La talidomide è una polvere bianco cristallina, insipida e inodore. Il suo punto di fusione è 271°C: poco solubile in acqua, metanolo, etanolo, acetone, acido acetico puro; molto solubile in diossano, dimetilformammide (dmF), piridina e praticamente insolubile in estere, cloroformio e benzene.3
Nel 1954, il dottor Kunz, Kuller e Mückter del laboratorio della Grünenthal la crearono: speravano di trovare un nuovo ipnotico avente gli effetti benefici dei barbiturici, evitando comunque quelli collaterali indesiderati. A tal proposito, non abbiamo alcuna traccia documentaristica di quotidiani, né di riviste mediche della metà degli anni ’50: in quel periodo, i giornali avrebbero riscontrato numerose difficoltà nella descrizione, o promozione, di nuove sostanze, in relazione al loro crescente numero. Il tasso di introduzione di sostanze nuove era in continuo aumento, almeno un centinaio di nuovi farmaci all’anno4:
1 I prodotti antidepressivi sono apparsi nel 1957 a seguito dello studio sui derivati degli antistaminici. [29]
2 DESENFANS Fabienne, Il passato della talidomide le garantirà un futuro?, 68p. Th: Farmacia – Lille 2: 1987; 84. [30]
3 MELLIN G. W., KATZENSTEIN M., “La vicenda della Talidomide, dalla neuropatia all’embriopatia”. New Engl J Méd., 1962, 267, pp 184-1193 e pp1238-1244. Nel 1988, Koch e Steinacker hanno creato un complesso di talidomide beta e gamma ciclodestrina che permetteva di migliorare la sua stabilità in ambiente acqueo. Ma ciò non è stato messo in pratica, dato che l’assunzione di talidomide avviene sempre per via orale. Non esiste una soluzione iniettabile, visto che il prodotto è poco dissolvibile e si idrolizza spontaneamente quando si trova in soluzione. [31]
4 SPEIRS A. L., “I farmaci provocano malformazioni al feto”. Amer. Heart. J, novembre 1962, 64, pp. 717-718. [32]
16
Les essais cliniques débutèrent en avril 19541 afin de vérifier l’effet spasmolytique, l’effet anesthésique et anticonvulsif.
Avant de l’expérimenter cliniquement sur l’homme, la thalidomide fut testée sur les animaux. Les chercheurs procédèrent selon les normes les plus classiques à de longues et minutieuses recherches sur la toxicité de ce corps. Aubertin rapporte d’une part qu’en 1956, Kunz et ses collaborateurs étudièrent la toxicité aiguë du produit chez la souris, sans pouvoir d’ailleurs évaluer exactement sa D. L. per os (quantité prise par la bouche). D’autre part, ils cherchèrent la toxicité semi-chronique (30 jours) chez cinquante souris, vingt rats, dix cobayes et dix lapins, sans observer d’intolérance générale sanguine ou rénale. En 1959, Somers confirma la très faible toxicité aiguë de la thalidomide chez la souris et le cobaye et en détermina la toxicité subaiguë (21 jours) sur deux groupes de dix rats recevant respectivement 250 et 1000 milligrammes par kilo et par jour. Somers, comme Kunz, conclut que l’absence de toxicité de la thalidomide s’explique sans doute par sa très faible solubilité dans l’eu qui en limite la résorption.2 Il n’y eut aucun effet négatif.3 On l’essaya alors cliniquement sur trois femmes ayant de la constipation spasmodique et de manière totalement inattendue la thalidomide induisit le sommeil. On la testa sur des patients ayant la tuberculose, la grippe, des affections gastriques, une maladie au foie et la réponse fut la même à savoir le sommeil. Dès lors, des échantillons de thalidomide furent envoyés avant que la mise sur le marché ne soit décidée, mais on ne sait ni à quel rythme ni dans quelle aire géographique. Les premiers à bénéficier de la thalidomide furent les épouses des ingénieurs, chercheurs et collaborateurs de la Grünenthal. Cette expérience « grandeur nature » confirma probablement son caractère inoffensif. Baughman et Benda, respectivement chercheurs dans le Michigan et dans le Massachussetts, racontent l’histoire d’une femme, Madame G. habitant l’île de Chypre, et qui reçut au début de l’année 1955 des échantillons de thalidomide. Elle mit en septembre 1955 au monde un enfant de huit livres et six onces (3Kg 800g) avec de nombreuses malformations.4
1 LENZ W., « A short history of Thalidomide embryopathy ». Teratology, Septembre 1988, 38, 3, p. 203. [33]
2 AUBERTIN E., « The Thalidomide tragedies ». J. Méd. Bordeaux, Septembre 1962, 139, p. 1008. [34]
3 TASSIG H. B., « A study of a German outbreak of phocomelia. The Thalidomide syndrome ». JAMA, 30 juin 1962, 180, pp. 1106-14. [35]
4 BAUGHMAN F. A. Jr., BENDA C. E., « Unusual morphologic anomalies of chromosomes ». Journal of the Mount Sinai Hospital, New York, septembre-octobre 1965, 32, 5, pp. 546-50. [36]
16
nell’aprile 19541, con i trial clinici, si iniziò a verificarne l’effetto spasmolitico, anestetico e anticonvulsivo.
Prima di essere clinicamente testata sull’uomo, la talidomide fu sperimentata sugli animali. I ricercatori agirono secondo la prassi più consueta, con lunghe e minuziose ricerche sul grado di tossicità della sostanza: Aubertin riporta che nel 1956, Kunz e la sua équipe ne studiarono la tossicità acuta sui topi, senza poter comunque valutare esattamente la sua dose letale per via orale (quantità assunta tramite la bocca). Del resto, ricercarono la tossicità semi-cronica su cinquanta topi, venti ratti, dieci cavie e dieci conigli, senza osservarne l’intolleranza generica sanguigna o renale. Nel 1959, Somers confermò lo scarso grado di tossicità acuta della talidomide sul topo e la cavia, determinandone invece la tossicità subacuta (21 giorni) su due gruppi, composti da dieci ratti ciascuno, somministrando loro una dose giornaliera rispettivamente di 250 e 1000 mg per chilo. Somers, come Kunz, ne concluse che l’assenza di tossicità nella talidomide dipendesse, probabilmente, dalla sua scarsa solubilità in acqua, che ne limita il riassorbimento.2 Non vi era alcun effetto collaterale.3 Allora la si testò clinicamente su tre donne, soggette a costipazione spasmodica: in modo del tutto sorprendente, la talidomide indusse al sonno. Venne testata anche su pazienti affetti da tubercolosi, influenza, infezioni gastriche, o malattie epatiche e il responso fu sempre lo stesso: il sonno. Da quel momento, dei campioni di talidomide furono inviati prima che la loro immissione sul mercato fosse stabilita, ma non sappiamo né a quale ritmo, né in quale area geografica. Le prime a beneficiare della talidomide furono le mogli di ingegneri, ricercatori e collaboratori della Grünenthal. Probabilmente questa esperienza “grandeur nature” affermò il suo carattere inoffensivo. Baughman e Benda, ricercatori del Michigan e del Massachusetts, raccontarono la storia di una donna, Madame G., abitante dell’isola di Cipro, che ricevette nel 1955 dei campioni di talidomide. Nel settembre dello stesso anno, mise al mondo un bambino di otto libbre e sei once (3 Kg 800g) affetto da molte malformazioni4:
1 LENZ W., “Breve storia della Talidomide nell’embriopatia”. Teratologia, settembre 1988, 38, 3, p. 203. [33]
2 AUBERTIN E., “Le tragedie della Talidomide”. J. Méd. Bordeaux, settembre 1962, 139, p. 1008. [34]
3 TASSIG H.B., “Studio sull’epidemia di focomelici in Germania: la sindrome da Talidomide”. JAMA, 30 giugno 1962, 180, pp. 1106-14. [35]
4 BAUGHMAN F. A. Jr., BENDA C. E., “Insolite anomalie morfologiche dei cromosomi”. Giornale del Mounth Sinai Hospital, New York, settembre-ottobre 1965, 32, 5, pp. 546-50. [36]
17
Aucun rapport ne fut fait entre l’échantillon et les malformations. Il est assez difficile de comprendre pourquoi l’histoire se passe à Chypre puisque la Grünenthal à cette époque n’avait aucune attache avec cet Etat insulaire de la Méditerranée orientale. D’après une enquête de la Thalidomide Victims Association of Canada diffusée sur Internet depuis le 7 mai 1999 et réalisée par Radolph Warren, la thalidomide ne fut introduite à Chypre qu’en avril 1961.
D’ailleurs, qui aurait pu mettre en doute les vertus de la thalidomide, la Grünenthal ayant apporté la preuve formelle qu’elle ne pouvait pas provoquer de décès même en cas d’overdose. À la grande surprise des chercheurs aucune dose si massive soit-elle, ne s’était révélée mortelle. Ils administrèrent à un chien le maximum de thalidomide qu’il pouvait assimiler jusqu’à 1/200 de son poids, il ne fit que tomber dans un profond sommeil. Avec 5000 mg/Kg chez la souris, ils ont été incapables de produire des effets toxiques.
Dès que la série de tests fut terminée, comme la firme était en règle avec la législation, la thalidomide fut conditionnée et prête à être mise sur le marché. La Grünenthal choisit le mois de juillet de l’année 1956 pour son lancement. En août, un dépliant énumérant dans quels cas utiliser le médicament fut imprimé et diffusé. Or, comme aux États-Unis, la compagnie pharmaceutique Lederle1 sortait le sédatif Miltown (Méprobamate), la firme de Stolberg décida de retarder sa sortie. On donna à ce tranquillisant le nom de « Contergan », indispensable en cas de rhume, toux, grippe, nervosité, migraine, maux de tête et asthme. On l’indiqua pour d’autres troubles comme le mal de l’air. La chanteuse suédoise Birthe Wilke en fit les frais, elle donna naissance le premier janvier 1963 à un enfant sans pouces.2 Sa commercialisation se fit dans un premier temps dans une zone géographique très restreinte. En novembre 1956, c’est dans la région de Hambourg, sous le nom de « Grippex », qu’il fut introduit en vente directe pour traiter les problèmes respiratoires. Bien accueilli, le second lancement, au niveau international, eut lieu le premier octobre 1957. Des tonnes de pilules furent produites pour le marché allemand et le marché international et en peu de temps la thalidomide envahit les armoires à pharmacie des cinq continents. Le prix d’un flacon de thalidomide était de 3,9 Marks (à titre indicatif environ 1,99 euro.)3
1 La Chemie Grünenthal à cette époque avait des relations commerciales avec la Lederle.
2 « Birthe Wilke vient de mettre au monde un enfant sans pouces ». L’aurore, vendredi 4 janvier 1963, p. 9a. [38]
17
non venne stabilito alcun nesso tra il campione e le malformazioni. È abbastanza difficile comprendere il perché sia successo a Cipro, dato che la Grünenthal, a quel tempo, non aveva alcun rapporto con questo stato insulare del Mediterraneo orientale. Secondo un’indagine della Thalidomide Victims Association of Canada, condotta da Radolph Warren e diffusa online dopo il 7 maggio 1999, la talidomide fu introdotta a Cipro solo nell’aprile 1961.
D’altra parte, chi avrebbe potuto mettere in dubbio le prodezze della talidomide, dato che la Grünenthal aveva concretamente dimostrato che la sostanza non avrebbe potuto causare il decesso neanche in caso di overdose? Con grande stupore dei ricercatori, nessuna dose, per quanto massiccia potesse essere, si sarebbe rivelata mortale; venne somministrato a un cane il massimo di quantità di talidomide che avrebbe potuto assimilare fino a 1/200 del suo peso: cadde soltanto in un sonno profondo. Con 5000 mg/Kg sui topi, venne dimostrata l’incapacità di produrre effetti tossici.
.Una volta terminata la sperimentazione sugli animali, e dato che la ditta era conforme alla legge, la talidomide fu confezionata e pronta per essere immessa sul mercato: la Grünenthal scelse il mese di luglio dell’anno 1956 per il suo lancio. In agosto, venne stampato e diffuso un depliant che indicava i casi di utilizzo del farmaco. Come negli Stati Uniti, la compagnia farmaceutica Lederle1 commercializzò il sedativo Miltown (Meprobamato); la ditta Stolberg, invece, ne tardò la messa in commercio. Al farmaco venne dato il nome “Contergan”, indispensabile in caso di raffreddore, tosse, influenza, nervosismo, emicrania, mal di testa e asma. Venne indicato anche per altri fastidi quali la cinetosi. La cantante svedese Birthe Wilke assumendolo, il primo gennaio 1963 diede vita a un bambino senza pollici.2
In un primo momento, il farmaco venne commercializzato in una zona geografica abbastanza ristretta; nel novembre 1956, fu nella regione di Amburgo che il farmaco venne messo in vendita diretta per il trattamento di problemi respiratori, sotto il nome “Grippex”. Molto apprezzato, il secondo lancio sul mercato a livello internazionale avvenne il primo ottobre 1957: tonnellate di pillole vennero prodotte per il mercato tedesco e internazionale, e in poco tempo invase gli armadietti delle farmacie di tutto il mondo. Il prezzo di un flacone di talidomide era di 3,9 (1,99€ circa).3
1 Al tempo, la Chemie Grünenthal era in stretti rapporti commerciali con la Lederle. [37]
2 “Birthe Wilke ha partorito un bambino senza pollici”. L’Aurore, venerdì 4 gennaio 1963, p. 9a. [38]
27