5.ACIDI GRASSI E CANCRO : QUALE RELAZIONE?
5.4 LA VIA DELL’ ACIDO ARACHIDONICO (C20:4 n-6)
Non possiamo concludere la trattazione del rapporto tra infiammazione e cancro senza accennare al ruolo dell’acido arachidonico dal momento che esso è uno dei principali mediatori della flogosi cellulare.
L’acido arachidonico (ARA) è un acido grasso polinsaturo n-6, a 20 atomi di carbonio, che deriva principalmente dall’ acido linoleico (LA) assunto con la dieta ed è un componente dei fosfolipidi di membrana.
ARA viene rilasciato dalle membrana a seguito all’attivazione delle fosfolipasi (fosfolipasi A2), a loro volta attivate da stimoli fisici, chimici, meccanici o da mediatori dell’infiammazione, e convertito in mediatori lipidici che esercitano diversi ruoli metabolici.
Fig 20. Formula molecolare dell’acido arachidonico (Biochimica Medica- Siliprandi e Tettamanti- Ed.
Piccin 2018)
Il metabolismo dell’ARA può seguire due strade: la via della ciclossigenasi (COX ) e la via della lipossigenasi (LOX).
Fig 21. Regolazione dell’attività delle cellule del sistema immunitario ad opera degli eicosanoidi derivanti dall’acido arachidonico (Tarozzi 1999).
La via metabolica della cicloossigenasi porta alla formazione di prostaglandine PG e trombossani TX mentre la via metabolica della lipoossigenasi (in particolare
l’attivazione degli enzimi 5-,12-,15-lipoossigenasi) portano alla formazione di composti quali leucotreini (LT), acidi idroperossi-eicosaenoici (HPETE), acidi idrossi- eicosaenoici (HETE) e lipossine (LX). Una terza via metabolica, che opera attraverso il citocromo P450 microsomiale, porta alla formazione di epossidi convertiti successivamente in HETE (come riprenderemo nel Capitolo 6).
La quantità e il tipo di eicosanoidi sintetizzati dipende dalla disponibilità di ARA, dall’attività della fosfolipasi A2, della fosfolipasi C, della cicloossigenasi e
lipoossigenasi (Calder PC. 1996).
I composti con maggiore attività biologica della via della cicloossigenasi sono PGA2,
PGE2, PGI2 (prostaciclina), TXA2: questi composti hanno solitamente una brevissima
emivita e agiscono localmente sulle cellule che le hanno prodotte
La loro sintesi ha inizio attraverso una serie di stimoli (citochine infiammatorie, fattori di crescita, endotossine, radicali liberi, complessi antigene-anticorpo) e, una volta prodotte, sono in grado esse stesse di modulare le risposte agli stimoli. Prostanoidi diversi hanno effetti diversi, a volte opposti: per es TXA2 stimola
l’aggregazione piastrinica mentre PGI2 la inibisce.
Le prostaglandine sono associate con la risposta infiammatoria mentre gli inibitori delle cicloossigenasi sono noti farmaci antiinfiammatori (FANS) come l’acido acetilsalicilico (o aspirina).
L’attività della cicloossigenasi è inibita competitivamente anche dagli acidi grassi n-3 (EPA e DHA): EPA è substrato esso stesso per la cicloossigenasi e lipoossigenasi perciò l’assunzione di alimenti come olio di pesce ricco in PUFAs n-3 porta ad una diminuzione dei livelli di ARA con contemporanea diminuzione nella capacità di sintetizzare eicosanoidi.
Ciascuno di questi enzimi ha una ben precisa distribuzione tessutale: ad esempio, la ‚TXA sintetasi‛ è presente all’interno delle piastrine (TXA2 è un potentissimo
aggregante piastrinico) mentre l’endotelio è provvisto dell’enzima atto alla produzione di prostaciclina (PGI), potente antiaggregante piastrinico.
Nella figura 22 sono riportati gli eicosanoidi derivati dall’ acido arachidonico.
Con il simbolo X sono stati indicati i bersagli molecolari dell'azione di alcuni farmaci antiinfiammatori. COX=cyclooxygenase; HETE = hydroxyeicosatetraenoic acid; HPETE = hydroperoxyeicosatetraenoic acid (da G.M.Pontieri “Elementi di Patologia
Generale” Ed Piccin).
Fig 22. Metaboliti dell’ARA e loro ruolo nell’infiammazione (G.M.Pontieri “Elementi di Patologia
Generale” Ed Piccin).
La cicloossigenasi esiste in due forme isoenzimatiche:
COX1: costitutiva, preposta alla sintesi di PG con funzione ‘protettiva’ (protezione
mucosa gastrica, regolazione flusso renale). La COX1 piastrinica è essenziale per la
sintesi di TXA2, potente proaggregante.
COX2: inducibile, espressa solo nel focolaio infiammatorio dove porta alla sintesi dei
La via della lipossigenasi metabolizza l’ARA attraverso l’azione di un enzima, 5- LOX: il prodotto è altamente instabile e viene successivamente convertito in leucotrieni (LTA4, LTB4, LTC4). I leucotrieni, e LTB4 in particolare, sono potenti agenti
chemiotattici per i neutrofili. LTC4 ed i suoi metaboliti (LTD4, LTE4) causano
vasocostrizione, broncospasmo e aumento della permeabilità vasale.
Le prostaglandine sono responsabili della vasodilatazione e della genesi del dolore, mentre i leucotrieni hanno effetto chemiotattico, attivano neutrofili ed eosinofili.
Fig 23. Metaboliti dell’acido arachidonico (G.M Pontieri- Elementi di patologia generale Piccin).
La disregolazione del metabolismo dell’ ARA sembra connessa con uno svariato numero di patologie: sembra esistere una relazione causale tra lo sviluppo del cancro e la sovraepressione degli enzimi ciclo e lipo ossigenasi, che formano gli eicosanoidi. Fin ora però gli studi osservazionali effettuati sulla correlazione tra ARA e alcuni tipi di cancro hanno dato risultati inconsistenti: su 52 lavori selezionati all’interno di uno studio (Mai Sakai et al. 2012) di cui 17 riguardanti il cancro del colon-retto, 3 del cancro della pelle, 18 il cancro della mammella, e 16 cancro alla prostata, in nessun
caso è stato possibile trovare una correlazione netta tra i livelli di ARA, sia tissutali sia ematici, e l’aumento del rischio di proliferazione del tumore.
Ovviamente, la review sistematica ha dei limiti intrinseci, nel senso che può non essere lo strumento più appropriato per trarre conclusioni in merito a fattori complessi come l’alimentazione.
Innanzitutto, i livelli ematici o tissutali di ARA non rappresentano il suo apporto dietetico, anzi la correlazione tra quantitativo assunto con la dieta e contenuto di fosfolipidi nel sangue o nel tessuto adiposo sembra essere molto bassa (Kobayaskhi M.
et al. 2003 ).
Ancora, gli incrementi di ARA possono non determinare necessariamente un aumento dei suoi metaboliti: per esempio, la supplementazione di 240 e 720 mg di ARA al giorno in persone anziane in buona salute per 4 settimane hanno portato ad un incremento dose dipendente dei livelli plasmatici di ARA ma non delle PGE2 plasmatiche o urinarie (Kakutani S. et al.2011).
Infine, come si è detto, ARA è il precursore di diversi metaboliti: alcuni, come le COX, con supposto effetto pro-carcinogenico, altri, come LXA4 della classe dei leucotrieni, con effetto antiinfiammatorio e antitumorale grazie alla sua azione antiangiogenetica, anche se il suo reale effetto nell’uomo è ancora incerto.
Le prostaglandine della classe E2 (PGE2), sono associate a numerose patologie: PGE2 viene considerato come un fattore incrementante la crescita del tumore mentre sembra che altri mediatori derivati da ARA possano inibire la crescita tumorale (Mai
Sakai et al. 2012).
La sovraespressione della COX2 su modelli animali sembra promuovere il tumore attraverso la proliferazione cellulare, la stimolazione dell’angiogenesi e la inibizione dell’apoptosi (Marks F. et al, 2000).
I principali meccanismi coinvolti sarebbero:
1 sovrapproduzione di fattori potenzialmente dannosi per l’organismo;
2 produzione di sottoprodotti tossici come radicali liberi, perossidi, specie attivate dell’ossigeno.
Ma anche la lipoossigenasi è coinvolta nel processo di carcinogenesi: in alcuni tipi di cancro, infatti, si è individuato un enorme incremento di alcuni metaboliti della LOX (es 8 e 12-HETE) a causa di una sovraespressione della stessa (Krieg et al. 1995). Sia la lipo che la ciclo ossigenazione sono, di fatto, delle perossidazioni lipidiche che producono una serie di sottoprodotti (specie reattive dell’ossigeno o ROS) che portano ad una instabilità genetica.
Sappiamo che l’utilizzo di farmaci antiinfiammatori non steoridei (FANS) come l’indometacina si sono dimostrati dei potenti inibitori dello sviluppo del tumore in modelli animali, e anche nell’uomo l’utilizzo di tali farmaci sembra svolgere un ruolo protettivo nei confronti di certi tumori (es colon retto): si parla infatti di effetto chemoprotettivo dei FANS per inibizione della ciclo ossigenasi.
L’aspirina o i FANS in generale non inibiscono soltanto la COX ma dirottano ARA verso la cascata della lipoossigenasi: uno studio riporta una riduzione del 30% dello sviluppo delle poliposi adenomatose attraverso l’ utilizzo del celecoxib, un inibitore della COX 2 (Steinbach G. et al. 2000).
Le PG sono coinvolte nella modulazione dell’intensità e della durata della reazione infiammatoria e della risposta immunitaria. Nelle malattie infiammatorie croniche è stato osservato tanto un incremento dei linfociti T-suppressor che una maggiore produzione di PGE2. (Hwang D. 1989).
La PGE2 ha un ruolo importante nella regolazione della funzionalità delle cellule del sistema immunitario determinando il tipo di cellule coinvolte e la natura della risposta infiammatoria.
Gli eicosanoidi modulano inoltre la funzionalità delle cellule T, delle cellule B, dei natural killer (NK) e dei macrofagi. Sui linfociti T vi sono recettori per le PGE che inibiscono in vitro la proliferazione di queste cellule, la citotossicità cellulo mediata, la produzione di IL-2 e l’attività delle cellule NK.
Le cellule B hanno recettori per la PGE2 che può modulare la produzione di anticorpi.
Le PG inibiscono la produzione di citochine e di TNF (tumor necrois factor) da parte dei macrofagi e ne modulano alcune attività enzimatiche (Hwang D. 1989).
In conclusione la regolazione del metabolismo dell’ARA può influenzare il processo di carcinogenesi in diversi modi:
1 attraverso i suoi metaboliti, gli eicosanoidi , può modulare le funzioni linfocitarie e quindi la funzionalità delle cellule del sistema immunitario; 2 in maniera indiretta con la produzione di radicali liberi e di altri sottoprodotti
che potremmo definire ‚genotossici‛: i PUFAs rappresentano un buon target per i radicali liberi e la per ossidazione lipidica che ne consegue porta alla formazione di molecolae che formano addotti con il DNA.
L’ARA è molto abbondante nelle carni, nei pesci (soprattutto i gamberi), nelle alghe e in genere nei grassi animali.
La dieta dei vegetariani sembra dare origine alla PG1 mentre una dieta onnivora da origine anche alle PG2 (Perotti G. 2003). Inoltre il magnesio, lo zinco, la piridossina (vitamina B6), la biotina e l’acido ascorbico (Vitamina C) possono incrementare la conversione degli AGE in PGE1.
Alla luce di quanto sopra esposto risulta evidente come il metabolismo degli eicosanoidi abbia un ruolo importante in ogni stadio del processo di carcinogenesi, dall’attivazione dei cancerogeni ambientali all’effetto promuovente il tumore, la stimolazione delle metastasi e l’azione del sistema immunitario (Marks and
Furstenberg, 1999). Si potrebbe ipotizzare, anche se studi certi non sono ancora stati
prodotti, che l’assunzione di ARA con gli alimenti e dei suoi metaboliti, possa avere ripercussioni nello stato di salute dell’organismo.
In ogni caso, poiché ARA è uno dei principali acidi grassi polinsaturi presenti nel nostro corpo, la sua attività, per quanto ancora non del tutto chiara, non può essere trascurata.