Le donne con PCOS presentano numerosi fattori di rischio cardiovascolare, perciò, anche se l’età fertile ne elimina uno importante, comunque devono essere considerate soggetti ad alto rischio. Infatti, l’obesità ed il sovrappeso, la dislipidemia, la ridotta tolleranza glucidica ed il diabete mellito sono riconosciuti tradizionalmente come fattori di rischio cardiovascolare ed abbiamo già detto quanto queste condizioni abbiano un’aumentata prevalenza nelle donne con PCOS. Per quanto riguarda la dislipidemia, in particolare, oltre ad una alterazione del profilo lipidico con riduzione delle HDL-C, aumento delle LDL-C e dei trigliceridi, si trova anche un aumentato rapporto ApoB/ApoA1105,106, fortemente associato al rischio di infarto miocardico acuto107 (anche se il dosaggio delle apolipoproteine non viene utilizzato di routine nella gestione di queste pazienti). La
36 dislipidemia deve essere attribuita sia all’aumento del grasso viscerale che spesso troviamo in queste donne, sia all’iperinsulinemia, che provoca inibizione della lipolisi con aumento conseguente degli acidi grassi non esterificati, i quali, a loro volta, sono responsabili dell’aumento delle LDL e dei trigliceridi e della riduzione delle HDL.108
In queste donne troviamo spesso anche la riduzione delle subunità HDL-2 (sempre da correlare all’insulino-resistenza).
I difetti di sensibilità insulinica si associano anche ad altre alterazioni che contribuiscono ad aumentare il rischio cardiovascolare, in particolare alterazioni del meccanismo della coagulazione con aumento dei processi protrombotici ed inibizione dei processi fibrinolitici: troviamo aumento dei livelli circolanti di PAI-1 (inibitore dell’attivatore del plasminogeno, cioè un importante inibitore della fibrinolisi) e di fibrinogeno.109 Questo si traduce in un aumento degli eventi trombotici, che sono un fattore di rischio indipendente per aterosclerosi. Gli alti livelli di PAI-1 si associano anche all’aumentato tasso di aborto spontaneo, per il quale sono un fattore di rischio indipendente che agisce, verosimilmente, attraverso un’alterazione della fibrinolisi che provoca trombosi del letto placentare con insufficienza placentare.110 Il miglioramento della sensibilità insulinica, raggiunto per esempio attraverso un calo ponderale o l’uso di trattamenti insulino-sensibilizzanti111
, consente di ridurre i livelli di PAI-1 e di fibrinogeno, riportando nella norma il rischio trombotico.
Nelle donne con PCOS sono stati trovati anche alti livelli di endotelina-1 (ET-1), indipendentemente dalla presenza di obesità; questo peptide è un potente vasocostrittore che può rappresentare un segno iniziale dell’alterata reattività vascolare che caratterizza una disfunzione endoteliale. Una terapia di 6 mesi a base di metformina è in grado di ridurre la concentrazione di ET-1, suggerendo che l’aumento della sensibilità insulinica può consentire il ripristino o la protezione della barriera endoteliale.112 L’insulino- resistenza è, infatti, una delle cause dell’aumento dell’ET-1, ma è stata documentata anche l’associazione tra gli alti livelli di ET-1 e quelli di testosterone libero.113
Gli androgeni potrebbero agire attraverso l’alterazione del profilo lipidico che inducono, ma è stato visto anche che il testosterone promuove l’aggregazione piastrinica aumentando la densità dei recettori per il trombossano A2 sulla loro superficie114 (molecola lipidica che causa vasocostrizione ed aggregazione piastrinica). A supporto del ruolo degli androgeni nella patogenesi della disfunzione endoteliale, in un modello sperimentale di aterosclerosi nei ratti, è stato dimostrato che la somministrazione di questi provoca danno endoteliale115;
37 inoltre, la somministrazione per lunghi tempi di alte dosi di androgeni in soggetti transessuali geneticamente femminili si associa ad un’alterata reattività vascolare.116
Nella PCOS si sono trovati bassi livelli di OPG e c’è un’associazione negativa tra l’iperandrogenemia (testosterone libero, in particolare) e la sua concentrazione.117
L’osteoprotegerina (OPG) è un membro solubile della famiglia del TNF; ne è stata dimostrata l’espressione nelle cellule muscolari lisce dei vasi, nelle cellule endoteliali e nelle lesioni aterosclerotiche. È stato dimostrato che può indurre flogosi endoteliale e stimolare la proliferazione delle cellule endoteliali e muscolari lisce dei vasi, promuovendo la disfunzione endoteliale e la formazione delle placche ateromasiche. La flogosi viene promossa stimolando l’adesione dei leucociti all’endotelio attraverso l’aumento dell’espressione delle molecole di adesione ICAM-1, VCAM-1 ed E-selectina118
, che sono risultate aumentate nelle pazienti con PCOS119, e la cui espressione si riduce attraverso l’uso di metformina o di statine.120
Elevati livelli circolanti di OPG si associano ad
aterosclerosi subclinica e morbidità e mortalità cardiovascolare, ma può essere
considerata anche un marcatore metabolico, poiché la ritroviamo aumentata in pazienti diabetici con scarso controllo glicemico e in pazienti obesi. La concentrazione sierica di OPG è correlata all’insulinemia basale, all’indice di sensibilità insulinico ed alla vasodilatazione flusso mediata (FMD); ciò suggerisce che l’OPG può essere considerata un marcatore di alterazioni cardiometaboliche precoci nella PCOS.121
Un altro fattore di rischio cardiovascolare che troviamo in queste donne è l’aumento della
pressione arteriosa; anch’essa ha un rapporto diretto con l’insulino-resistenza: le pazienti
PCOS insulino-resistenti hanno maggior rischio di sviluppare ipertensione arteriosa e le ipertese tendono ad avere un’insulinemia a digiuno e post-prandiale maggiore rispetto alle normotese.122 I meccanismi patogenetici con cui questo si verifica possono essere diversi:52
Ritenzione renale di sodio ed aumento dell’attività simpatica
Ipertrofia delle cellule muscolari lisce vasali secondaria allo stimolo mitogeno indotto dall’insulina
Alterazione dei meccanismi di trasporto trans-membrana degli ioni a livello cellulare
38 Nella determinazione del rischio cardiovascolare, sappiamo essere importante anche la
familiarità; i padri delle donne con PCOS hanno dimostrato di avere un aumentato rischio
di sviluppare infarto miocardico ed ictus.123
È stata dimostrata anche la presenza di aterosclerosi subclinica attraverso varie tecniche: Valutazione della funzione endoteliale: l’endotelio media l’adesione piastrinica, la
migrazione dei macrofagi ed il trasporto dei lipidi attraverso la parete delle arterie; l’insulina ha un potente effetto vasodilatatore sull’endotelio, stimolando il rilascio di NO. La funzione endoteliale può essere valutata esaminando la dilatazione flusso mediata delle arterie (FMD); questo parametro è stato trovato ridotto nelle donne con PCOS rispetti ai controlli, anche dopo una correzione in base all’età, al BMI ed al fumo.
Misurazione dello spessore mediointimale carotideo (CIMT)
Misurazione del calcium score coronarico (CAC), utilizzato come spia dell’aterosclerosi coronarica nascosta; questo parametro può essere usato per stratificare il rischio di sviluppare infarto miocardico o morte cardiaca improvvisa. Meno studi lo hanno analizzato nelle donne asintomatiche con PCOS, ma dai pochi emerge comunque che il rischio di avere un’alterazione di qualsiasi entità del CAC è maggiore nelle donne con PCOS rispetto alle non PCOS.124
Dato che nella PCOS l’obesità addominale e la sindrome metabolica aumentano in frequenza con l’età, mentre l’utilizzazione del glucosio diminuisce, è interessante andare a vedere cosa succede al rischio cardiovascolare. Uno studio del 2008 sostiene che il rischio cardiovascolare aumenta con l’età e che la sua entità è correlata ai valori di testosterone libero nelle donne in menopausa.125 Tuttavia, la concentrazione di androgeni, in particolare di testosterone, diminuisce con l’età nella PCOS e ciò potrebbe essere dovuto a dei miglioramenti della malattia: alcune donne con cicli anovulatori possono iniziare ad ovulare con l’età e ciò riflette una riduzione della riserva follicolare. Il rischio cardiovascolare potrebbe, perciò, anche essere attenuato grazie alla riduzione degli androgeni e ad un miglioramento della funzione ovarica. Uno studio italiano del 2012126 ha seguito delle donne con PCOS per 20 anni ed ha dimostrato che gli androgeni si riducono con l’età, la circonferenza addome aumenta, l’insulinemia e l’insulino-resistenza non cambiano e la prevalenza di sindrome metabolica rimane stabile, a differenza di quanto avviene nella popolazione normale, in cui con l’età la situazione metabolica peggiora,
39 aumenta il rischio cardiovascolare e di diabete di tipo 2, essendo correlati all’obesità ed al grasso viscerale (la cui prevalenza aumenta con l’età).127,128 Il risultato di questo studio sull’andamento della prevalenza della sindrome metabolica differisce, quindi, dai risultati degli studi americani, ma questo potrebbe essere dovuto alle differenze nelle due popolazioni di partenza: la popolazione italiana, infatti, tende ad avere minor prevalenza di sindrome metabolica, con HDL-C tendenzialmente maggiore, trigliceridi non molto elevati e bassa prevalenza di obesità. Nello studio si è confermato che circa 1/3 delle donne con PCOS e cicli anovulatori sviluppa con gli anni cicli ovulatori spontanei e ciò non è correlato al BMI o alla circonferenza addome della donna in gioventù. La comparsa di
cicli ovulatori in queste donne si associa ad una modifica del rischio cardiovascolare:
c’è una correlazione negativa tra i cicli ovulatori e l’aumento delle LDL-C, mentre nelle pazienti che mantenevano cicli anovulatori, il colesterolo totale, le LDL-C ed il non-HDL- C aumentavano significativamente, rimanendo significativamente più alti della popolazione generale. Il meccanismo di questo potenziale effetto protettivo da parte
dell’ovulazione è sconosciuto, ma si potrebbe ipotizzare che i miglioramenti nei livelli di
LDL-C e nell’azione dell’insulina siano causati dai maggiori livelli di estradiolo che si raggiungono nei cicli ovulatori. Infatti, è stato dimostrato che l’estradiolo aumenta i recettori delle LDL e migliora l’azione dell’insulina attraverso un meccanismo post- recettoriale.129,130
Oltre all’aumento del rischio e dell’aterosclerosi subclinica, ci si potrebbe chiedere se poi, in effetti, queste donne sviluppano morbidità e mortalità correlata agli eventi cardiovascolari. In realtà, dagli studi queste sembrano molto limitate e i risultati non sono univoci, ma sta crescendo l’idea che queste donne abbiano un aumentato rischio di sviluppare eventi cardiovascolari con esiti clinicamente importanti. Studi con un follow up più lungo (soprattutto che interessi il periodo post-menopausale) potrebbero rilevare un rischio cardiovascolare life-time più alto nelle donne con PCOS. Allo stesso tempo, però, è ben chiaro che la prevenzione delle malattie cardiovascolari dovrebbe essere un approccio fondamentale nella gestione delle pazienti con PCOS, in quanto rappresentano un gruppo ad alto rischio.131
NAFLD (Non-alchoholic fatty liver disease)
La NAFLD è un’infiltrazione grassa del fegato non causata dall’abuso di alcol, ma dall’insulino-resistenza. I pazienti affetti possono essere asintomatici od avere disturbi lievi ed aspecifici come astenia e malessere generale. Si associa, di solito, ad alterazione dei
40 parametri di funzionalità epatica, più frequentemente un aumento delle transaminasi. All’ecografia si può vedere steatosi, ma la biopsia rimane il gold standard per la diagnosi e dimostra la presenza di infiammazione e fibrosi. Può rispondere alla terapia con insulino- sensibilizzanti ed al calo ponderale.
Scoperte recenti suggeriscono che la PCOS può favorire l’insorgenza della NAFLD e, viceversa, questa può essere un fattore di rischio per lo sviluppo della PCOS. Nella PCOS l’obesità potrebbe essere responsabile della genesi della NAFLD, mentre l’insulino- resistenza si trova nel 50-80% delle pazienti. La prevalenza sia della PCOS che della NAFLD aumenta in modo proporzionale all’aumentare dell’insulino-resistenza e della quantità di tessuto adiposo. La NAFLD è considerata la manifestazione epatica della sindrome metabolica, così come la PCOS potrebbe essere considerata la manifestazione ovarica della stessa sindrome metabolica.132
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Trattamento
Tradizionalmente, la PCOS può essere trattata con terapie endocrine e con terapie metaboliche, in base anche alla situazione clinica della paziente ed ai suoi desideri.