Il rilascio di sostanze endogene non avviene solo nell'analgesia ma è stato dimostrato un maggior rilascio di dopamina endogena nei disturbi legati al movimento come il morbo di Parkinson quando ai pazienti viene somministrato un placebo accompagnato da suggerimenti verbali di miglioramento delle
performance motorie (De la Fuente-Fernàndez et al. , 2001).
E' stato infatti dimostrato che le variazioni cliniche nei pazienti Parkinsoniani, indotte dalla somministrazione di un placebo, sono mediate dal sistema dopaminergico.
Studi preliminari di PET, fatti da De la fuente-Fernàndez et al. , (2001), su pazienti con il Parkinson sottoposti a trattamento placebo, hanno dimostrato un aumento del rilascio di dopamina endogena nel circuito basale gangliare.
I nuclei o gangli della base sono un insieme di formazioni grigie che si trovano nella parte interna di ciascun emisfero cerebrale.
Questi intervengono nel controllo del movimento e sono collegati con nuclei propri del tronco encefalico, quali la sostanza nera e il nucleo subtalamico di Luys.
Dal punto di vista funzionale, si considerano come gangli della base l'insieme di corpo striato, nucleo subtalamico e sostanza nera (o substantia nigra)
Il corpo striato (parte più voluminosa dei gangli) è a sua volta suddiviso in: nucleo caudato, putamen e nucleo o globo pallido.
Tutte queste formazioni, a causa delle reciproche connessioni che le legano e dell'importanza che ciascuna di esse possiede nella regolazione del movimento e del tono muscolare, sono parte fondamentale del sistema motorio extrapiramidale. Il morbo di Parkinson è una patologia neurologica che viene spesso definita come paralisi agitante a causa delle difficoltà che si hanno nel cominciare un movimento e del tremore che lo accompagna, anche quando il soggetto è a riposo. L'insorgere di questa patologia è dovuto ad una degenerazione dei neuroni dopaminergici che si trovano nel SNC ed in particolare in distretti come la sostanza nera, nella quale la dopamina svolge un ruolo inibitorio.
La substantia nigra difatti riceve anche influenze da parte dei neuroni colinergici (innervazione eccitatoria) e la mancanza di inibizione, crea quindi uno squilibrio nei sistemi di regolazione.
Il movimento armonico è essenzialmente legato alla reciproca regolazione tra dopamina e acetilcolina (Ach): la dopamina frena l'acetilcolina e viceversa.
mesencefalico, è responsabile della sintomatologia invalidante che si osserva nel Parkinson.
L'innervazione eccitatoria, prevalendo su quella inibitoria, porta progressivamente a tremore a riposo, ipertonia con rigidità, acinesia, instabilità posturale e disturbi della parola e della scrittura.
Tornando agli studi (de la Fuente-Fernàndez et al. , 2001) che hanno permesso di evidenziare un rilascio endogeno di dopamina successivo alla somministrazione di un placebo, lo stesso gruppo che ha riportato un aumento del rilascio di dopamina nel circuito basale gangliare, ha evidenziato sia un rilascio nello striato dorsale che nel nucleo accumbens (Nucleus Accumbens, NAc), regione coinvolta nei meccanismi di ricompensa.
Ciò ha permesso di formulare l'ipotesi che il beneficio clinico, percepito dai pazienti, sia legato ad esperienze di premio indotte dal placebo ( Lidstone et al. ,
2005).
La forte risposta al placebo nella malattia di Parkinson e la possibilità di studiare pazienti precedentemente sottoposti all'intervento neurochirurgico di elettrodi per la DBS, sono state sfruttate da Benedetti et al. , (2004) per registrare l'attività dei singoli neuroni nei nuclei subtalamici dopo la somministrazione di un placebo. In questi studi, l'attività è stata registrata sia prima che dopo la somministrazione di una soluzione salina, che i pazienti credevano essere apomorfina (farmaco antiparkinson).
E' stato trovato che i placebo responders hanno dimostrato una diminuzione di rilascio neuronale ed una scomparsa della bursting activity dei neuroni subtalamici, cosa che non è accaduta nei placebo non responders.
In breve il Parkinson è solitamente un modello clinico utile per investigare l'intricato rapporto tra: aspettative, premio e sistemi neuronali.
Il poter registrare l'attività dei singoli neuroni ci offre la possibilità di identificare i cambiamenti neuronali che hanno luogo nel circuito gangliare basale durante la risposta placebo.
Meccanismi ed effetti legati al placebo in determinate patologie e loro trattamenti
Patologia/Sistema Trattamento Meccanismo
Dolore Somministrazione placebo Somministrazione nocebo Suggestione verbale Somministrazione visibile e nascosta
L'aspettativa induce l'attivazione di oppioidi endogeni e CCK come
pure parecchie regioni cerebrali.
Morbo di Parkinson Somministrazione placebo Somministrazione nocebo Suggestione verbale Somministrazione visibile e nascosta
L'aspettativa induce sia il rilascio di dopamina nello striato che cambiamenti di firing pattern di neuroni del nucleo subtalamico.
Depressione Somministrazione di placebo
Cambiamento delle risposte metaboliche in diverse regioni cerebrali(inibizione del reuptake
della serotonina).
Ansia Somministrazione placebo Somministrazione visibile e
nascosta di Diazepam
Cambiamento di attività in certe regioni cerebrali.
Tossicodipendenza Aspettativa positiva e negativa di Metilfenidato
Cambiamento nell'attività metabolica di certe differenti
regioni. Risposta autonoma a DBS Stimolazione visibile e nascosta Cambiamento dell'eccitabilità neuronale in regioni associativo/limbiche Sistema cardiovascolare
Somministrazione di placebo Diminuzione dell'attività beta adrenergica del cuore.
Sistema respiratorio
Precondizionamento farmacologico con
Buprenorfine
Condizionamento dei recettori oppioidi nei centri respiratori.
Sistema immune
Precondizionamento farmacologico con farmaci
immunosopressivi (ciclosporina A e
ciclofosfamide)
Condizionamento di certi immuno mediatori.
Sistema endocrino
Precondizionamento con sumatriptan
(agonista recettori 5HT 1B-1D)
Condizionamento di certi ormoni (GH e Cortisolo)
NEUROIMAGING
Una letteratura emergente ha iniziato a documentare i cambiamenti neuronali associati con il fenomeno placebo.
Queste scoperte sottolineano sia l'importanza dell'effetto placebo negli studi clinici che la necessità di comprendere meglio questo fenomeno.
Le neuroimaging sono delle immagini neuronali che meglio illustrano i cambiamenti che avvengono all'interno di determinate aree cerebrali in seguito alla somministrazione di un placebo.
Queste imaging sono ottenute grazie a sofisticati strumenti come la Tomografia ad emissione di positroni (PET) e la Risonanza magnetica funzionale (fMRI).