusione n°3) manifesta la comparsa di una reazione allergica post- infusionale; trattato con antistaminico + cortisonico. Terapia di fondo steroide e lyrica. Da allora fa la premedicazione e continua la terapia. Dopo 3 mesi si ha un episodio infettivo: diarrea, febbre, vomito, il paziente per la forte debilitazione necessita di ricovero ospedaliero. In tale occasione sospende temporaneamente il biologico, che riprende non appena risolta la sintomatologia. Continua il trattamento ancora per 1 anno, fino alla comparsa della sintomatologia dolorosa, tipica di riacutizzazione di malattia. In tale occasione si decide di modificare la terapia e di passare a Etanercept.
Con il secondo biologico il paziente ha di nuovo un evento avverso di tipo infettivo. Dopo 1 anno e 4 mesi presenta la comparsa di un ascesso gluteo, trattato con successo con terapia antibiotica. Attualmente il paziente è ancora in terapia con Etanercept.
INFETTIVO
1 paziente manifesta dopo la 2° infusione otodinia e senso di ovattamento, per tale sintomatologia effettua visita otorinolaringoiatria, a seguito della quale effettua terapia antibiotica locale; ottenendo la risoluzione del quadro.
Terapia di fondo: Sandimmum.
Dopo 5 mesi di terapia, a seguito di visita specialistica reumatologica, si decide di modificare la terapia. Il paziente passa a Etanercept, ma dopo 6 mesi di terapia sviluppa un nuovo evento avverso di tipo oculare: edema maculare. Per tale condizione torna a effettuare terapia con Ifx 300mg ( ancora in atto).
CARDIOLOGICO
1 paziente dopo 5 mesi di terapia presenta un episodio pre-sincopale, con tachicardia, senso di oppressione toracica e aumento troponina. Terapia di fondo: mtx.
Prosegue per 3 mesi la terapia, poi per i ridotti risultati si decide di passare ad un secondo biologico: Etane rcept. Anche con questo farmaco la troponina continua ad essere alta.
Effettua terapia per 1 anno e 3 mesi, si decide poi di passare a un terzo
biologico: Adalimubab. Attualmente il paziente effettua la terapia con
Adalimubab e mtx, stà bene, ma la troponina è ancora alta.
GASTROINTESTINALE
1 paziente dopo la 2° infusione presenta la comparsa di ulcere orali. Terapia di fondo steroide e Ssz.
Dopo la terza infusione non avendo ottenuto i risultati terapeutici sperati, il paziente passa a un secondo biologico: Etane rcept.
Durante il primo mese di terapia con Etanercept si ha un episodio di nausea,vomito,diarrea; che si risolve spontaneamente.
Gli atri 6 pazienti hanno presentato solo perdita di efficacia della terapia. Tabella 13
Tutti i pazienti effettuano terapia di fondo.
Periodo medio di durata della terapia con il primo biologico: 1 anno e 3 mesi (min 4 mesi; max 3 e 1 mese).
tp fondo 1° BIOLOGICO data inizio Data stop 2° BIOLOGICO data inizio dose mg Data Stop 3° BIOLOGICO lyrica IFX nov- 06 mar- 07 ADALIMUBAB mar- 07 40/14 arava IFX dic- 02 gen- 06 ETANERCEPT gen- 06 25*2 giu- 06 ADALIMUBAB mtx IFX dic- 04 ago- 05 ETANERCEPT ott- 05 25*2 arava IFX mar- 05 gen- 06 ETANERCEPT gen- 06 25*2 mar- 07 ADALIMUBAB Mtx IFX lug- 04 mag- 06 ADALIMUBAB mag- 06 40/14 Mtx IFX gen- 06 set- 06 ADALIMUBAB ott- 06 40/14
Dei 6 pazienti analizzati, 3 sono passati a Etanercept, 3 a Adalimubab. Nessuno con il secondo biologico ha manifestati la comparsa di EA. 2 pazienti su 3 in terapia con Etanercept sono passati, ancora per inefficacia della terapia, ad un terzo biologico: Adalimubab ( ancora in atto).
CONCLUSIONI
Chi ha EA anche lievi con il primo biologico che fa lo switch, li ha li sviluppa anche con il secondo.
QUINTO SOTTOGRUPPO
Nella nostra casistica non c’è nessun paziente.
CONCLUSIONI
Dei 120 pazienti affetti da SPS-, 26 hanno manifestato delle problematiche nella terapia con Ifx.
EVENTI AVVERSI
? 9 EA lievi (1°sottogruppo)
? 3 switch per EA di moderata entità (2°sottogruppo) ? 4 stop per EA di grave entità (3°sottogruppo) INEFFICACIA
? 10 switch (4°sottogruppo) ? 0 stop (5°sottogruppo)
26 pz tot
22 ancora in tp con biologico 85%
4 sospeso 15%
10 in tp con Ifx 38%
12 switch ad altro biologico 46%
GRUPPO N 2
Andiamo ad analizzare adesso il secondo campione costituito da 10 pazienti che hanno iniziato la loro terapia con biologici con Etanercept. Le caratteristiche di questa popolazione sono:
? sesso: 6 ? e 4 ?
? 4 SA e 6 AP
? Età media di 56 anni ( min 31, max 78)
? Durata media di malattia 12 anni (min 3, max 22)
? Terapia di fondo:
7 cortisonici ? 70%
2 DMARDs ? 20% ( 1 Ssz, 1 Sandimmum)
I primi pazienti che hanno iniziato la terapia con il biologico risalgono al 2004, fino agli ultimi che sono del 2006.
La dose media utilizzata è 25 mg 2 volte a settimana.
PRIMO SOTTOGRUPPO
Dei 10 pazienti con SPS- in terapia con Etanercept e che hanno manifestato problemi con la terapia, 7 hanno presentato EA considerati di lieve entità, che possono essersi presentati come singolo episodio o più eventi nello stesso paziente.
Descrizione del campione:
? sesso: 4 ? e 3 ?
? 3 SA, 4 AP
? età media 50 anni (min 31, max 78)
? durata media di malattia 10 anni e mezzo ( min 3, max 22)
? terapia di fondo: 71% steroidi (5 sì, 2 no) nessuno DMARDs
? Biologico: Etanercept
? dose media 25 mg * 2
? tutti i pazienti stanno ancora effettuando la terapia con Etanercept Gli EA che si sono manifestati appartengono a 4 delle 9 categorie:
? infettivi
? ematologici
? cardiologici
? neurologici
INFETTIVI
6 pazienti hanno manifestato la comparsa di EA di tipo infettivo. Tabella 14
In media il tempo di latenza dell’evento dall’ inizio della terapia è di: 8 mesi (min 1 mese; max 1 anno e 1 mese ).
Nessuno effettua terapia di fondo con DMARDs, 5 fanno terapia con lo steroide.
Tutti gli episodi sono andati incontro a risoluzione completa con la terapia antibiotica e l’eventuale sospensione temporanea del biologico.
EMATOLOGICI
Entrambi comparsi in pazienti che hanno avuto anche eventi infettivi. -Anemia dopo un anno di terapia trattata con ferrograd, presentatasi in concomitanza con faringite e tosse.
1°BIOLOGICO data inizio
dose
mg INFETTIVO data Trattamento ETANERCEPT feb- 05 25*2 tosse mar- 05 Antibiotico ETANERCEPT mar- 06 25*2 brinchite gen- 07 Antib+stb ETANERCEPT ago- 06 25*2 urinocultura + dic- 06 Antib+stb ETANERCEPT dic- 04 25*2 bronchite set- 05 antibiotico e stb ETANERCEPT mar- 04 25*2 faringite e tosse mar- 05 Antibiotico ETANERCEPT mar- 04 25*2 tosse con espettorato apr- 06 Nessuno
-Aumento delle transaminasi, dopo 6 mesi di terapia. Non più presente al controllo successivo.
CARDIOLOGICI
Episodio di dispnea importante tale da portare il paziente al Pronto Soccorso, evento manifestatosi dopo 6 mesi di terapia. Trattamento di fondo: steroide. Qualche mese dopo il paziente ha presentato un episodio infettivo: tosse.
NEUROLOGICI
Il paziente ha riferito un episodio di diplopia e perdita di memoria, manifestatosi dopo 1 anno di terapia, risoltosi spontaneamente. Nessuna terapia di fondo.
SECONDO SOTTOGRUPPO
Dei 10 pazienti con SPS- in terapia con Etanercept e che hanno manifestato problemi con la terapia, solo 1 ha presentato EA considerati di moderata entità.
? 62 anni, affetta da SA, in terapia di fondo con steroide.
Durante il primo mese di terapia presenta la comparsa di un rash cutaneo, che porta prima alla sospensione temporanea del biologico, poi allo switch a Adalimubab.
La paziente con il secondo farmaco manifesta un evento avverso: tosse intermittente.
TERZO SOTTOGRUPPO:
Di questo sottogruppo fanno parte quei pazienti che hanno avuto un EA considerato grave; che ha portato allo stop della terapia con inibitori del TNF- alfa.
1 maschi, 70 anni, con artrite psoriasica da 20 anni. Terapia di fondo: steroide e Ssz.
Dopo 2 mesi di terapia ha diagnosi di melanoma maligno. Per tale motivo sospende la terapia con biologici.
QUARTO SOTTOGRUPPO
Del campione iniziale solo 1 paziente ha presentato tale condizione. ? 71 anni, con AP. Terapia di fondo: Sandimmum.
Dopo 6 mesi di trattamento con Etanercept per riaccensione della malattia passa ad Adalimubab.
QUINTO SOTTOGRUPPO
Nella nostra casistica nessun paziente ha manifestato perdita di efficacia.
CONCLUSIONI
Dei 120 pazienti affetti da SPS-, 10 hanno manifestato delle problematiche nella terapia con Etanercept.
EVENTI AVVERSI
? 7 EA lievi (1°sottogruppo)
? 1 switch per EA di moderata entità (2°sottogruppo) ? 1 stop per EA di grave entità (3°sottogruppo) INEFFICACIA
? 1 switch (4°sottogruppo) ? 0 stop (5°sottogruppo)
3 GRUPPO
Andiamo ad analizzare adesso il terzo campione costituito da 1 solo paziente che ha iniziato la terapia con Adalimubab.
Questo piccolissimo campione, statisticamente non significativo è dovuto al fatto che l’ utilizzo di Adalimubab per le SPS- è comparso nelle linee guida da pochi mesi.
Questo fa si che chi assume Adalimubab come primo biologico, per adesso è in numero molto ridotto.
Il nostro paziente è un maschi con AP da 10 anni, che ha iniziato la terapia con Adalimubab nell’ aprile 2007, e che non traendo particolari benefici, dopo 3 mesi ( giugno 2007) passa a Etanercept.
10 pz tot
9 ancora in tp con biologico 90%
1 sospeso 10%
7 tp con Etanercept 70%
2 switch ad altro biologico 20%