In conseguenza della scoperta dell’importanza dell’insulino-resistenza e dell’iperinsulinemia nella patogenesi della PCOS, da alcuni anni sono state introdotte queste terapie, cosiddette “metaboliche”, il cui scopo è aumentare la sensibilità insulinica e ridurre l’iperinsulinemia per consentire un miglior funzionamento globale dell’ovaio. Il classico trattamento insulino-sensibilizzante è la metformina, un biguanide usato tradizionalmente nel trattamento dei soggetti con diabete di tipo 2. La metformina agisce aumentando la captazione e l’utilizzazione del glucosio a livello del muscolo scheletrico e del tessuto adiposo attraverso la riduzione dell’insulino-resistenza e diminuendo la gluconeogenesi epatica; inoltre è in grado anche di ridurre l’assorbimento intestinale di glucosio e la lipolisi, provocando la diminuzione di substrati per la gluconeogenesi. Viene
42 somministrata per via orale, assorbita a livello intestinale ed escreta nelle urine senza essere metabolizzata a livello epatico. Ha un’emivita di circa 3-4 ore. Gli effetti collaterali principali che può dare sono soprattutto a carico del tratto gastro-intestinale: diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, disgeusia con un caratteristico sapore metallico, anoressia. Tali effetti sono, tuttavia, dose-dipendenti e tendono a manifestarsi alle prime somministrazioni per poi, talvolta, scomparire, per cui possono essere gestiti somministrando inizialmente bassi dosaggi ed incrementandoli gradualmente. Un grave effetto collaterale è l’acidosi lattica, che si manifesta, però, solo in caso di sovradosaggio (per questo motivo non si devono mai superare i 3 g/die). L’uso è controindicato in caso di insufficienza renale (dal momento che viene eliminata per via renale), insufficienza epatica, malattie cardiopolmonari, qualsiasi forma di acidosi (incluso coma e precoma diabetico).133,134 In Italia è disponibile sotto forma di compresse da 500, 850 e 1000 mg, da distribuire in 2-3 somministrazioni giornaliere.
La metformina è in grado di ridurre i livelli di insulina e di regolarizzare il ciclo mestruale nelle donne con PCOS, può anche riuscire a ridurre l’iperandrogenemia e l’irsutismo ed a migliorare il profilo lipidico. In uno studio su 65 donne con PCOS trattate per 6 mesi con metformina, si è visto che solo nelle obese si era verificata una riduzione dei trigliceridi e delle LDL-C ed un aumento delle HDL-C.135 Studi sugli animali suggeriscono che la metformina può migliorare anche l’esito della gravidanza, in parte grazie ad un meccanismo d’azione antinfiammatorio: nei ratti, l’obesità e la sindrome metabolica aumentano le citochine placentari e fetali e questo effetto è amplificato da una dieta ricca di calorie e di fruttosio136; la metformina può ridurre i livelli di IL-6 circolanti.137
Avendo già illustrato il ruolo dell’insulina nell’aumento della produzione ovarica di androgeni, non deve essere una sorpresa che il trattamento con metformina sia in grado di ridurre i valori di testosterone totale e libero e, potenzialmente, anche di migliorare le manifestazioni cliniche dell’iperandrogenismo, anche se, in realtà, l’entità della risposta clinica è correlata alla gravità dell’iperandrogenismo.138
I risultati maggiori si possono vedere dopo 6 mesi di trattamento, che corrispondono all’emivita del follicolo pilifero. Può essere utile anche in aggiunta al trattamento dell’irsutismo con antiandrogeni o con estroprogestinici nelle pazienti con PCOS, nonostante il gold standard per il trattamento dell’irsutismo secondo la Endocrine Society rimangono gli estroprogestinici.139
Una metanalisi del 2008 ha suggerito che l’uso degli ipoglicemizzanti orali (di cui fa parte anche la metformina) non riduce l’iperandrogenismo più di quanto facciano gli
43 estroprogestinici140, ma è fondamentale individuare correttamente le pazienti da trattare: infatti, la metformina è efficace nel ridurre l’iperandrogenismo solo in quelle con insulino- resistenza.141
Non c’è ancora accordo sul fatto che la terapia della PCOS debba essere la stessa sia nelle normopeso, che nelle obese o sovrappeso; alcuni autori suggeriscono che la terapia dovrebbe essere scelta sulla base del BMI e dell’insulinemia basale. Da uno studio, per esempio, risulta che nelle pazienti non obese, la metformina non determinava un miglioramento statisticamente significativo né sull’insorgenza di gravidanza, né sul tasso di nati vivi.142
La metformina, quindi, in associazione alla perdita di peso nelle pazienti obese, può avere efficacia sia nel trattamento dell’irsutismo, che dell’insulino-resistenza, che della dismenorrea; può essere utilizzata anche come aiuto nell’indurre l’ovulazione e nel prevenire l’aborto spontaneo, nel ridurre il tasso di sviluppo delle complicanze della gravidanza tipiche delle donne con PCOS (diabete gestazionale, preeclampsia ecc). Anche se attraversa la placenta, vari studi dimostrano che può essere utilizzata in gravidanza, con sicurezza per il feto, allo scopo di ridurre le complicanze.143
Per quanto riguarda il BMI, già abbiamo accennato quanto la perdita di peso sia fondamentale per migliorare la situazione endocrina, riproduttiva e metabolica delle donne obese con PCOS. Nella PCOS l’insulino-resistenza ha un ruolo importante nell’aumento del peso corporeo, per cui l’aumento della sensibilità insulinica può essere d’aiuto per ottenere un dimagrimento.144 L’iperinsulinemia rende difficile la perdita di peso in quanto ostacola la mobilizzazione del grasso dal tessuto adiposo; inoltre il picco insulinemico post-prandiale determina una rapida riduzione della glicemia, provocando un senso di fame quasi ininterrotto che rende difficile attenersi ad una dieta ipocalorica. In questo senso, la metformina potrebbe agire sia direttamente a livello ipotalamico, riducendo l’appetito, sia a livello periferico, stimolando i processi catabolici e modificando le adipochine.145 È stato dimostrato che la somministrazione acuta e cronica di metformina è in grado di aumentare i livelli plasmatici del peptide YY (un ormone anoressizzante secreto dall’intestino) nelle pazienti con PCOS e questo aumento è correlato alla riduzione della circonferenza addome146; perciò, probabilmente, la metformina agisce non solo riducendo la quantità totale di grasso corporeo, ma anche agendo in modo specifico sul grasso viscerale, cioè il maggior responsabile della produzione di adipochine. I risultati dei vari studi sull’efficacia
44 della metformina nella perdita di peso sono contrastanti: alcuni ottenevano la riduzione del BMI e del peso corporeo, altri solo sulla circonferenza addome, altri ancora nessun risultato e, anche nei casi di efficacia, non c’era uniformità nel dire quale categoria ne poteva beneficiare maggiormente (se solo le obese o sovrappeso, se solo nei casi di insulino-resistenza o se tutte le donne con PCOS). Quello che si può desumere ad oggi è che la metformina in monoterapia ha un effetto marginale sulla perdita di peso, per cui le pazienti dovrebbero essere informate adeguatamente sull’uso di questo farmaco come terapia anti-obesità. Quindi, la modifica dello stile di vita (dieta ed esercizio fisico) rimane la pietra miliare della riduzione del peso nelle pazienti obese con PCOS, ma l’associazione con una terapia a base di metformina può aumentarne l’efficacia.147
Resta ancora da definire la durata del trattamento, in quanto l’efficacia del farmaco è influenzata da parametri soggettivi per le diverse pazienti ed è indubbiamente potenziata dall’associazione di dieta ipocalorica ed attività fisica. Dopo un trattamento di lunga durata, la sospensione, in alcune pazienti, sembra comunque ridurre in parte i benefici ottenuti sulla sensibilità insulinica e sull’iperandrogenismo. Tali benefici, però, possono essere mantenuti quando il trattamento è protratto oltre i 12 mesi ed è associato a controllo del regime dietetico e ad attività fisica.52 Il problema principale del trattamento con metformina è che il suo uso, attualmente, è registrato solo per il diabete mellito, per cui la prescrizione nelle donne con PCOS viene fatta off label, con tutte le conseguenze che ne possono derivare.
L’inositolo è uno zucchero carbociclico dotato di attività insulino-sensibilizzante isolato per la prima volta dal muscolo animale nel 1850. Ne esistono 9 stereoisomeri, di cui il più rappresentato nel mondo vegetale è il myo-inositolo, che nelle foglie di thè raggiunge il 10% del peso secco. Nei tessuti dei mammiferi, una specifica epimerasi si occupa di convertire il myo-inositolo in D-chiro-inositolo; la funzione di tale enzima si riduce in corso di diabete mellito. Ottime fonti dietetiche di inositolo sono i vegetali: fagiolini verdi, piselli, asparagi, pomodori, carote, lievito, estratto di uva, pere, ciliegie, mele, cucurbitacee; nell’avena, nel granturco e nei cereali si trova come componente delle lecitine. I tessuti animali più ricchi sono il cervello ed i muscoli.
L’inositolo assunto con la dieta viene assorbito rapidamente e totalmente e non c’è escrezione urinaria (a differenza di quanto avviene in seguito ad infusione parenterale o in caso di nefropatia o diabete mellito). Non si sviluppano effetti collaterali neanche in
45 seguito all’assunzione di quantità elevate. Nell’uomo può essere sintetizzato a partire dal glucosio-6-fosfato attraverso una serie di passaggi ed è presente soprattutto sotto forma dei suoi esteri fosforici; le funzioni che svolge nella cellula sono la regolazione di vie della trasduzione del segnale per l’attivazione genica e metabolica (via dei fosfoinositidi, nella quale si formano i fosfatidil-inositoli per fosforilazione dell’inositolo presente nei fosfolipidi di membrana) ed il deposito di fosforo.148
L’azione insulino-sensibilizzante dell’inositolo può essere utilizzata nella terapia della PCOS e i preparati che vengono utilizzati a questo scopo sono il myo-inositolo ed il D- chiro-inositolo. La conversione del myo-inositolo in D-chiro-inositolo ad opera dell’epimerasi è dipendente dall’insulina, per cui il fegato ed il muscolo, cioè i tessuti insulino-sensibili, sono quelli in cui avviene la maggior conversione. Sono entrambi
mediatori chimici dell’insulina: l’attivazione dei fosfolipidi contenenti myo-inositolo da
parte dell’insulina provoca l’aumento della permeabilità della membrana cellulare al glucosio con conseguente aumento della sua internalizzazione e disponibilità per l’utilizzo. Il D-chiro-inositolo, invece, può consentire l’accumulo intracellulare del glucosio sotto forma di glicogeno. Il risultato dell’azione di entrambi è comunque l’aumento della sensibilità insulinica con conseguente riduzione dei livelli circolanti di insulina.149 A livello ovarico, l’insulina agisce direttamente sull’epimerasi promuovendo la conversione del myo-inositolo in D-chiro-inositolo. Nel 2011 il prof. Unfer scoprì che, a differenza degli altri organi, l’ovaio non diventa mai insulino-resistente (paradosso ovarico), per cui, quando aumenta smisuratamente l’insulinemia (come risultato di un’insulino-resistenza periferica), questa provoca un aumento della conversione del myo-inositolo in D-chiro- inositolo e, infatti, nei follicoli della PCOS troviamo abbondante D-chiro-inositolo e
scarso myo-inositolo (all’opposto di quanto avvenga nei follicoli di donne sane). Questo
squilibrio provoca una carenza dei secondi messaggeri dipendenti dal myo-inositolo, che sono necessari per trasmettere il segnale dell’FSH; da ciò deriva l’anovulazione cronica di queste pazienti.150 Il myo-inositolo trasmette segnali per FSH ed uptake di glucosio, mentre il D-chiro-inositolo promuove l’uptake di glucosio e la sintesi di glicogeno. Nella terapia della PCOS, dunque, la supplementazione di myo-inositolo agirebbe a livello ovarico spiazzando il D-chiro-inositolo in eccesso nel follicolo e consentendo l’amplificazione del messaggio dell’FSH, mentre la somministrazione di D-chiro-
inositolo, già abbondante a livello ovarico, sarebbe utile a livello epatico per ridurre l’insulino-resistenza e la conseguente iperinsulinemia, di cui l’ovaio beneficerebbe in
46 modo indiretto.151 Un’eccessiva somministrazione di D-chiro-inositolo, però, potrebbe determinare tossicità ovarica, riducendo ulteriormente la risposta dell’ovaio all’FSH e peggiorando la qualità degli ovociti.152 È evidente, quindi, la necessità di stabilire un dosaggio idoneo per la supplementazione dei due isomeri.
Sia il myo-inositolo che il D-chiro-inositolo in vivo hanno un’azione insulino-simile; il D- chiro-inositolo viene incorporato nell’inositolofosfoglicano, un fosfolipide di membrana, che è coinvolto nella trasduzione del segnale intracellulare innescata dall’insulina: legandosi al suo recettore, essa può attivare questa via di segnalazione provocando l’idrolisi dell’inositolofosfoglicano e l’attivazione di secondi messaggeri coinvolti nel metabolismo ossidativo del glucosio. Si è visto che nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 e con ridotta tolleranza glucidica c’è un’aumentata escrezione urinaria del D-chiro-
inositolo e che ciò si verifica anche nelle donne con PCOS; questo processo provoca una
riduzione della biodisponibilità del D-chiro-inositolo, determinando una resistenza all’azione insulinica ed iperinsulinemia compensatoria.29
La somministrazione di D-chiro- inositolo in scimmie diabetiche ha ridotto la glicemia e in scimmie normoglicemiche ha migliorato l’intolleranza glucidica153; il risultato di questo studio avvalora l’ipotesi che
l’insulino-resistenza sia, in parte, dovuta al deficit del fosfolipide contenente inositolo. L’insulina stimola la sintesi del testosterone da parte delle cellule tecali ovariche sempre attraverso il sistema del fosfatidilinositolo.
La somministrazione di D-chiro-inositolo in donne con PCOS ha portato ad una riduzione del testosterone circolante, ad un miglioramento del tasso di ovulazione e dei parametri metabolici quali pressione arteriosa, trigliceridi, aumento dell’HDL-C e risultati simili sono stati riscontrati in seguito a somministrazione del suo precursore myo-inositolo.154,155 Gli effetti ottenuti sono compatibili con un miglioramento della sensibilità insulinica. Questa ipotesi è stata confermata da uno studio in cui la somministrazione di myo-inositolo a pazienti PCOS in sovrappeso ha consentito di ottenere un ripristino della ciclicità mestruale nelle pazienti oligomenorroiche od amenorroiche ed una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di LH, prolattina, testosterone, insulina e del rapporto LH/FSH; è risultata aumentata anche la sensibilità insulinica (espressa dal rapporto glucosio/insulina e dall’HOMA).156
Da uno studio ulteriore risulta che l’efficacia del myo-inositolo è maggiore se l’insulinemia basale è >12μU/ml e che l’insulino-resistenza nelle donne obese con PCOS non è causata solo dal tessuto adiposo in eccesso, ma anche, effettivamente, da una riduzione dei livelli di inositolo circolanti.157
47 Il myo-inositolo sembra avere anche proprietà antiossidanti158 e questo potrebbe contribuire al suo ruolo nel miglioramento della qualità ovocitaria nelle donne con PCOS, cui abbiamo già accennato sopra: infatti, in queste donne, il liquido follicolare sembra contenere una maggior concentrazione di radicali dell’ossigeno (markers di stress ossidativo). Follicoli che contengono alti livelli di myo-inositolo hanno, infatti, una
miglior qualità ovocitaria; ciò potrebbe essere collegato al ruolo del sistema degli
inositoli nell’attivazione della maturazione ovocitaria.159
Lo stress ossidativo potrebbe essere una della cause alla base dell’alterata maturazione degli ovociti, sia durante la meiosi che nel periodo peri-ovulatorio, che inficia la qualità finale degli ovociti delle donne con PCOS. Anche il D-chiro-inositolo sembra agire riducendo lo stress ossidativo nel liquido follicolare160, per cui, oltre a ridurre le alterazioni ormonali e metaboliche nella PCOS, la sua somministrazione potrebbe migliorare la qualità ovocitaria ed embrionaria ed aumentare, di conseguenza, il tasso d’impianto.
L’uso dell’associazione dell’inositolo con la monacolina, cioè una statina vegetale in grado di ridurre la sintesi epatica di colesterolo inibendo l’enzima HMG-CoA reduttasi, ha dato risultati migliori nel trattamento della PCOS rispetto al solo inositolo, con una riduzione maggiore della concentrazione delle LDL-C, un aumento delle HDL-C e maggior effetto clinico sulla riduzione dell’acne e dell’irsutismo.161 Il colesterolo è, infatti, il precursore da cui inizia la sintesi degli androgeni, per cui una sua riduzione esita in una diminuita sintesi di androgeni; inoltre, il miglioramento del profilo lipidico ha notevole vantaggio sulla diminuzione del rischio cardiovascolare (in particolare l’aumento delle HDL-C).
Mentre a livello epatico sia il myo-inositolo che il D-chiro-inositolo sono coinvolti nella via di segnalazione dell’insulina (il myo-inositolo promuove l’uptake del glucosio ed il D- chiro-inositolo la sintesi del glicogeno), a livello ovarico il primo regola l’uptake del glucosio e la via di segnalazione dell’FSH, il secondo è coinvolto nella produzione degli androgeni insulino-mediata.162 Da uno studio recentissimo in cui si sono confrontati gli effetti del trattamento con le due diverse molecole in due gruppi di donne con PCOS ed irregolarità mestruali, è emerso che entrambi gli isomeri sono efficaci nel migliorare la
funzione ovarica ed il metabolismo, ma il myo-inositolo sembra avere un effetto più marcato sul miglioramento del profilo metabolico, mentre il D-chiro-inositolo sembra
48 È evidente il vantaggio dell’uso degli inositoli rispetto ad altri farmaci insulino- sensibilizzanti, in quanto questi sono inseriti nella categoria degli integratori alimentari, per cui non necessitano di prescrizione medica e sono considerati trattamenti in tutto e per tutto “naturali”. Inoltre, non si registrano effetti collaterali (per il myo-inositolo, è stata documentata l’insorgenza di lievi effetti gastrointestinali (nausea, flatulenza, diarrea) solo per assunzioni superiori ai 12 g/die, peraltro molto più basso delle dosi utilizzate comunemente per il trattamento della PCOS (intorno ai 2-4 g/die), e l’entità di tali effetti non aumenta con l’aumento del dosaggio.164
I preparati a base di inositolo disponibili in commercio in Italia contengono myo-inositolo e/o D-chiro-inositolo associati o meno ad altre molecole come acido folico, acido α-lipoico, glucomannano, monacolina, berberina, superossido dismutasi, vitamine del gruppo B.
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Obiettivo dello studio
Alla luce di quanto detto a proposito del funzionamento dei trattamenti insulino- sensibilizzanti nella terapia della PCOS e della messa in commercio di nuovi integratori alimentari a base di inositolo (che potrebbero offrire notevoli vantaggi rispetto al trattamento classico a base di metformina, inclusa la quasi assenza di effetti collaterali), questo studio nasce con lo scopo di confrontare l’efficacia di metformina ed inositolo
sulle manifestazioni cliniche e metaboliche nel trattamento di giovani donne affette da
PCOS.