Acidi grassi polinsaturi n-3: ruolo nella prevenzione e nella cura del cancro.

Testo completo

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Corso di Laurea Magistrale

Scienza della Nutrizione Umana

Facoltà di Farmacia

ACIDI GRASSI POLINSATURI OMEGA-3: RUOLO NELLA

PREVENZIONE E NELLA CURA CANCRO

Relatore

Prof. Maria Cristina Breschi

Candidato

Federica Becherini

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ACIDI GRASSI POLINSATURI OMEGA-3: RUOLO NELLA

PREVENZIONE E NELLA CURA CANCRO

INDICE GENERALE

1 INTRODUZIONE E SCOPO DEL LAVORO 2 CANCRO E NUTRIZIONE

3. GLI ACIDI GRASSI E IL LORO RUOLO FISIOLOGICO

3.1 ACIDI GRASSI ESSENZIALI (AGE) 3.2 FONTI ALIMENTARI

3.3 METABOLISMO DEGLI AGE E SBARRAMENTI ENZIMATICI 3.4 FABBISOGNO NELLA POPOLAZIONE.

4 NUTRIZIONE, OMEGA-3 E PATOLOGIE

5 ACIDI GRASSI E CANCRO: POSSIBILI MECCANISMI DI INTERAZIONE

5.1 INFIAMMAZIONE E CANCRO 5.2 LA CARCINOGENESI

5.3 IPOTESI OSSIDATIVA ED EFFETTO DEGLI ANTIOSSIDANTI 5.4 LA VIA DELL’ACIDO ARACHIDONICO

5.5 LA MEMBRANA CELLULARE E LA SUA FUNZIONE REGOLATORIA NEL PROCESSO DI CANCEROGENESI

5.5.1 LA MEMBRANA MITOCONDRIALE

5.5.2 PUFAs n-3 E MODULAZIONE DELLE MEMBRANE CELLULARI

6 INTEGRAZIONE CON PUFAs n-3

6.1 OLIO DI KRILL

7 EPOSSIDI DEGLI ENDOCANNABINOIDI: LA NUOVA FRONTIERA DEGLI n-3

8 CONCLUSIONI 9 BIBLIOGRAFIA

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ACIDI GRASSI POLINSATURI OMEGA-3: RUOLO NELLA

PREVENZIONE E NELLA CURA CANCRO

1. INTRODUZIONE E SCOPO DEL LAVORO

Il cancro è una patologia in continua crescita: entro il 2030 è atteso un incremento di casi del 50%, con una mortalità del 60%; in pratica, fra poco meno di 15 anni, moriranno di tumore dai 13 ai 17 milioni di persone con 26 milioni di nuovi casi ogni anno (National Cancer Institute: Cancer Statistics, January 2018).

Da tempo è noto che il cancro non è una patologia singola ma multifattoriale, scatenata da una serie di eventi che riguardano da un lato una alterazione di quella classe di geni deputati al controllo e alla crescita cellulare, dall’altro modificazioni epigenetiche causate da stress cellulari correlati con l’ambiente interno ed esterno (stile di vita, alimentazione, inquinamento ambientale).

Secondo la American Cancer Society, almeno il 42% delle nuove diagnosi di cancro negli US potrebbero essere evitate: di queste, il 18% (circa 360 mila casi) dipendono da eccesso di peso corporeo, inattività fisica e alimentazione scorretta (Current Cancer Facts & Figures 2018, American Cancer Society www.cancer.org). Le terapie convenzionali con chemioterapici, oltre che uccidere le cellule cancerose, uccidono anche le cellule sane, determinando una tossicità locale e sistemica significativa e condannando il paziente ad una serie di pesantissimi effetti collaterali, spesso debilitanti. Alcuni di questi effetti collaterali, come la neurotossicità, permangono anche dopo la fine della chemioterapia, impattando a lungo termine sulla qualità della vita del paziente. Altri, come la cachessia (perdita di massa grassa e di massa muscolare superiore all’80%), rendono la prognosi estremamente infausta (Marshall K., Winwood R. 2017).

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Inoltre, la resistenza multi farmaco è diventata una emergenza che richiede ulteriori sforzi affinche si possano prospettare nuovi scenari di cura (Eliseo D. and

Velotti F. 2016).

Tra le più interessanti prospettive terapeutiche, i grassi alimentari della serie PUFAs n-3, e in particolare l’acido eicosapentaenoico (EPA) e docosaesaenoico (DHA), sembrano avere un ruolo emergente come potenziali supporti alle terapie convenzionali per il cancro.

I grassi alimentari sono dei nutrienti fondamentali e tra questi, gli acidi grassi essenziali (linoleico e α linolenico) sono fondamentali per lo sviluppo del feto, del sistema nervoso, per la sintesi e regolazione di ormoni e del sistema immunitario (Abel S. et al. 2014).

Vi sono molti lavori che dimostrano come le più importanti patologie del nostro secolo (CVD, malattie degenerative e cancro) siano tutte legate in primis ad una situazione infiammatoria di tipo cronico-sistemico e ad una alterata composizione del panel dei lipidi di membrana (acidi grassi, fosfolipidi, colesterolo).

Molti problemi di salute sono associati ad un eccesso di assunzione dei grassi con la dieta (soprattutto n-6 e trans di cui è ricca la dieta occidentale) (Lawrence GD.

2013).

Analogamente, il consumo di semi e vegetali ricchi in un particolare tipo di acidi grassi (PUFA n-3) pare avere un effetto protettivo nei confronti del cancro (Robien et al. 2010): EPA e DHA sono gli n-3 chiave il cui ruolo benefico sulla salute ormai è universalmente riconosciuto e ampiamente dimostrato.

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Fig 1 . Stima degli effetti sull’incidenza della cardiopatia ischemica (infarto miocardico non fatale e morte coronarica) riducendo i consumi di acidi grassi trans di produzione industriale (Zirpoli H. 2011).

Utilizzare i PUFAs rispettando uno specifico rapporto n-6/n-3 può rappresentare uno strumento chemopreventivo importante nel modificare la crescita delle cellule cancerose (Abe S.l et al. 2014), poiché vi sono evidenze epidemiologiche a favore del fatto che le molecole bioattive contenute nei cibi possano interferire con lo sviluppo e la crescita del cancro.

Scopo di questa tesi è quello di fare chiarezza sul ruolo degli acidi grassi nella regolazione dell’infiammazione sistemica, nella modulazione della struttura e funzione della membrana della cellula tumorale, e di come questi aspetti possano essere sfruttati nella prevenzione del cancro e nel supporto delle terapie oncologiche; inoltre il lavoro si propone di valutare il miglior apporto di questi ultimi sia con la dieta che attraverso una razionale e funzionale supplementazione.

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2. CANCRO E NUTRIZIONE

La ricerca sul rapporto tra tumori e alimentazione si è notevolmente sviluppata negli ultimi 30 anni, stimolata da un alto numero di studi epidemiologici che mostrano le grandi variazioni di incidenza di tumori nelle varie popolazioni: queste variazioni possono essere associate con i differenti stili di vita e abitudini, tra cui rientra anche la dieta.

Le incertezze in questo tipo di studi sono molteplici, dovute da una parte alla difficoltà di creare dei campioni perfettamente omogenei di popolazione e, dall’altra, di quantificare esattamente le porzioni di nutrienti e di creare algoritmi di conversione da alimenti a nutrienti.

Negli ultimi decenni si è registrato un continuo aumento nel consumo di grassi totali nei Paesi industrializzati (in Europa il consumo dei saturi supera il 15% mentre in Africa i grassi rappresentano il 5% delle calorie totali).

Secondo la valutazione dell’American Institute of Cancer Research (Tab 1) esiste una correlazione tra aumento del consumo di grassi totali specialmente saturi, obesità e aumento del rischio di tumore in alcuni distretti corporei.

Fig 2. Aumento dell’assunzione di acidi grassi nella dieta (Ferretti G. “Acidi grassi e regolazione dell’

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Studi epidemiologici hanno evidenziato una minore incidenza di tumori della mammella nei Paesi, come Grecia e Spagna, che seguono la cosiddetta Dieta Mediterranea: in questi Paesi è molto presente l’ olio di oliva, ricco in acido oleico e in PUFAs, oltre che in polifenoli con azione antiossidante.

Ulteriori studi condotti soprattutto su animali hanno dimostrato l’effetto protettivo degli acidi grassi polinsaturi n-3 sulla genesi del cancro e sono in corso diversi studi in vivo.

Ad oggi il risultato più certo che è emerso da questi studi è che una dieta ricca di frutta e verdura è associata ad un più basso rischio di cancro.

Per quanto riguarda la correlazione tra consumo di grassi e cancro, questi studi sono molto meno numerosi di quelli relativi ai consumi di frutta e verdura e anche se non hanno ancora fornito risultati completamente convincenti, ci danno delle informazioni precise per cominciare ad orientare una strategia preventiva e terapeutica.

AUMENTO DEL RISCHIO GRASSI TOTALI GRASSI SATURI

SICURO - - PROBABILE - - POSSIBILE Polmone Colon Retto Mammella Prostata Laringe Polmone Colon Retto Mammella Endometrio prostata

Tab 1 Ruolo dell’assunzione degli Acidi Grassi in relazione all’aumento del rischio di cancro (Fonte

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3. ACIDI GRASSI E LORO RUOLO FISIOLOGICO

Gli acidi grassi sono i componenti fondamentali dei lipidi, molecole che nel corpo umano rivestono un ruolo nella produzione di energia attraverso la β ossidazione, nella regolazione delle funzioni di membrana e nella sintesi di secondi messaggeri e ormoni di cui sono i precursori.

Sono costituti da una catena alifatica, lineare o ramificata, di lunghezza variabile, e da un gruppo carbossilico all’estremità.

Dal momento che la catena alifatica è idrofobica mentre il gruppo carbossilico è idrofilico (polare), gli acidi grassi sono molecole anfipatiche, che tendono cioè ad organizzarsi in ambiente acquoso formando delle micelle: è proprio questa caratteristica ad influenzare, tra le altre cose, il processo digestivo e assorbitivo dei lipidi.

(a) (b)

Fig 3. (a) Rappresentazione di un acido grasso (Da ‚La medicina in uno scatto, Dott. DiFilippo G.

estratto da Henry BD et al. 2015), (b) organizzazione in liposomi (vescicole bianche) (da Becherini F. Dottorato di Ricerca- Università Cà Foscari Venezia).

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Gli acidi grassi sono molecole piuttosto abbondanti nel corpo umano anche se raramente si trovano da soli: nella maggior parte dei casi si trovano esterificati con il glicerolo (a formare triacilglicerolo) o con il colesterolo (esteri del colesterolo).

Gli acidi grassi si definiscono saturi quando non hanno nessun doppio legame nella catena alifatica: questi sono nettamente più presenti nei grassi di origine animale che in quelli di origine vegetale, dove sono più rappresentati acidi grassi insaturi ovvero aventi uno o più doppi legami nella catena carboniosa.

A seconda della posizione del doppio legame più vicino all’estremità metilica della molecola di acido grasso, (estremità indicata con il numero 1) vengono suddivisi in famiglie, definite dalle sigle da n-1 (o, come si usava in passato, ω-1) fino a n-12 o (ω-12).

Quando nominiamo un acido grasso è importante evidenziare: il numero di atomi di carbonio che lo compongono e il numero e la posizione di eventuali insaturazioni presenti.

La lunghezza della catena carboniosa è elencata con un numero seguito, o non, da una C, ad es.: acido palmitico 16, o acido palmitico 16 C.

Va indicato anche il numero di insaturazioni, in questo modo: acido palmitico 16:0, oppure 16 C:0.

Anche la posizione può essere segnalata, però in questo caso possiamo procedere in due modi:

1. Partendo dal carbossile (nomenclatura chimica): adoperiamo il simbolo delta maiuscolo (Δ), seguito dal numero indicante la posizione del doppio legame, scritto all’apice, ad esempio 18C:1 Δ9 (acido oleico);

2. Partendo dal metile infondo alla catena (nomenclatura biochimica):

adoperiamo in questo caso la lettera n o la lettera greca omega minuscola (ω), seguita dal numero che indica il carbonio dal quale inizia l’insaturazione. 3.

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Fig 4. Esempio di numerazione di un acido grasso saturo (acido palmitico).

Si indica la posizione del primo doppio legame, poiché gli altri sono intervallati sempre da 2 carboni.

Quindi ad esempio l’acido arachidonico potrà essere indicato come 20:4 n-6 oppure 20:4 Δ5,8,11,14.

Gli acidi grassi saturi sono aterogeni in quanto possono essere responsabili del rialzo delle LDL e sono quindi coinvolti nell’induzione di uno stato pro infiammatorio. L’infiammazione vascolare è il primus movens della formazione della placca aterogena attraverso un processo che coinvolge l’attivazione dei Toll-like receptors (Poledne R.

2016).

L’unica eccezione è rappresentata dall’ acido stearico (C:18:0) che, pur essendo saturo, ha basso potere aterogeno perché viene desaturato rapidamente in acido oleico (C:18:1), quindi l’effetto dell’acido stearico è più favorevole se paragonato a quello degli altri acidi grassi saturi (Menskin RP. 2005).

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Numero atomi di C Composizione Denominazione comune Denominazione IUPAC Notazione abbreviativa Punto di fusione (°C) Fonti in natura

4 CH3(CH2)2COOH Butirrico Butanoico C4:0 -5

6 CH3(CH2)4COOH Caprinico Esanoico C6:0 -2 Grasso del

latte, olio di cocco

8 CH3(CH2)6COOH Caprilico Ottanoico C8:0 17 Grasso del latte,

olio di cocco

10 CH3(CH2)8COOH Caprico Decanoico C10:0 32 Grasso del latte,

olio di cocco, semi di olmo (50% degli acidi grassi)

12 CH3(CH2)10COOH Laurico Dodecanoico C12:0 44 Semi di

Lauraceae, oli di cocco

14 CH3(CH2)12COOH Miristico Tetradecanoico C14:0 58 Presente in tutti

gli oli e grassi vegetali ed animali, latte (8-12%), cocco (15-30%), noce moscata 70-80%

16 CH3(CH2)14COOH Palmitico Esadecanoico C16:0 62 Presente in tutti

gli oli grassi animali e vegetali,sego e strutto(25-30%). palma (30-50%), cacao (25%)

18 CH3(CH2)16COOH Stearico Ottadecanoico C18:0 72 Presente in tutti

gli oli e grassi animali e vegetali, sego(20%), strutto (10%),

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vegetali (1-5%) Ac. Laurico (12:0)

Ac. Miristico (14:0)

Ac. Palmitico (16:0)

Ac. Stearico (18:0)

Fig. 5. Principali Acidi Grassi Saturi e loro distribuzione in natura (Da Chimica degli alimenti- Cabras

Martelli- Piccin).

Gli acidi grassi insaturi presentano uno o più doppi legami nella catena carboniosa: sono definiti monoinsaturi (MUFAs) se hanno un unico doppio legame, oppure polinsaturi (PUFAs) se hanno più di un doppio legame nella catena carboniosa. I doppi legami in natura si trovano sempre nella conformazione cis: ciò rende la struttura dell’acido grasso più flessibile conferendo fluidità ai substrati in cui essi si trovano, per esempio all’interno del doppio strato fosfolipidico delle membrane plasmatiche. Numer o atomi di carboni o Composizione Denominazione comune Denominazione IUPAC Notazione abbreviata Fonti in natura

10 CH2=CH(CH2)7COOH Caproleico cis-9-decanoico C10:1 Latte

14 CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7COOH Miristoleico

cis-9-tetradecenoico C14:1 ω5 Latte

16 CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH Palmitoleico

cis-6-esadecenoico C16:1 ω7

Tutti i grassi vegetali e animali

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18 CH3(CH2)10CH=CH(CH2)4COOH Petroselinico

cis-6-ottadecenoico C18:1 ω6 Latte

18 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH Oleico

cis-9-ottadecenoico C18:1 ω9

Tutti gli oli ed grassi, olio di oliva (56-84%), oli di semi (38-72%)

18 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH Elaidinico

trans-9-ottadecenoico C18: ω9 Latte oli e grassi raffinati, margarine

18 CH3(CH2)5CH=CH(CH2)9COOH Vaccenico

trans-11-ottadecenoico

C18:1 ω11 Latte

18 CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH Linoleico cis,cis-9,12-

octadecadienoico C18:2 Oli vegetali, in particolare oli di semi (girasole, m ais

18 CH3CH2(CH=CHCH2)3(CH2)6COOH α-Linolenico cis,cis,cis-9,12,15-

octadecatrienoico C18:3

oli di semi (soia, colza ecc)

18 C17H29COOH γ-Linolenico cis,cis,cis,6-9,12,-

octadecatrienoico C18:3 Oli di pesce, olio di semi di Borago officinalis, o lilo di semi di Oenotera biennis 18 Morotico cis,cis,cis,4- 8,12,15- octadecatetraenoi co C18:4 Oli di pesce 20 C20:1 oli di semi (soia, colza

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20 cis,cis-13,16- docosadienoico C20:2 Oli di pesce olio di semi di colza 20 CH3(CH2)4(CH=CHCH2)4(CH2)2COOH Arachidonico cis,cis,cis,cis- 5,8,12,15- eicosatetraenoico C20:4 ω6 (origine animale) Oli di pesce 20 Eicosapentaeno ico (EPA) C20:5 Oli di pesce 22 Docosaesaenoico

(DHA ) C22:6 Oli di pesce

Fig 6. Formula di struttura e distribuzione dei più importanti acidi grassi PUFAs (Chimica degli

alimenti- Cabras Martelli- Piccin).

Ac. Oleico (18:1;9)

Ac. Linoleico (18:2;9,12)

Ac. γ-Linolenico (18:3;6,9,12)

Ac. α-Linolenico (18:3;9,12,15)

Ac. Arachidonico (20:4;5,8,11,14)

Fig 6 (continua). Formula di struttura e distribuzione dei più importanti acidi grassi PUFAs (Chimica

degli alimenti- Cabras Martelli- Piccin).

Si precisa che γ-Linolenico, un polinsaturo, non appartiene alla serie n-3, ma a quella n-6: per questo motivo, gli integratori a base di acidi grassi essenziali n-3 devono contenere "acido α-Linolenico" e non "acido γ-Linolenico".

I PUFAs comprendono 4 famiglie di acidi grassi: quelle derivate dall’acido palmitoleico (n-7) e dall’acido oleico (n-9) non sono essenziali dato che possono essere sintetizzate de novo in molte cellule. Al contrario, i precursori delle due

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famiglie n-6 e n-3 non possono essere sintetizzati de novo dalle cellule animali e sono pertanto essenziali (Essential Fatty Acid = EFA), in quanto devono essere forniti con la dieta.

La ragione di questo è che la disponibilità degli enzimi necessari per la loro sintesi (D12 e D15 desaturasi) è limitata dalla specie.

Le desaturasi possono inserire un doppio legame in determinate posizioni della catena alifatica: per esempio la Δ9 desaturasi è un enzima che può desaturare la posizione C9 (a partire dal COOH). Grazie alla Δ9 desaturasi l’acido stearico (C18:0) diventa acido oleico (C18:1 n9).

Solo gli organismi vegetali possiedono desaturasi in grado di desaturare le posizioni C12 e C15: in questo modo si ottengono l’acido linoleico e l’acido α linolenico che sono detti acidi grassi essenziali, dal momento che il corpo umano non ha gli enzimi per produrli.

Un secondo enzima importante per la sintesi degli acidi grassi è la elongasi: si tratta di un enzima in grado di aggiungere atomi di carbonio allungando la catena carboniosa. Grazie al lavoro concertato di desaturasi ed elongasi, per esempio, si può ottenere il DHA (dococaesaenoico C22:6 n-3) dall’acido eicosaeptaenoico (EPA C20:5 n-3).

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Le piante sono le principali fonti di PUFAs dato che possiedono gli enzimi per l’inserimento del doppio legame tra il metile e il doppio legame in posizione 9 già presente nell’acido oleico.

Fig 8. Desaturasi nel regno animale e nel regno vegetale (Tarozzi G. et al 1999)

Nonostante la grande varietà di struttura chimica, gli acidi grassi hanno tutti un precursore, acetil Co-A: una via metabolica porta alla sintesi degli steroli, l’altra agli acidi grassi FAs che servono come precursori per la costruzione di tutte le altre serie di grassi, TAG, fosfolipidi, sfingolipidi ed esteri degli steroli.

L’uptake del glucosio genera intermedi metabolici che vengono utilizzati per generale i fosfolipidi di membrana, il colesterolo e altre molecole lipidiche. I lipidi esogeni possono essere captati dalla cellula attraverso CD36, lipoproteine recettoriali o tramite efflusso via proteine di membrana (ABCA-related membrane protein) ( modificata da Fuentes N.R. et al, 2018).

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Fig 9. Sintesi dei lipidi nella cellula. Gli acidi grassi sono sia esogeni che endogeni ( modificata da

Fuentes N.R. et al, 2018).

3.1 ACIDI GRASSI ESSENZIALI (AGE)

Sono acidi grassi polinsaturi che non possono essere fabbricati dal corpo quindi devono essere assunti con i cibi.

Sono anche indicati con l’acronimo inglese EFA (essential fatty acids o vitamina F) e sono fondamentali per la regolazione della produzione di energia, la salute delle membrane cellulari, la funzione sessuale e la riproduzione, la salute della pelle, la coagulazione del sangue, i processi di aterosclerosi e, fondamentale, la regolazione dell’infiammazione.

Vi sono due serie di AGE, gli n-6 derivati dall’acido cis-linoleico e gli n-3 derivati dall’acido α-linolenico: questi due precursori non hanno di per se stessi una attività biologica ma richiedono trasformazioni all’interno dell’organismo, come illustrato nella Fig 7.

Le cellule dei mammiferi, come detto, possono produrre la maggior parte degli acidi grassi tramite sintesi endogena ma mancano delle desaturasi necessarie per introdurre doppi legami in posizione n-6 e n-3 (Chapkin R. 2007), quindi gli organismi

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animali sono costretti a rifornirsi dai vegetali di questi acidi grassi che vengono denominati pertanto essenziali.

In genere l’acido linoleico si trova abbondante nelle piante terrestri mentre il linolenico viene ricavato dai vegetali di origine acquatica come le alghe.

Questi EFA possono poi essere convertiti nelle forme più lunghe e a maggior grado di insaturazione dai tessuti (Poulos A. 1995) ad opera di desaturasi specifiche la cui presenza non è uniforme in tutti i tessuti.

Considerando ad es la Δ6 desaturazione dell’acido linolieco ad acido ϒ linolenico ed assegnando all’attività del fegato il valore 100, l’attività riscontrata negli altri organi risulta 45 nel testicolo, 8 nel cuore, 12 nei reni e 14 nel cervello. E’ quindi evidente la centralità del fegato nel metabolismo dei PUFAs a lunga catena. (Tarozzi G., Bottazzi

S. 1999).

La Δ6D converte l’acido linoleico in linolenico: da qui, attraverso delle elongasi, la catena può essere allungata fino ad ottenere l’acido arachidonico (20:4 ω6), l’acido α linolenico, l’acido eicosapentaenoico (EPA 20:5 ω3) e docosaesaenoico (DHA 22:6 ω3) (Fig. 5).

I PUFAs hanno due ruoli fondamentali:

1. Sono costituenti fondamentali delle membrane plasmatiche e mitocondriali;

2. Sono i precursori di prostaglandine (PGs) e leucotrieni (LTs), molecole molto reattive che svolgono funzioni di messaggeri locali nella regolazione dell’attività dei tessuti.

In particolare, n-6 e n-3 PUFA sono associati a cambiamenti nella struttura e nella funzione delle membrane cellulari, dello stato di ossidazione, dell’attività enzimatica e delle vie di regolazione cellulare.

3.2 FONTI ALIMENTARI

Buone fonti di n-6 sono l’olio di semi, la frutta secca ed i legumi mentre le migliori fonti alimentari di n- 3 sono i pesci dei mari freddi, l’olio e i semi di lino.

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Fig 10. Alimenti che contengono omega 6 e omega-3 in maniera prevalente (da www.grassfedeurope.com)

Oli vegetali, quali l’olio di cartamo, di vinaccioli, di girasole, di mais, sono fonti particolarmente ricche di LA (acido linoleico). Inoltre, alcuni oli, ad esempio l’olio di soia, forniscono anche ALA (acido alfa linolenico). L’olio di oliva non è particolarmente ricco di LA e di ALA ma ne contiene in rapporto equilibrato (n-6/n-3=10).

Gli alimenti di origine animale meritano particolare attenzione per l’evoluzione della loro qualità lipidica riscontrata negli ultimi anni: le cause di questa variazione vanno ricercate, oltre che nel tipo di produzione, nelle tecniche di allevamento e nell’alimentazione che è in grado di influenzare la qualità della carne. Mentre in passato solo il pollame conteneva quantità apprezzabili di PUFAs, oggi anche nei suini si osserva un aumento del grado di insaturazione dei lipidi e una diminuzione della percentuale di colesterolo.

Nei ruminanti, seppur in maniera meno diretta, a causa del diverso tipo di apparato digerente (rumine), la composizione dei lipidi di deposito è variata a favore della frazione insatura.

Idem dicasi per le uova, nel cui tuorlo la quota di acidi grassi essenziali subisce forti oscillazioni a seconda del mangime con cui vengono nutriti i polli.

Le nuove tecniche di allevamento e di alimentazione non hanno avuto invece grosse ripercussioni sul profilo lipidico del latte vaccino in cui la composizione in acidi

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grassi è influenzata dal tipo di dieta somministrata alle bovine. Numerosi studi hanno dimostrato che diete basate sul pascolo o sull’impiego di erba fresca inducono maggiore contenuto di CLA (acido linoleico coniugato) nel grasso del latte rispetto a diete a base di fieno e/o insilati (Shinghfield K.J.et al.2008).

Ricordiamo comunque che il latte materno è per il neonato una fonte ricca di LA (10-13%) e per questo motivo rappresenta il nutrimento ottimale per il corretto sviluppo neuronale.

Per quanto riguarda i PUFAs a più lunga catena, EPA e DHA sono abbondanti soprattutto nei prodotti della pesca, dato che vengono sintetizzati a partire dal fitoplancton alla base della catena alimentare marina (Tarozzi G., Bottazzi S. 1999). Ovviamente esiste anche una sintesi endogena a partire dai precursori, come abbiamo evidenziato precedentemente.

Per quanto riguarda la carenza di acidi grassi essenziali nell’uomo, le conoscenze a nostra disposizione derivano da osservazioni su neonati alimentati con latti artificiali privi di AGE: questi neonati mostrano eczemi, screpolature, irritabilità e scarso incremento di peso nonostante l’appetito fosse superiore alla norma. Tutta la sintomatologia regredisce con la somministrazione di latti addizionati di AGE. Analogamente in nutrizione parenterale, in mancanza di adeguate quantità di AGE la pelle degli adulti così nutriti presenta lesioni e manifestazioni simili alla psoriasi (Perotti G. 2003).

3.3 METABOLISMO

DEGLI

AGE

E

SBARRAMENTI

ENZIMATICI

Gli acidi grassi sono assunti con la dieta per il 95% sotto forma di trigliceridi, il rimanente 5% come fosfolipidi o esteri del colesterolo.

I trigliceridi vengono idrolizzati ad opera delle lipasi pancreatiche che agiscono preferenzialmente a livello dei legami esterni 1 e 3 portando alla formazione di 2-monoacil gliceroli che vengono rapidamente assorbiti a livello intestinale.

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Gli acidi grassi liberi saponificano con lo ione calcio formando complessi insolubili che vengono assorbiti in forma ridotta (Tarozzi G., Bottazzi S. 1999).

I fosfolipidi alimentari sono idrolizzati in presenza della fosfolipasi A2 pancreatica che rimuove gli acidi grassi in posizione 2 mentre gli esteri del colesterolo sono idrolizzati ad opera di una esterasi.

Tutti i prodotti dell’idrolisi di trigliceridi, fosfolipidi e esteri del colesterolo sono poi utilizzati dagli enterociti per formare i chilomicroni che vengono secreti nella linfa e seguono il metabolismo delle lipoproteine (Fig 11).

Fig 11. Metabolismo delle lipoproteine. I lipidi introdotti con la dieta vengono trasportati al fegato sottoforma di chilomicroni. Successivamente si formano le LDL che veicolano il 70% del colesterolo plasmatico. Le HDL vengono sintetizzate nel fegato e nell’intestino. LCAT : lecitina colesterolo acil transferasi. CE: colesterolo esterificato. CETP:proteina che trasferisce colesterolo esterificato (Boemi et

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Per poter proseguire il loro cammino nell’organismo, gli AGE provenienti dalla dieta devono essere metabolizzati con l’aiuto di particolari enzimi. Uno di questi AGE, l’acido linoleico, deve essere trasformato dalla D6D (deta 6 desaturasi) per essere trasformato in acido γ-Linolenico.

La D6D è un enzima molto importante per l’utilizzo degli AGE di provenienza vegetale, ma è soggetta a svariati fattori che ne limitano l’attività, come mostrato nella figura 12.

Dieta: Proteine Ormoni: insulina

Basse dosi di AGE

FATTORI LIMITANTI

DIETA : digiuno, glucosio, fruttosio, glicerina, grassi saturi, grassi idrogenati, scarse proteine, scarso zinco, etanolo, eccesso di acido linoleico.

ORMONI: glucagone, adrenalina, glucocorticoidi, tirosina

ALTRO: età avanzata, età neonatale, alta temperatura, radiazioni ionizzanti, virosi oncogeni che, fumo.

Fig 12. Fattori attivanti e limitanti l’azione della D6 desaturasi nell’uomo (Perotti G.2003)

Oltre a fattori fisiologici come l’età, i principali fattori che influenzano l’attività di questo enzima possono essere di tipo nutrizionale o di tipo ormonale (digiuno, glucosio, fruttosio, zinco, etc).

Relativamente ai fattori ormonali sono da evidenziare insulina e glucagone per il ruolo che svolgono nella regolazione del metabolismo energetico peri e post prandiale e nel digiuno.

Fattori attivanti

ATP

Bassa temperatura

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Il glucagone e l’adrenalina, antagonisti dell’insulina e i glucocorticoidi (questi ultimi con tempi più lunghi) deprimono l’attività della Δ6 desaturasi. Gli ormoni tiroidei sembrano necessari per l’attività enzimatic, dato che nell’ipotiroidismo la Δ6 desaturazione di acido linoleico nei microsomi epatici (nel gatto e nel ratto) risulta sensibilmente ridotta (Brenner RR, 1990).

E’ quindi evidente come molti fattori siano coinvolti nel determinare la disponibilità di PUFAs nei tessuti e tutto ciò concorre a rendere l’assunzione degli AGE uno degli apporti nutrizionali più critici.

L’acido α linolenico ha una affinità maggiore per la Δ6D rispetto al linoleico ed è questo il motivo per cui da sempre è consigliato un rapporto ω6/ω3 di 2:1 o 1.:1 (ovvero una quantità di n-6 doppia rispetto a n-3).

Tuttavia, la tipica dieta occidentale, nella quale abbondano i prodotti conservati e processati, ricchi in n-6, ha modificato questo rapporto portandolo a valori di 15:1, con gravi ripercussioni sulla salute e sull’incidenza di malattie cronico degenerative, oltre che sulla epidemia di obesità anche infantile.

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Possiamo quindi concludere che la biosintesi degli eicosanoidi è legata al regime alimentare in modo molto stretto attraverso vie metaboliche interconnesse che non sono ancora del tutto note ma il cui funzionamento riveste un ruolo cruciale al punto che errori alimentari protratti nel tempo compromettono irreversibilmente queste delicato equilibrio.

3.4 FABBISOGNI NELLA POPOLAZIONE

Per garantire le loro importanti funzioni strutturali e biologiche, i PUFA devono essere disponibili nei tessuti in quantità equilibrate oltre che sufficienti.

E’ ormai dimostrato che LA e ALA introdotti con la dieta giocano un ruolo cruciale nel mantenere i livelli di n-3 e n-6 PUFAs (G.Barcelo-Coblijn et al. 2009).

Il business del settore agroalimentare accompagnato al consumo di cibo processato, a bestiame e pesci nutriti con cereali, all’idrogenazione e raffinazione degli oli vegetali con l’incremento nell’utilizzo dell’olio di soia hanno ridotto il contenuto di n-3 e incrementato n-6 nella dieta. Ad oggi i Paesi con il più alto omega- 3 index (definito come la somma di EPA e DHA negli eritrociti) sono quelli con il maggior introito di pesce (Giappone, Corea del sud, Scandinavia hanno un index >8%) e quelle aree in cui la popolazione non consuma la dieta industrializzata Occidentale. Per contro, il minor omega-3 index (<4%) si osserva in Centro e Sud America, in Europa (Grecia, Irlanda, Italia, Serbia, Turchia e UK), India e Africa (Micha R. et al.

2014). C20:4 n-6 % nella dieta C20:5 n-3 % nella dieta Rapporto n6/n3 Mortalità CVD % EU/USA 24 0,5 50 40 GIAPPONE 21 1,6 12 12 ESCHIMESI Groenlandia 8,3 8,0 1 7

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Diversi studi sono quindi concordi nell’affermare che il n-3 index si sta abbassando nella maggior parte del Mondo e questa carenza non è circoscritta solo alla fascia di popolazione adulta ma riguarda anche gli adolescenti, le donne in gravidanza e i bambini: negli ultimi 20 anni anche il rapporto n-6/n-3 nel latte materno è cambiato predisponendo al sovrappeso e all’obesità infantile ( Ailhaud G., Guesnet P. 2004) e questo è un dato allarmante sul rischio prognostico di malattie cronico-degenerative nelle generazioni future.

Il principale motivo di carenza di omega-3 index nella popolazione sembra essere legato ad una scarsa assunzione con gli alimenti, come dimostra tra gli altri uno studio effettuato nelle donne tra i 40 e i 60 anni in Germania (Gellert S. et al. 2017). Vi sono altri fattori concomitanti per esempio l’assunzione di estrogeni (contraccettivi ormonali): è noto infatti che gli estrogeni interferiscono con la conversione di ALA ad opera della Δ6 desaturasi.

Il fabbisogno di EFA risulta critico e di difficile valutazione e per queste ragioni raccomandazioni dietetiche sono difficili da proporre in senso assoluto.

Le linee guida raccomandano una assunzione di lipidi totali con la dieta inferiore al 30% delle calorie giornaliere (i LARN indicano di apporto lipidico pari al 25% delle calorie totali).

Secondo l'INRAN (Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione), l'assunzione consigliata di acidi grassi essenziali richiede:

 Tra lo 0,5 e il 2,0% delle calorie totali per la serie n- 3 (almeno 250 mg in EPA e DHA (0,4% delle calorie totali)e per il resto in ALA;

 nei lattanti e nei bambini fino a 2 anni si consigliano altri 100 mg di DHA e negli anziani fino a 100-200 mg in più);

 LA 3-6% , ALA 0,5-1% delle calorie totali;

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 In tutto, gli acidi grassi essenziali dovrebbero costituire il 5-10% delle calorie totali.

Il rapporto quantitativo ottimale tra i due PUFA n-3 e LA non è noto, come non è noto il rapporto ottimale EPA/DHA mentre è stimato che il rapporto ottimale tra n-6/n-3 è generalmente 10:1 (Tarozzi G., Bottazzi S. 1999).

Il pesce, l’olio di pesce e il manzo contengono una quantità sostanziale di EPA e DHA mentre una dieta vegetariana è totalmente priva di EPA e DHA con quantità variabili di ALA che diventa l’unico precursore di DHA (fattore di conversione 0,01-0,05% quindi molto basso) (Moghadasian M. 2008, Saini R.K. Keum Y. 2018).

Il pesce rimane la fonte maggiore di PUFAs ed è stato infatti ampiamente utilizzato per ottenere integratori.

La conversione di ALA in EPA e DHA dipende da diversi fattori. Tra i fattori dipendenti dalla dieta:

1. il rapporto tra LA e ALA: poichè entrambi competono per gli stessi enzimi,

una diminuzione del rapporto LA/ALA favorisce la sintesi dei PUFAs (Simopoulos A.P.2006);

2. la vitamina A (retinolo e acido retinoico), se carente, riduce il DHA nel fegato e colon attraverso un meccanismo recettoriale (Zhou D et al. 2006).

Altri fattori dipendono dal sesso, per esempio gli estrogeni migliorano la conversione di ALA in DHA (Giltay E.J. et al. 2004).

Anche il polimorfismo degli enzimi desaturasi (FADS1, FADS2, FADS3) ed elongasi (ELOVL2) sono responsabili della conversione in EPA e DHA (Ameur A. et al. 2012).

4. NUTRIZIONE, OMEGA-3 E PATOLOGIE

I primi pionieristici studi sul ruolo degli acidi grassi alimentari nella prevenzione delle patologie riguardano il lavoro chiamato ‚Seven countries Study‛ nel quale, tra il

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1952 e il 1957, in sette coorti (intese come spazi dai confini ben identificabili: Stati Uniti, Olanda, Grecia, Finlandia, Giappone, Italia ed ex Jugoslavia), selezionate in tutto il Globo, vennero comparati i regimi alimentari di 12.000 persone.

Con questo studio i ricercatori Keys e Blackbourne evidenziarono che una dieta ricca di acidi grassi poliinsaturi, come quella dei pescatori giapponesi di Okinawa, risultava protettiva nei confronti delle patologie cardiovascolari se confrontata con la dieta mediterranea e soprattutto con la dieta Scandinava, ricca invece di grassi saturi di provenienza animale (Keys A. et al. 1984).

Questo studio rivoluzionario, a cui viene dato il merito di aver identificato per la prima volta la cosiddetta dieta mediterranea e averne documentato il ruolo protettivo nei riguardi dela cardiopatia coronarica e altre condizioni morbose, diede l’avvio ad una serie di ricerche sul ruolo degli acidi grassi mono e polinsaturi nella dieta come prevenzione e cura delle malattie non solo cardiovascolari ma tutte le malattie cronico degenerative tra cui il cancro.

Fig 14. Incidenza delle malattie cardiovascolari sulla % di calorie ottenute dai grassi alimentari ( modificato da Keys A. 1953).

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Sempre nel 1956 uscì un articolo su Lancet in cui si sosteneva che la maggior parte della ‚malattie da civilizzazione‛ (CVD, trombosi, cancro, diabete, infiammazione e problemi della pelle) erano causate da alterazioni nel metabolismo dei grassi (Sinclair

HM. 1956).

Per quanto riguarda specificatamente la correlazione tra dieta e cancro, il primo studio epidemiologico fu realizzato dal ricercatore inglese Percy Stocks intorno al 1950: il lavoro ipotizzava un possibile ruolo protettivo dei vegetali nei confronti dei tumori.

Anche la correlazione tra obesità, aumento del grasso corporeo e incidenza dei tumori mammari risale a oltre 50 anni fa ed è ancora adesso un filone di ricerca estremamente promettente: una dieta ipocalorica e ipolipidica protegge dal cancro attraverso meccanismi complessi che includono la riduzione dei fattori di crescita e la riduzione del danno ossidativo nei confronti del DNA (Giammanco M. et al. 2008). Nel 1975 un altro studio evidenziò come le popolazioni nordiche tipo gli Inuit e i Danesi, che si alimentavano con grosse quantità di pesce, fossero meno soggette al cancro (Dyerberg J. et al 1975).

Gli anni ’70 diedero l’avvio ad una serie di studi in vitro, su modelli animali seguiti da studi epidemiologici e clinici che rafforzarono le evidenze dell’effetto protettivo e preventivo dei PUFAs n-3 su vari tipi di cancro (colon, seno e prostata) (Berquin IM.

et al 2008) e parallelamente evidenziarono l’effetto pro-infiammatorio e favorente il

cancro dei PUFAs n-6 (Lawrence GD. 2013).

Richard Doll e Richard Peto nel 1981 stimarono che una buona parte dei tumori fosse attribuibile a fattori di rischio modificabili (fumo, dieta e ambiente, tra i principali): in particolare i ricercatori affermarono che il 30% di essi potesse essere attribuito alla dieta e un altro 30% al fumo di sigaretta.

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Sempre all’inizio degli anni Ottanta la United States Academy of Science aveva stimato che l’alimentazione era responsabile delle morti per tumore nei Paesi Occidentali con una percentuale che oscillava tra il 20 e il 50% e le stime attualmente non sono cambiate, facendo della dieta la seconda causa di cancro prevenibile dopo il fumo (Peto R. et al.1994).

Fig 15. Percentuali di prevenzione attuabile grazie ad un corretto regime alimentare per tipo di tumore (Food Nutrition and Prevention of cancer, United States Academy of Science).

In tempi più recenti, possiamo citare il ben noto ‚Framingham Hearth Study‛: si tratta di uno studio che ha coinvolto 2500 partecipanti (età media 66 anni, 54% donne) con un follow up di 7,3 anni. Di questi 2500, 350 persone sono morte durante lo studio (58 per CVD, 146 per cancro, 128 per altre cause note, 18 per cause ignote) e nel corso dei 7,3 anni di studio si sono registrati 245 eventi cardiovascolari (Harris W.

et al. 2018). In questo studio è stato valutato l’indice omega-3, un parametro che si ottiene determinando la composizione in acidi grassi dei fosfolipidi delle membrane eritrocitarie e sommando le percentuali di EPA e DHA.

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• esiste una correlazione inversa significativa tra indice omega-3 e mortalità per CVD ma anche per mortalità per qualsiasi altra causa;

• la correlazione inversa è più accentuata per il DHA che per l’EPA;

• non esiste nessuna correlazione diretta significativa tra colesterolo totale e mortalità per CVD e/o per qualsiasi causa.

Tab 4: Correlazione tra rischio di mortalità, livelli di colesterolo totale e omega-3 index (Harris W.S. et

al. 2018).

Lo studio Framingham ribadisce l’importanza degli acidi grassi omega-3 per la salute: ciò è particolarmente importante perché non si tratta di farmaci bensì di nutrienti.

I meccanismi con cui i PUFAs possono esercitare il loro effetto sono molteplici: possono coinvolgere la regolazione di diversi set omeostatici oppure possono agire

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localmente attraverso lipidi di segnale chiamati eicosanoidi derivati da ARA, EPA, DHA.

5.ACIDI GRASSI E CANCRO

: QUALE RELAZIONE?

5.1 INFIAMMAZIONE E CANCRO

Per infiammazione o flogosi si intende l'insieme delle modificazioni che si verificano in un distretto dell'organismo colpito da un danno: è una risposta protettiva deputata ad eliminare la causa inziale di danno cellulare, le cellule, i tessuti necrotici derivanti dall’insulto inziale e ad iniziare il processo di riparazione (Kumar V. et al.

2013 Robbins).

I sintomi più importanti della flogosi (cardinali) sono calor (aumento della temperatura locale dovuto all'aumentata vascolarizzazione), tumor (gonfiore determinato dalla formazione dell'essudato), rubor (arrossamento legato all'iperemia attiva), dolor (indolenzimento provocato dalla compressione e dall'intensa stimolazione delle terminazioni sensitive da parte dell'agente infiammatorio e dei componenti dell'essudato) e functio laesa (compromissione funzionale della zona colpita).

Il danno può essere provocato da: agenti fisici (traumi, calore, etc.), agenti chimici (acidi etc.), agenti tossici e agenti di natura biologica (batteri, virus etc.): i batteri, in particolare, sarebbero responsabili del 20% dei tumori indotti da un processo infiammatorio e recentemente si sta indagando anche il ruolo dei batteri commensali (microbiota) perche pare abbiano anch’ essi un coinvolgimento nello sviluppo di alcuni tumori (Elinav E. et al 2013).

L’infiammazione ha la funzione di aiutare a combattere le infezioni e altri stimoli dannosi: senza l’infiammazione le infezioni si diffonderebbero incontrollate e le ferite non guarirebbero mai (Kumar V. et al. 2013).

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Tuttavia, alcune delle più importanti patologie dell’uomo (cancro, malattie autoimmuni etc.) derivano da un processo infiammatorio inappropriato, spesso cronico (Kumar V. et al. 2013).

Una incontrollata infiammazione, dovuta ad un eccesso di stimoli infiammatori, può creare un microambiente favorente lo sviluppo di patologie croniche e tumori e l’infiammazione persistente è stata correlata al rischio dello sviluppo di metastasi (Berquin I.M., et al. 2008, Srhan C.N., Savill J., 2005).

Quindi, se la risposta infiammatoria acuta ha dei vantaggi terapeutici, l’infiammazione cronica è associata ad una serie di patologie (Rajagopal C. et al, 2018). I mediatori chimici della flogosi sono sostanze di origine cellulare o plasmatica responsabili delle alterazioni che si verificano a livello tissutale e cellulare nel corso del processo infiammatorio: esse mantengono e amplificano la risposta infiammatoria a scopo difensivo.

E’ proprio nelle fasi iniziali dell’infiammazione acuta che si attivano quelle vie di autolimitazione che programmano la terminazione del processo infiammatorio: queste vie metaboliche mettono in moto enzimi, innescando eventi a cascata coordinati che portano alla produzione di messaggeri cellulari specifici, all’apoptosi dei leucociti e all’eliminazione delle cellule morte attraverso il sistema linfatico (Serhan C.N., Savill J. 2005).

Già nel 1794 un chirurgo Scozzese, John Hunter, aveva intuito che ‚l’infiammazione in

se non deve essere considerata una patologia ma una operazione salutare conseguente ad una patologia o ad una violenza‛ (Majno G. 1975).

Il risultato fisiologico di una infiammazione acuta dovrebbe essere la riparazione del tessuto leso, non la persistenza dello stato infiammatorio: è nel processo infiammatorio stesso che risiede la sua risoluzione ed è una modificazione di questo meccanismo a causare la cronicizzazione e persistenza dell’infiammazione che a sua volta possono scatenare il cancro.

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Pur avendo entrambi degli effetti benefici, per quanto riguarda il loro ruolo nell’infiammazione, n-6 e n-3 hanno effetti opposti all’interno dell’organismo: n-6 PUFAs promuovono l’infiammazione acuta, che tuttavia è una risposta protettiva per l’organismo perché lo protegge da danni e infezioni (Fredman et al.2017) mentre n-3 hanno un effetto anti infiammatorio.

5.2 LA CARCINOGENESI

La cancerogenesi è il processo, complesso e multifasico, attraverso il quale una cellula diviene una neoplasia maligna: in questa situazione viene meno l’omeostasi fisiologica tra proliferazione e morte cellulare programmata (apoptosi ovvero quel fenomeno che sta alla base della corretta divisione cellulare).

Le diverse fasi della cancerogenesi (iniziazione, promozione e progressione) mostrano caratteristiche specifiche (Fig 16).

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L’aspetto fondamentale della cancerogenesi è rappresentato da un danno genetico non letale (mutazione) che può essere ereditato o acquistito in seguito all’azione di fattori ambientali (tra cui annoveriamo anche l’alimentazione). Queste mutazioni conferiscono alle cellule un vantaggio selettivo.

Si producono alterazioni ereditabili solo se la sequenza di DNA danneggiato viene replicata prima della riparazione: in altre parole, le cellule danneggiate dal cancerogeno devono subire un ciclo di proliferazione, in modo che le lesioni del DNA, potenzialmente riparabili, diventino permanenti.

Il danno genetico può riguardare 4 classi di geni regolatori:

1. Proto-oncogeni cioè geni che promuovono la crescita cellulare e la mitosi; 2. Oncosoppressori ovvero geni che inbiscono la crescita e la mitosi o che

arrestano temporaneamente la divisione cellulare per consentire la riparazione del DNA;

3. Geni che regolano l’apoptosi;

4. Geni implicati nella riparazione del DNA.

Mutazioni a carico dei proto oncogeni possono modificare la loro espressione nonche la loro funzione, incrementando l’ammontare o l’attività delle proteine prodotte: di conseguenza le cellule tenderanno ad una proliferazione eccessiva e incontrollata. Ma anche mutazioni che spengono l’attività dei geni soppressori portano come conseguenza un ostacolo nella riparazione del DNA e tale condizione produrrà il tumore.

Per quanto riguarda i geni oncosoppressori, essi vengono a loro volta distinti in ‚regolatori‛ (o geni RB), la cui mutazione toglie un freno alla replicazione cellulare, e ‚guardiani‛, il cui esempio è rappresentato dal P53.

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P-53 è una proteina fattore di trascrizione, il cui gene umano è collocato sul cromosoma 17, che regola il ciclo cellulare e ricopre la funzione di ‚guardiano del genoma‛ perché previene le mutazioni.

In assenza di P53 l’invecchiamento cellulare, se associato ad una infiammazione di basso grado, promuove la cancerogenesi: in altre parole, la capacità delle cellule senescenti di mediare la risposta antitumorale è regolata da P53 (Ferrara N. et al,

2005).

Topi con p53 mutato hanno una aumentata incidenza di cancro (Donehower LA et al.

1992) ed il segnale p53 è alterato in circa l’80% dei cancri umani (Promislow D.E. 2004)

indicando che le funzioni p53 sono fondamentali per la soppressione tumorale.

Fig 16. Diagramma di alcune componenti note del network regolatorio della P53 (Vijg J, Suh Y. 2003).

Anche la persistenza dello stato infiammatrorio costituisce un stimolo importante nella patogenesi del cancro.

Uno dei principali meccanismi coinvolge la famiglia di fattori di trascrizione STAT, in particolare STAT3, fattore di attivazione della trascrizione strettamente implicato nella genesi di tumori in tessuti multipli e correlato con processi infiammatori

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riscontrati nei tumori dello stomaco, colon, fegato, rene e pancreas (Elinav e. et al

2013).

La famiglia delle proteine STAT (signal transducer and activator of transcription, trasduttori del segnale e attivatori della trascrizione) comprende una serie di fattori di trascrizione intracellulare coinvolti nell'immunità cellulo-mediata, nella proliferazione, apoptosi e differenziazione.

Citochine (IL6) e fattori di crescita fosforilano la STAT e questa raggiunge il nucleo, si lega ad una porzione di DNA denominata GAS (gamma activated sites), nella regione promotrice dei geni inducibili da citochine, e attiva la trascrizione. (STAT Transcription Factors, in Medical Subject Headings (MeSH), National Library of

Medicine, 2009.)

L’attivazione di STAT3 da parte della interleukina 6 (IL-6) è un passaggio cruciale nelle prime fasi dello sviluppo di tumori come quello del colon retto (CAC) dove STAT3, una volta attivato dai mediatori dell’infiammazione, incrementa la proliferazione delle cellule maligne e inibisce l’apoptosi in vivo (Walner M.J. et al,

2012).

Fig 17. Attivazione della proteina STAT3 da parte della IL-6, principale citochina pro infiammatoria (Walner M.J. et al, 2012).

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L’incremento dei livelli di IL-6 attiva la trascrizione di STAT3 che è necessaria per la modificazione della cellula e per l’attivazione contemporanea del fattore NfK-B il quale si attiva sempre a causa di uno stimolo infiammatorio.

Si può ipotizzare l’esistenza di un’asse NFk-B-IL6-STAT3 i cui segnali a cascata determinano l’inizio del processo di cancerogenesi o la sua progressione (Iliopoulos D.

et al 2009).

Il cancro in definitiva è un danno genetico permanente indotto da vari fattori interni e/o dall’esposizione a fattori esterni o ambientali. Gli agenti cancerogeni sono tutti quei fattori in grado di produrre un danno genetico capace di indurre l’inizio della trasformazione maligna. Lo stimolo mitogenico in un tessuto non proliferante può essere indotto dal carcinogeno stesso ma anche da virus, batteri, fattori di infiammazione, ormoni, e deficienze dietetiche.

Tra i principali fattori cancerogeni per l’uomo quindi c’è sia l’infiammazione sia la nutrizione, dove la nutrizione incide per più di un terzo sul totale delle cause di cancro (Giammanco M et al. 2008).

Nella tabella seguente alcuni esempi di infiammazione associata al cancro.

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Quindi un primo aspetto interessante è che un approccio antitumorale deve essere anche un approccio antiinfiammatorio (Coussens L. Werb Z. 2002).

Il tumore è in grado di modulare l’ambiente infiammatorio con la secrezione di fattori di crescita solubili e fattori chemiotattici che determinano, da parte delle cellule infiammate, la soppressione della risposta da parte dei linfociti T.

Recenti scoperte hanno portato a rivedere anche il ruolo dei neutrofili che possono essere manipolati dalla cellula tumorale: a seconda dei fattori solubili prodotti, i neutrofili possono essere ‚polarizzati‛ in differenti stati di attivazione manifestando proprietà pro e anti tumorali (Coffelt S. et al. 2016).

I neutrofili regolano anche lo switch delle classi di eicosanoidi da pro ad antiinfiammatori a partire da ARA (lipoxine) e da PUFAs n-3 (resolvine e protectine.

Fig 18. Ruolo dei PUFAs nella produzione di famiglie di mediatori lipidici bioattivi ( Modificata da

Serhan C.N., Savill J, 2005)

I mediatori della fase di risoluzione utilizzano proprio i PUFAs n-3 come precursori: EPA e DHA sono convertiti a resolvine e protectine, sostanze bioattive che hanno un ruolo critico negli eventi cellulari preposti alla risoluzione dell’infiammazione(Serhan

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Concludendo, il ruolo dei PUFAs n-3 nella risoluzione dell’infiammazione è sicuramente un argomento molto complesso.

Il meccanismo principale con cui essi agirebbero, come abbiamo visto sopra, è attraverso il blocco della formazione di mediatori pro infiammatori con un meccanismo di competizione: infatti, è proprio durante il processo infiammatorio che i PUFAs n-3 vengono utilizzati per generare nuovi mediatori che inibiscono l’infiammazione (mediatori pro risolventi specializzati), e questo è dimostrato soprattutto nell’infiammazione acuta dove l’essudato è ricco di ARA, EPA, DHA che vengono mobilizzati per poi essere trasformati in mediatori con funzione inibitoria. I risultati tuttavia sono discordanti.

Uno studio (Hooper l. et al. 2006) ha preso in considerazione reviews di trial randomizzati e controllati relativamente alla supplementazione di omega-3 (da pesce o da olio vegetale) in soggetti adulti per un periodo di oltre 6 mesi: sono stati presi in considerazione 15.159 articoli e abstracts di cui 48 studi di coorte e 48 trials randomizzati per un totale di 36.913 partecipanti. Lo studio si proponeva di valutare le evidenze di un effetto benefico degli omega-3 sulla mortalità totale, sugli eventi cardiovascolari e sul cancro (ovvero su tutti quegli eventi patologici dipendenti da uno stato infiammatorio persistente). Le ricerche sono state condotte nella Cochrane Library, Medline, Embase, The National Research Register and SIGLE.

Sono stati esclusi:

 i trials non randomizzati;

 gli studi che non comprendevano gli omega-3;

 gli studi dove i partecipanti erano bambini o malati gravi;  studi di durata inferiore a 6 mesi;

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Sono stati anche scartati gli studi di coorte se essi non valutavano l’apporto di omega-3, se il follow up era inferiore a 6 mesi o se l’associazione tra omega-3 e mortalità non era preso in considerazione.

La conclusione di questo lavoro è stata che l’effetto degli omega-3 sulla mortalità sia per rischio CVD che per cancro non è certo: non esclude a priori che vi sia un effetto benefico da parte degli omega-3, ma non trova correlazioni dirette con la diminuzione del rischio di morte per qualsiasi causa; inoltre, non ascrive l’effetto protettivo ai soli omega-3, ipotizzando che l’effetto del consumo di pesce sulla salute possa essere dovuto anche ad altri componenti come il selenio o la vitamina D.

Il motivo di tali risultati controversi sta nel fatto che noi non mangiamo nutrienti, noi mangiamo cibo e questo vale anche per gli acidi grassi.

L’effetto degli omega-3, infatti, può essere condizionato da altri componenti presenti nel cibo, per esempio dalla presenza di omega-6 (valutando non tanto la quantità di omega-3 ma l’indice omega-3 che è appunto il rapporto tra le due famiglie) o dalla concomitante presenza negli alimenti di antiossidanti (Bougnoux P. 1999).

A questo proposito sono stati condotti diversi studi su topi a cui sono state impiantate cellule di cancro alla mammella: in tutti questi studi non è stata evidenziata un correlazione inversa tra aumento degli n-3 nella dieta e riduzione della crescita del tumore, ma è stata evidenziata una correlazione inversa tra indice omega-3 (ovvero rapporto n-6/n-3) e cancro, ad indicare che l’effetto protettivo degli n-3 dipende dalla componente lipidica totale e dalla quota di n-6 (Sasaki et a., 1998;

Simonsen N. et al. 1998).

5.3 L’IPOTESI OSSIDATIVA E L’EFFETTO DEGLI ANTIOSSIDANTI

Oltre al profilo lipidico totale è importante considerare il contributo degli antiossidanti.

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La perossidazione dei lipidi cellulari è un fenomeno la cui induzione è in relazione con lo sviluppo di numerose malattie e con alcuni aspetti dell’invecchiamento (Clemet M, Bourre J.M. 1993).

E’ un processo che consta di 2 fasi: l’iniziazione e la propagazione.

La prima, innescata o da radiazioni o da radicali liberi, consiste nell’estrazione di un idrogeno da un gruppo CH2 della catena alchilica con la formazione di un radicale

lipidico, poi, per reazione con l’ossigeno, di un perossido. La seconda è dovuta ad una serie di reazioni a catena dei prodotti dell’iniziazione con altre molecole lipidiche, che continua fino a che ci sono acidi grassi disponibili.

Fig 19. Fasi del processo di perossidazione lipidica e sua inibizione ( modificato da De Marco V. 2008).

I radicali liberi sono specie reattive derivate dall’ossigeno quali l’anione superossido, il perossido di idrogeno, il radicale idrossile e l’ossigeno singoletto. Normalmente sono presenti nella cellula diversi sistemi di protezione dagli attacchi ossidativi (SOD, catalasi, glutatione perossidasi e glutatione-S-transferasi) ma, in certe circostanze (tra cui in presenza di una infiammazione cronica persistente), l’entità del fenomeno non può più essere controllata dai meccanismi di difesa antiossidanti e ciò porta a danni soprattutto a carico delle membrane più ricche di acidi grassi ad

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Di conseguenza, l’architettura stessa della membrana viene alterata come pure le sue funzioni. La perdita funzionale è in parte dovuta all’aumento della permebilità ma anche all’inattivazione degli enzimi e dei recettori di membrana, che necessitano di un appropriato ambiente lipidico per poter funzionare correttamente (Kappus H.

1991).

In aggiunta agli effetti biologici dei prodotti della perossidazione lipidica, queste reazioni radicaliche attivano numerosi enzimi, specie lisosomiali, che degradano le biomolecole e portano a morte cellulare: complessivamente questo processo porta alla distruzione della cellula, degradando i componenti cellulari e inattivando numerosi meccanismi di difesa.

I PUFAs n-3, essendo ricchi di doppi legami, sono estremamente soggetti a fenomeni di perossidazione lipidica e possono quindi sostenere le reazioni di lipoperossidazione.

Uno studio effettuato su linee cellulari umane MDA-MB-231 di cancro al seno esposte all’azione dell’antraciclina hanno evidenziato come il DHA sia il più potente acido grasso nell’incrementare la citotossicità del farmaco e questo effetto è stimolato dalla concomitante somministrazione di sostanze ossidanti mentre è inibito dalla vitamina E.

DHA e EPA hanno un effetto potenziante la citotossicità del chemioterapico mentre hanno un effetto protettivo sulle cellule sane.

La vitamina E blocca parzialmente la produzione dei composti generati dalla lipoperossidazione degli n-3, mentre gli acidi grassi (DHA>ALA>EPA) incrementano l’effetto citotossico attraverso l’incremento della lipoperossidazione (Gonzales et al.

1991; Ramesh G. 1998).

Gli studi effettuati in vivo hanno dato risultati che confermano queste ipotesi.

In vivo è stato utilizzato il tessuto adiposo presente nella mammella di donne in terapia neoadiuvante per cancro al seno: è stato interessante notare come la

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chemioterapia aveva più effetto nelle donne che presentavano un tessuto adiposo più ricco in DHA (Bougnoux P et al. 1999).

In una cellula maligna si è preso l’effetto protettivo degli antiossidanti: i PUFAs possono avere un effetto citotossico selettivo proprio grazie a questo meccanismo perchè l’ incorporazione di n-3 PUFAs nei tessuti fornisce substrati eccellenti per la lipoperossidazione. Inoltre si può ipotizzare, in vivo, una modulazione della chemiosensitività utilizzando DHA in associazione ad agenti ossidanti.

In conclusione, gli stessi prodotti di lipoperossidazione, un tempo considerati soltanto in negativo, ora sembrano avere anche un effetto positivo dal momento che sono coinvolti nel controllo della crescita tumorale e nella sensibilità del tumore nei confronti di agenti anticancro.

La prospettiva di un intervento nutrizionale atto ad incrementare la quantità di n-3 PUFAs all’interno dei tessuti tuttavia implica una conoscenza molto precisa della farmaco (nutri)cinetica e farmacodinamica dei PUFAs nei pazienti malati di cancro.

5.4 LA VIA DELL’ ACIDO ARACHIDONICO (C20:4 n-6)

Non possiamo concludere la trattazione del rapporto tra infiammazione e cancro senza accennare al ruolo dell’acido arachidonico dal momento che esso è uno dei principali mediatori della flogosi cellulare.

L’acido arachidonico (ARA) è un acido grasso polinsaturo n-6, a 20 atomi di carbonio, che deriva principalmente dall’ acido linoleico (LA) assunto con la dieta ed è un componente dei fosfolipidi di membrana.

ARA viene rilasciato dalle membrana a seguito all’attivazione delle fosfolipasi (fosfolipasi A2), a loro volta attivate da stimoli fisici, chimici, meccanici o da mediatori dell’infiammazione, e convertito in mediatori lipidici che esercitano diversi ruoli metabolici.

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Fig 20. Formula molecolare dell’acido arachidonico (Biochimica Medica- Siliprandi e Tettamanti- Ed.

Piccin 2018)

Il metabolismo dell’ARA può seguire due strade: la via della ciclossigenasi (COX ) e la via della lipossigenasi (LOX).

Fig 21. Regolazione dell’attività delle cellule del sistema immunitario ad opera degli eicosanoidi derivanti dall’acido arachidonico (Tarozzi 1999).

La via metabolica della cicloossigenasi porta alla formazione di prostaglandine PG e trombossani TX mentre la via metabolica della lipoossigenasi (in particolare

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l’attivazione degli enzimi 5-,12-,15-lipoossigenasi) portano alla formazione di composti quali leucotreini (LT), acidi idroperossi-eicosaenoici (HPETE), acidi idrossi-eicosaenoici (HETE) e lipossine (LX). Una terza via metabolica, che opera attraverso il citocromo P450 microsomiale, porta alla formazione di epossidi convertiti successivamente in HETE (come riprenderemo nel Capitolo 6).

La quantità e il tipo di eicosanoidi sintetizzati dipende dalla disponibilità di ARA, dall’attività della fosfolipasi A2, della fosfolipasi C, della cicloossigenasi e

lipoossigenasi (Calder PC. 1996).

I composti con maggiore attività biologica della via della cicloossigenasi sono PGA2,

PGE2, PGI2 (prostaciclina), TXA2: questi composti hanno solitamente una brevissima

emivita e agiscono localmente sulle cellule che le hanno prodotte

La loro sintesi ha inizio attraverso una serie di stimoli (citochine infiammatorie, fattori di crescita, endotossine, radicali liberi, complessi antigene-anticorpo) e, una volta prodotte, sono in grado esse stesse di modulare le risposte agli stimoli. Prostanoidi diversi hanno effetti diversi, a volte opposti: per es TXA2 stimola

l’aggregazione piastrinica mentre PGI2 la inibisce.

Le prostaglandine sono associate con la risposta infiammatoria mentre gli inibitori delle cicloossigenasi sono noti farmaci antiinfiammatori (FANS) come l’acido acetilsalicilico (o aspirina).

L’attività della cicloossigenasi è inibita competitivamente anche dagli acidi grassi n-3 (EPA e DHA): EPA è substrato esso stesso per la cicloossigenasi e lipoossigenasi perciò l’assunzione di alimenti come olio di pesce ricco in PUFAs n-3 porta ad una diminuzione dei livelli di ARA con contemporanea diminuzione nella capacità di sintetizzare eicosanoidi.

Ciascuno di questi enzimi ha una ben precisa distribuzione tessutale: ad esempio, la ‚TXA sintetasi‛ è presente all’interno delle piastrine (TXA2 è un potentissimo

aggregante piastrinico) mentre l’endotelio è provvisto dell’enzima atto alla produzione di prostaciclina (PGI), potente antiaggregante piastrinico.

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Nella figura 22 sono riportati gli eicosanoidi derivati dall’ acido arachidonico.

Con il simbolo X sono stati indicati i bersagli molecolari dell'azione di alcuni farmaci antiinfiammatori. COX=cyclooxygenase; HETE = hydroxyeicosatetraenoic acid; HPETE = hydroperoxyeicosatetraenoic acid (da G.M.Pontieri “Elementi di Patologia

Generale” Ed Piccin).

Fig 22. Metaboliti dell’ARA e loro ruolo nell’infiammazione (G.M.Pontieri “Elementi di Patologia

Generale” Ed Piccin).

La cicloossigenasi esiste in due forme isoenzimatiche:

COX1: costitutiva, preposta alla sintesi di PG con funzione ‘protettiva’ (protezione

mucosa gastrica, regolazione flusso renale). La COX1 piastrinica è essenziale per la

sintesi di TXA2, potente proaggregante.

COX2: inducibile, espressa solo nel focolaio infiammatorio dove porta alla sintesi dei

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La via della lipossigenasi metabolizza l’ARA attraverso l’azione di un enzima, 5- LOX: il prodotto è altamente instabile e viene successivamente convertito in leucotrieni (LTA4, LTB4, LTC4). I leucotrieni, e LTB4 in particolare, sono potenti agenti

chemiotattici per i neutrofili. LTC4 ed i suoi metaboliti (LTD4, LTE4) causano

vasocostrizione, broncospasmo e aumento della permeabilità vasale.

Le prostaglandine sono responsabili della vasodilatazione e della genesi del dolore, mentre i leucotrieni hanno effetto chemiotattico, attivano neutrofili ed eosinofili.

Fig 23. Metaboliti dell’acido arachidonico (G.M Pontieri- Elementi di patologia generale Piccin).

La disregolazione del metabolismo dell’ ARA sembra connessa con uno svariato numero di patologie: sembra esistere una relazione causale tra lo sviluppo del cancro e la sovraepressione degli enzimi ciclo e lipo ossigenasi, che formano gli eicosanoidi. Fin ora però gli studi osservazionali effettuati sulla correlazione tra ARA e alcuni tipi di cancro hanno dato risultati inconsistenti: su 52 lavori selezionati all’interno di uno studio (Mai Sakai et al. 2012) di cui 17 riguardanti il cancro del colon-retto, 3 del cancro della pelle, 18 il cancro della mammella, e 16 cancro alla prostata, in nessun

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caso è stato possibile trovare una correlazione netta tra i livelli di ARA, sia tissutali sia ematici, e l’aumento del rischio di proliferazione del tumore.

Ovviamente, la review sistematica ha dei limiti intrinseci, nel senso che può non essere lo strumento più appropriato per trarre conclusioni in merito a fattori complessi come l’alimentazione.

Innanzitutto, i livelli ematici o tissutali di ARA non rappresentano il suo apporto dietetico, anzi la correlazione tra quantitativo assunto con la dieta e contenuto di fosfolipidi nel sangue o nel tessuto adiposo sembra essere molto bassa (Kobayaskhi M.

et al. 2003 ).

Ancora, gli incrementi di ARA possono non determinare necessariamente un aumento dei suoi metaboliti: per esempio, la supplementazione di 240 e 720 mg di ARA al giorno in persone anziane in buona salute per 4 settimane hanno portato ad un incremento dose dipendente dei livelli plasmatici di ARA ma non delle PGE2 plasmatiche o urinarie (Kakutani S. et al.2011).

Infine, come si è detto, ARA è il precursore di diversi metaboliti: alcuni, come le COX, con supposto effetto pro-carcinogenico, altri, come LXA4 della classe dei leucotrieni, con effetto antiinfiammatorio e antitumorale grazie alla sua azione antiangiogenetica, anche se il suo reale effetto nell’uomo è ancora incerto.

Le prostaglandine della classe E2 (PGE2), sono associate a numerose patologie: PGE2 viene considerato come un fattore incrementante la crescita del tumore mentre sembra che altri mediatori derivati da ARA possano inibire la crescita tumorale (Mai

Sakai et al. 2012).

La sovraespressione della COX2 su modelli animali sembra promuovere il tumore attraverso la proliferazione cellulare, la stimolazione dell’angiogenesi e la inibizione dell’apoptosi (Marks F. et al, 2000).

figura

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